К ВОПРОСУ О СИЛЕ ВЛИЯНИЯ АНТИПСИХОТИКОВ НА СЕРДЦЕ ПРИ РАЗВИТИИ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

Волков Владимир Петрович

канд. мед. наук,

РФ, г. Тверь

E-mail:

TO THE QUESTION OF THE FORCE OF INFLUENCE OF ANTIPSYCHOTICS ON THE HEART AT DEVELOPMENT OF THE NEUROLEPTIC CARDIOMYOPATHY

Vladimir Volkov

сandidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

Путём вычисления такого индекса, как «величина эффекта» по J. Cohen, определена сила побочного кардиотоксического действия антипсихотиков на морфометрические параметры сердца, характеризующие его состояние на разных уровнях организации при развитии нейролептической кардиомиопатии. Установлено, что в подавляющем большинстве изученные показатели оказываются в различной степени зависимыми от указанного негативного эффекта антипсихотиков. Наиболее чувствительны к их повреждающему воздействию те морфологические структуры, морфометрические показатели которых имеют наименьший ранг.

ABSTRACT

By calculation of such index as “the effect size” on J. Cohen is determined the force of side cardiotoxic effect of antipsychotics on the morphometric parameters of the heart characterizing its state at the different levels of the organization at the development of an antipsychotic cardiomyopathy. It is established that in the majority the studied indicators are dependent on the specified negative effect of antipsychotics in the various degree. Those morphological structures which morphometric indicators have the smallest rank are most sensitive to their damaging influence.

Ключевые слова: антипсихотики, кардиотоксичность, величина эффекта, нейролептическая кардиомиопатия, патоморфология, морфометрия.

Keywords: antipsychotics, cardiotoxicity, effect size, neuroleptic cardiomyopathy, pathomophology, morphometry.

Побочное кардиотоксическое действие антипсихотических (нейролептических) препаратов (АП) является достаточно хорошо известно [5; 14; 15; 20; 22; 27]. Наиболее серьёзным витально опасным следствием побочного кардиотоксического эффекта АП является нейролептическая кардиомиопатия (НКМП) [5; 11; 20; 22].

В ряде наших публикаций [6–9] дана характеристика морфологических изменений сердца на разных уровнях его организации (органном, тканевом и клеточном), наблюдающихся при развитии НКМП. Были использованы морфометрические методы исследования, позволяющие повысить объективность полученных данных [2; 3; 13], что соответствует требованиям современной доказательной медицины [12; 16]. При интерпретации итогов основным доказательным инструментом явилась математическая оценка выявленных структурных сдвигов. С её помощью обнаружены статистически значимые различия в частоте выявления тех или иных морфологических признаков по сравнению с условной нормой (УН), обусловленные кардиотоксическим действием АП.

Вместе с тем уже упомянутая современная доказательная медицина не может обходиться лишь констатацией указанного факта, так как, указывая лишь на наличие различий, он ничего не говорит об их величине [18]. Для оценки последней используются другие подходы, в частности вычисление такого индекса, как «величина эффекта» по J. Cohen (Cohen's d effect size) [21; 23; 24]. Этот показатель в количественном выражении определяет силу изучаемого воздействия и при оценке групповых различий рассчитывается как частное разницы между двумя средними сравниваемых групп и общего стандартного (среднего квадратичного) отклонения [18]. Принята следующая ориентировочная градация величины коэффициента Коэна (d’C): незначительная – менее 0,20; малая – 0,20–0,49; средняя – 0,50–0,79; большая – 0,80 и выше [17; 18; 21; 23].

Важность применения d’C в научных медико-биологических работах подчёркивают многие авторы [17; 18; 26; 28; 29]. Считается, что включение этого показателя в инструмент математической обработки данных укрепляет строгость исследования и придаёт больший вес проведённому анализу, сделанным выводам и предложенным рекомендациям [26].

Поэтому, исходя из сказанного, представляет известный интерес определить силу влияния АП на количественные параметры сердца на разных уровнях его организации при развитии НКМП, используя анализ динамики величин d’C. Это и явилось целью настоящей работы.

Материал и методы.

Для характеристики кардиальных изменений при НКМП исследованы две группы наблюдений: группа I (сравнения) – 100 пациентов общесоматического стационара в возрасте от 18 до 82 лет (по 50 мужчин и женщин), умерших от некардиальных причин и не имевших сопутствующей сердечной патологии, что верифицировано на аутопсии; показатели этой группы приняты за условную норму (УН); группа II – 80 умерших больных шизофренией (мужчин – 60, женщин – 20; возраст от 16 до 77 лет), получавших антипсихотическую терапию и страдавших НКМП, что документировано данными вскрытия. Морфометрически изучен миокард в 80 наблюдениях: I группа – 22, II группа – 58.

При изучении сердца на макроскопическом (органном) уровне согласно собственному методу, разработанному для подобных исследований [10], анализировались следующие параметры: масса сердца (m), его внешний объём без предсердий (V), коэффициент объёма (К_о), коэффициент левого желудочка (К_л), масс-объёмное отношение (МОС), индекс плотности миокарда (ИПМ).

