ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  МОРФОЛОГИЯ  КЛЕТОК  ЛЕЙДИГА  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ  В  ЗАВИСИМОСТИ  ОТ  ВОЗРАСТА

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E -mail:  patowolf@yandex.ru

THE  FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  THE  LEYDIG  CELLS  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY  DEPENDING  ON  AGE

Volkov  Vladimir

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Морфофункциональные  изменения  клеток  Лейдига,  ассоциированные  с  возрастом  и  обусловленные  побочным  эффектом  антипсихотических  препаратов,  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  ранним  и  тяжёлым  нарушениям.  Повреждающее  действие  антипсихотиков  часто  является  доминирующим  патогенным  агентом,  определяющим  глубину,  тяжесть  и  сроки  развития  поражения  клеток  Лейдига,  ведущего  к  тестикулярной  эндокринной  дисфункции. 

ABSTRACT

The  morphofunctional  changes  of  the  Leydig  cells  associated  with  an  age  and  caused  by  a  side  effect  of  antipsychotic  preparations  are  summarized  and  burden  each  other,  leading  to  earlier  and  heavy  violations.  The  damaging  action  of  antipsychotics  is  often  the  dominating  pathogenic  agent  determining  depth,  weight  and  terms  of  development  of  defeat  of  the  Leydig  cells  conducting  to  the  testicular  endocrine  dysfunction.

Ключевые  слова :  клетки  Лейдига;  функциональная  морфология;  возраст;  антипсихотики;  побочное  действие.

Keywords :  Leydig  cells;  functional  morphology;  age;  antipsychotics;  side  effect.

Нарушения  эндокринной  функции  семенников,  которая  принадлежит  интерстициальным  эндокриноцитам  или  клеткам  Лейдига  (КЛ),  синтезирующим  мужской  половой  гормон  тестостерон  [14;  20],  могут  быть  вызваны  различными  эндо-  и  экзогенными  повреждающими  факторами,  действующими  на  любое  из  звеньев  гипоталамо-гипофизарно-гонадной  оси,  в  частности  рядом  химических  агентов  [11;  13;  16;  26].  Среди  последних  видное  место  занимают  лекарственные  средства,  что  обусловлено  их  побочными  эффектами  [16;  27].  Как  впервые  показали  наши  исследования  [2—4;  6;  7],  серьёзные  изменения  морфофункционального  состояния  мужских  гонад  ассоциируются  с  приёмом  антипсихотических  препаратов  (АП),  что  не  описано  в  литературе.  Эти  наблюдения  выявили  определённую  структурную  основу  нарушений  сексуальной  и  репродуктивной  функций  у  мужчин,  как  известно,  часто  наблюдающихся  в  ходе  проведения  антипсихотической  терапии  (АПТ)  [5;  9;  21;  23;  24;  28;  29].

Наряду  с  этим  в  процессе  позднего  онтогенеза  строение  и  функции  яичек  не  остаются  постоянными.  К  настоящему  времени  возрастная  функциональная  морфология  семенников  изучена  достаточно  подробно.  Однако  большинство  научных  исследований,  посвящённых  тестикулярным  интерстициальным  эндокриноцитам,  носит  экспериментальный  характер  [17].  Вместе  с  тем  разработка  этой  проблемы  у  человека  дала  противоречивые  результаты  [26;  30—35;  39].  В  ранее  проведённых  наших  исследованиях  [1;  4]  с  помощью  морфометрического  метода  прослежена  возрастная  динамика  изменений  КЛ  и  определены  границы  условной  нормы,  что  явилось  базисом  («точкой  отсчёта»)  для  изучения  структурно-функциональных  нарушений  этих  клеточных  элементов  при  АПТ,  о  чём  упоминалось  ранее. 

Исходя  из  изложенного,  представляет  известный  интерес  выяснить  влияние  возрастного  фактора  на  функциональную  морфологию  КЛ  у  лиц,  находящихся  на  длительной  АПТ,  а  также  установить  значение  каждого  из  этих  факторов  в  формировании  обнаруженных  морфофункциональных  сдвигов.  Отсутствие  в  специальной  литературе  каких-либо  сведений  по  этому  вопросу  и  определило  цель  настоящего  исследования.