Парафиновые срезы образцов из различных отделов левого желудочка сердца окрашивались гематоксилином и эозином. Соответствующие объекты на тканевом и клеточном уровнях изучались в 10 разных полях зрения микроскопа при необходимых увеличениях. Объём различных структур миокарда определялся методом точечного счёта [2; 3; 13]. Вычислялись такие показатели, как зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное отношение (СПО), частота интерстициального отёка (ЧИО), удельный объём гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК) и дистрофичных (УОДК) кардиомиоцитов (КМЦ). Приведённые параметры характеризуют морфофункциональное состояние трёх структурных компонентов миокарда: микроциркуляторного русла (ЗПД и ИК), внеклеточного матрикса – стромы (СПО и ЧИО) и сократительной паренхимы – КМЦ (УОГК, УОАК и УОДК).

Полученные количественные результаты обработаны статистически (компьютерная программа “Statistica 6.0”) с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05). Расчёт d’C проведён автоматически с помощью компьютерного калькулятора [25].

Результаты и обсуждение.

На органном уровне исследования обнаружены статистически значимые различия с УН по всем изученным морфометрическим показателям (табл. 1).

При НКМП по сравнению с УН наблюдается заметное нарастание m и отчётливо выраженная дилатация полостей сердца, в первую очередь желудочков.

Так, при НКМП величины m и V статистически значимо превышают УН (прирост +19,7 % и +25,7 % соответственно). Согласно этому объём желудочков также существенно больше УН, что документируют значения К_о (прирост +31,1 %). Показатель К_л тоже нарастает, но выраженность этого процесса на порядок ниже (+3,1 %). Это говорит о довольно равномерном расширении обоих желудочков с некоторым незначительным преобладанием дилатации левого.

Таблица 1.

Макроскопические параметры сердца и d’C при НКМП

Напротив, в отличие от рассмотренных показателей, значения МОС в условиях патологии несколько уменьшаются (снижение на 4,8 %), свидетельствуя о некотором преобладании темпов расширения сердца над его гипертрофией, что, как известно, характерно для нарастающей миогенной дилатации сердечных полостей (эксцентрическая гипертрофия) и отражает приближение или наступление периода декомпенсации [1].

Величины ИПМ, значительно превышая при НКМП уровень УН (прирост +40,3 %), косвенно свидетельствуют о развитии стромальных изменений миокарда [10].

Это находит своё подтверждение при его микроскопическом исследовании (тканевой и клеточный уровни организации сердца), которое показывает статистически значимые отличия всех количественных показателей при НКМП от УН (табл. 2).

Таблица 2.

Морфометрические показатели миокарда и d’C при НКМП

Прежде всего наблюдаются существенные изменения количественных характеристик взаимосвязи паренхимы миокарда и обменного звена МЦР, что иллюстрируют статистически значимо и довольно резко возрастающие величины ЗПД и ИК (прирост соответственно +121,5 % и 32,8 %). Эти находки свидетельствуют о глубоких нарушениях микроциркуляции в миокарде вследствие кардиотоксичности АП.

С указанными гемодинамическими сдвигами тесно связано нарастание степени выраженности фиброза миокарда (значительный рост СПО) и прогрессирование интерстициального отёка (выраженное увеличение ЧИО). Прирост указанных показателей соответственно +625,9 и +754,9.

Как межуточный отёк, так и миофиброз серьёзно ухудшают трофику КМЦ [6–8; 19; 20], которые представляют собой активно функционирующую часть миокарда. Обнаружено, что количество гипертрофированных КМЦ резко возрастает, но в ещё большей степени увеличивается число атрофированных КМЦ (прирост УОГК и УОАК +152,9 % и +633,3 % соответственно). Одновременно стремительно прогрессирует процесс дистрофически-дегенеративных изменений КМЦ – величина УОДК возрастает более чем в десять раз. Указанные процессы атрофии и дегенерации КМЦ, согласно данным литературы, расцениваются как бесспорный показатель прогрессирующей миокардиальной дисфункции [4; 7; 19].

Анализ результатов проведённых расчётов d’C для всех изученных макро- и микроскопических показателей сердца при развитии НКМП (табл. 1 и 2) позволяет отметить следующее.

На макроуровне из шести рассчитанных показателей d’C пять (83,3 %), исключая МОС, свидетельствуют о присутствии определённого эффекта АП. При этом малая степень выраженности величины эффекта (d’C=0,20–0,49) выявлена дважды (33,3 %) и присуща таким показателям, как К_л и МОС. Среднее значение (d’C=0,50–0,79) принадлежит параметру V. Большая величина эффекта АП ((d’C>0,8) касается m, К_о и ИПМ.

В целом ранжировать по убывающей силу влияния АП на макроскопические параметры сердца при развитии НКМП можно таким образом: ИПМ, К_о, m, V, К_л, МОС.

Изучение d’C показателей на тканевом и клеточном уровнях при НКМП показывает, что все морфометрические параметры миокарда подвержены негативному воздействию АП. Из семи рассчитанных значений d’C три (ЗПД, ИК, УОГК) соответствуют малой величине эффекта, одно (УОДК) – средней, три (СПО, ЧИО, УОАК) – большой.

Ранжирование силы влияния АП при развитии НКМП на эту группу морфологических признаков следующее (по мере убывания): ЧИО, СПО, УОАК, УОДК, УОГК, ИК, ЗПД.

Средние значения рангов трёх структурных составляющих миокарда при НКМП говорят о максимальной чувствительности к воздействию АП внеклеточного матрикса – стромы (1,5); затем следуют КМЦ (4,0) и микроциркуляторное русло (6,5). В этом плане интересно, что такой макроскопический показатель, как ИПМ, имеет ранг (1), сравнимый с таковым у стромы миокарда (1,5). Это ещё раз подтверждает обнаруженное нами свойство указанного показателя косвенно сигнализировать о развитии стромальных изменений сердечной мышцы [10].

Заключение.

Таким образом, проведённое исследование величины эффекта АП при развитии НКМП свидетельствует о том, что в подавляющем большинстве изученные морфометрические параметры сердца независимо от уровня его организации оказываются зависимыми, хотя и в различной степени, от побочного кардиотоксического действия указанных препаратов. При этом наиболее чувствительны к их повреждающему эффекту те морфологические структуры, морфометрические показатели которых, имеют наименьший ранг.

Список литературы:

1. Абрикосов А.И. Частная патологическая анатомия. Вып. 2. Сердце и сосуды / изд. 2-е стереотип. – М., Л.: Медгиз, 1947. – 576 с.
2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. – М.: Медицина, 1990. – 384 с.
3. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. – М.: Медицина. – 2002. – 240 с.
4. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. Киев: «Книга плюс», 1999. – 424 с.
5. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 2. – С. 41–45.
6. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы патологической анатомии и судебной медицины: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 3. – С. 50–85.
7. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Врач. – 2013. – № 5. – С. 86–88.
8. Волков В.П. Морфологические особенности нейролептической кардиомиопатии // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: международная заочная научная конференция (г. Челябинск, июнь 2012 г.). – С. 33–36.
9. Волков В.П. Морфометрические аспекты морфогенеза нейролептической кардиомиопатии // Рос. кард. журн. – 2012. – № 3 (95). – С. 68–73.
10. Волков В.П. Новый метод органометрии сердца // Параклинические дисциплины: новые методы и диагностические возможности: коллективная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2014. – Гл. 4. – С. 78–100.
11. Волков В.П. Фенотиазиновая дилатационная кардиомиопатия: некоторые аспекты клиники и морфологии // Клин. мед. – 2009. – № 8. – С. 13–16.
12. Гринхальт Т. Основы доказательной медицины / пер. с англ. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 240 с.
13. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. – 136 с.
14. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: клин. руководство / пер. с англ. / под общ. ред. проф. С.Н. Мосолова. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 192 с.
15. Дробижев М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиат. психофармакотер. – 2004. – Т. 6, № 2. – C. 13–17.
16. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Доказательная медицина. Применение статистических методов. – М.: Диалектика, 2008. – 315 с.
17. Рубанович А.В. Биостатистика. – 7. Введение в метаанализ – [Электронный ресурс]. – URL: vigg.ru/fileadmin/user_upload/...ppt (Дата обращения: 05.08.2014).
18. Шмуклер А.Б. Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости // Психиат. психофармакотер. – 2012. – Т. 14, № 5. – С. 4–13.
19. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. – Тверь: Триада, 2003. – 448 с.
20. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study / D.M. Coulter, A. Bate, R.H.B. Meyboom [et al.] // Br. Med. J. – 2001. – V. 322. – P. 1207–1209.
21. Applied multiple correlation/regression analysis for the behavioral sciences / J. Cohen, P. Cohen, S.G. West [et al.]. – Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 2003. – 736 р.
22. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – V. 23. – P. 215–228.
23. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences – 2nd ed. – Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 1988. – 567 р.
24. Cohen J. The cost of dichotomization // App. Psychol. Measurement 1983. – V. 7. – P. 249–253.
25. Computation of effect sizes – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.psychometrica.de/effect_size.html (Дата обращения: 08.12.2015).
26. Hall S. How to calculate effect sizes – [Электронный ресурс]. Дата обновления: 17.04.2014. – URL: – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.ehow.com/how_5502737_calculate-effect-sizes.html (Дата обращения: 08.08.2014).
27. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs. Hum. Psychopharmacol. – 2008. – V. 23, Suppl. 1. – P. 3–14.
28. Magnusson K. Interpreting Cohen's d effect size an interactive visualization. – 2014. – 3 февраля – [Электронный ресурс]. – URL: http://rpsychologist.com/d3/cohend/ (Дата обращения: 08.08.2014).
29. Rosenthal R. Parametric measures of effect size // The handbook of research synthesis / H. Copper, L.V. Hedges (eds.). – New York: Russell Sage Foundation, 1994. – Р. 231–244.