Материал  и  методы

Изучены  семенники  17  и  24  мужчин,  умерших  в  возрасте  моложе  35  и  старше  60  лет  соответственно.  Материал  разделён  на  4  группы:  I  и  II  группы  —  по  7  молодых  и  пожилых  пациентов  общесоматического  стационара,  не  получавших  АП;  III  и  IV  группы  —  молодые  (10)  и  пожилые  (17)  психически  больные,  на  протяжении  свыше  10  лет  принимавшие  различные  АП  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом. 

Пациенты  всех  групп  умерли  от  различных  остро  развившихся  заболеваний  и  при  жизни  не  страдали  эндокринной  и  урогенитальной  патологией,  а  также  нарушениями  обмена  и  хронической  интоксикацией,  что  верифицировано  на  аутопсии. 

Парафиновые  срезы  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Для  оценки  морфофункционального  состояния  КЛ  использован  оригинальный  алгоритм  морфометрических  и  количественных  методов  исследования,  положительно  зарекомендовавший  себя  в  подобного  рода  исследованиях  [4]. 

С  помощью  подсчёта  в  поле  зрения  микроскопа  определялась  плотность  КЛ  (V).  Этот  показатель  характеризует  выраженность  процессов  гипер-  и/или  гипоплазии  пула  КЛ  в  целом. 

Средний  диаметр  ядер  (кариона)  интерстициальных  эндокриноцитов  (СДК),  указывающий  степень  гипер-  или  гипотрофии  каждой  отдельно  взятой  клетки,  вычислялся  путём  измерения  наибольшего  (а)  и  наименьшего  (b)  размера  ядра  и  последующего  расчёта  по  формуле  [41]: 

  .

По  результатам  морфометрических  измерений  рассчитывался  интегральный  показатель  —  индекс  функциональной  активности  (ИФА)  каждой  клеточной  популяции  по  формуле: 

  .

Статистическая  обработка  полученных  данных  проведена  методами  непараметрической  статистики,  отличающимися  достаточной  мощностью,  простотой,  надёжностью  и  высокой  информативностью  [10;  18;  19]. 

Результаты  и  обсуждение

Выполненное  исследование  ещё  раз  наглядно  демонстрирует  тот  факт,  что  на  структурно-функциональное  состояние  КЛ  существенно  влияет  как  возрастной  фактор,  так  и  побочное  действие  АП  (табл.).

Таблица  1. 

Морфофункциональные  показатели  КЛ  при  антипсихотической  терапии  в  зависимости  от  возраста

Примечание :  1  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I

  2  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II 

  3  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

  4  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV

Сравнительный  анализ  изучаемых  показателей  в  группах  I  и  II  полностью  подтверждаются  полученные  ранее  данные  о  характере  морфофункциональных  изменени1,  ассоциированных  с  возрастом.  Установлено,  что  структурные  нарушения  КЛ,  определяющие  динамику  их  функционирования  в  процессе  физиологического  старения  организма,  имеют  достаточно  чётко  выраженный  и  разнонаправленный  характер.  Так,  значения  показателя  V,  характеризующего  численность  популяции  КЛ  в  интерстициальной  ткани  семенников,  свидетельствует  о  возрастном  процессе  гиперплазии  этого  клеточного  пула.  Напротив,  СДК  демонстрируют  явления  гипотрофии  КЛ  у  лиц  пожилого  возраста,  эффект  которой  несколько  превосходит  таковой  гиперпластического  процесса.  В  результате  этого  ИФА,  хотя  и  не  очень  сильно,  но  статистически  значимо  уменьшается  (убыль  на  2,4  %),  что  указывает  на  определённую  гипофункцию  КЛ,  развивающуюся  в  ходе  позднего  онтогенеза  и  ведущую  к  снижению  уровня  тестостерона  в  сыворотке  крови  пожилых  лиц  со  всеми  вытекающими  из  этого  последствиями.

В  условиях  применения  АП  (группы  III  и  IV)  влияние  возрастного  фактора  на  структуру  КЛ  сохраняется,  но  меняется  степень  выраженности  наступающих  изменений  и  в  отдельных  случаях  вектор  их  направленности.  Например,  в  отличие  от  молодого  возраста,  V  не  повышается,  а  статистически  значимо  понижается.  То  же  самое  происходит  с  величиной  СДК.  В  итоге  угнетение  секреторной  активности  КЛ  происходит  не  только  из-за  гипоплазии  этой  клеточной  популяции  в  целом,  но  также  и  за  счёт  индивидуальной  гипотрофии  составляющих  её  клеточных  элементов. 

В  целом  при  АПТ  также  развивается  возрастная  гипофункция  КЛ,  но  более  заметная,  чем  у  интактных  лиц  (убыль  ИФА  на  22,0  %).  Этот  факт,  несомненно,  связан  с  побочным  действием  АП.

Полученные  результаты  согласуются  с  опубликованными  нами  ранее  [1—4;  6;  7]  и  подтверждают  известные  данные  литературы  о  развитии  гипогонадизма,  обусловленного  как  процессом  старения  организма  [8;  12;  15],  так  и  влиянием  АПТ  [22;  25;  29;  36—38;  40].

При  длительной  АПТ  (свыше  10  лет)  наблюдаются  существенные  различия  показателей,  определяющих  возрастной  уровень  функциональной  активности  КЛ  на  фоне  проводимого  лечения,  что  обусловлено  побочными  эффектами  АП.  Изучение  этих  показателей  в  группах  пациентов  одного  возраста  в  зависимости  от  приёма  АП  или  отсутствия  такового  выявляет  определённые  закономерности. 

Так,  у  молодых  пациентов  (группы  I  и  III)  АПТ  сопровождается  достаточно  заметным  и  статистически  значимым  падением  уровня  функциональной  активности  КЛ  (снижение  ИФА  на  12,6  %),  который  связан  преимущественно  с  существенной  гипоплазией  этой  клеточной  популяции  (уменьшение  величины  V  при  стабильном  значении  СДК). 

При  АПТ  у  пожилых  пациентов  (группы  II  и  IV)  наблюдается  несколько  иная  направленность  морфофункциональных  изменений  КЛ  —  явления  гипогонадизма  связаны  как  с  гипоплазией  этой  популяции  в  целом,  так  и  с  индивидуальной  гипотрофией  составляющих  её  клеточных  элементов.  Причём  выраженность  снижения  уровня  функциональной  активности  в  пожилом  возрасте  несколько  более  существенная,  чем  у  молодых  пациентов  (убыль  ИФА  на  30,2  %),  хотя  статистически  эти  различия  находятся  лишь  на  уровне  тенденции.

Следует  особо  отметить,  что  патологические  сдвиги,  обусловленные  побочным  действием  АП,  даже  у  молодых  пациентов  по  своей  выраженности  превосходят  таковые,  ассоциированные  с  возрастом,  о  чём  наглядно  свидетельствует  сравнение  полученных  данных  в  группах  II  и  III.  Влияние  АП  (группа  III)  сопровождается  сокращением  числа  КЛ.  При  этом  происходит  их  гипертрофия  (увеличение  СДК),  являющаяся,  по-видимому,  компенсаторной  в  ответ  на  сокращение  численности  пула  КЛ.  Однако  степень  функциональной  напряжённости,  вызванной  гипертрофией  эндокриноцитов,  оказывается  недостаточной,  чтобы  повлиять  на  ход  процесса  развития  тестикулярной  эндокринной  гипофункции,  что  документирует  понижение  ИФА  на  10,4  %.

Суммарный  эффект  воздействия  обоих  факторов  (возраста  и  АПТ)  оказывается  наиболее  повреждающим,  о  чём  свидетельствует  сравнение  изученных  показателей  в  группах  I  и  IV.

Заключение  

Результаты  проведённого  исследования  убедительно  показывают,  что  по  мере  старения  организма  и  увеличения  длительности  АПТ  описанные  изменения  морфофункционального  состояния  КЛ  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  ранним  и  тяжёлым  структурно-функциональным  нарушениям.  При  этом  побочное  воздействие  АП  нередко  оказывается  сильнее  влияния  возрастного  фактора,  частично  его  нивелирует  и  во  многом  определяет  глубину,  тяжесть  и  сроки  развития  морфологических  повреждений,  являющихся  материальной  основой  тестикулярной  эндокринной  дисфункции.

Список  литературы:

1.Волков  В.П.  К  вопросу  о  возрастной  функциональной  морфологии  клеток  Лейдига:  морфометрическое  исследование  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXIX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  3  (29).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  27—36.

2.Волков  В.П.  Морфологические  изменения  гонад  при  антипсихотичеакой  терапии  //  Междисциплинарный  подход  в  понимании  и  лечении  психических  расстройств:  тезисы  Всерос.  науч.-практ.  конф.  с  междунар.  участием  (14—17  мая  2014  года,  Санкт-Петербург,  Россия)  /  под  общ.  ред.  Н.Г.  Незнанова.  СПб.:  Альта  Астра,  2014.  Ч.  2,  Разд.  5.  Междисциплинарный  подход  в  оказании  помощи  пациентам  с  ассоциированными  психическими  и  соматическими  расстройствами.  —  С.  377—379.

3.Волков  В.П.  Морфологические  изменения  мужских  гонад  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  4  (30).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  13—21.

4.Волков  В.П.  Новый  подход  к  оценке  морфофункционального  состояния  эндокринных  желёз  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  —  2014  —  №  9  (10).  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://7universum.com/ru/med/archive/item/1589  (дата  обращения:  11.09.2014).

5.Волков  В.П.  Сексуальные  расстройства  при  антипсихотической  терапии  //  Псих.  здоровье.  —  2014.  —  №  5  (96).  —  С.  107—113.

6.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  гонад  при  антипсихотической  терапии  //  Пробл.  эндокринол.  —  2014.  —  Т.  60,  —  №  4.  —  С.  30—34.

7.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  эндокринной  системы  при  нейролептической  терапии  //  Инновационные  аспекты  современной  медицины.:  монография  /  под  ред  В.П.  Волкова.  Новосибирск:  СибАК,  —  2014.  —  Ч.  II.  —  С.  61—84. 

8.Гончаров  Н.  Возраст  и  гормональная  функция  половых  желез  у  мужчин.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.erudition.ru/ref/id.32395_1.html  (дата  обращения:  05.02.2014).

9.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  и  нейролептическая  терапия.  М.:  Медпрактика-М,  2007.  —  312  с.

10.Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  изд.  2-е.  Л.:  Медицина,  1973.  —  141  с. 

11.Дуденкова  Н.А.,  Шубина  О.С.  Изменения  морфофункционального  состояния  и  продуктивности  семенных  желёз  белых  крыс  при  воздействии  ацетата  свинца  //  Фундамент.  исслед.  —  2013.  —  №  10  (ч.  6).  —  С.  1253—1259. 

12.Климакс  (климактерий)  у  мужчин.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.f-med.ru/endocrinology/klimaks_man.php  (дата  обращения:  05.02.2014).

13.Логинов  П.В.  Влияние  витамина  Е  (α-токоферола)  на  гипоталамо-гипофизарно-гонадную  систему  самцов  белых  крыс  при  окислительном  стрессе,  индуцированном  природными  токсикантами:  Автореф.  дис.  ...  канд.  биол.  наук.  Астрахань,  2004.  —  24  с.

14.Мужские  половые  железы.  Эмбриология,  анатомия  и  физиология.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.f-med.ru/endocrinology/muz_polovie_jelezy_fiziologia.php  (дата  обращения:  05.02.2014).

15.Мужская  репродуктивная  система.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://cytohistology.ru/embriologiya/muzhskaya-reproduktivnaya-sistema/  (дата  обращения:  05.02.2014).

16.Сапаргалиева  А.Д.  Морфо-функциональное  состояние  яичка  при  бесплодии.  Дата  обновления  26.03.2013.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://vikiedu.ru/docs/index-533047.html  (дата  обращения:  05.02.2014).

17.Саяпина  И.Ю.,  Целуйко  С.С.  Динамика  количественных  показателей  клеток  Лейдига  при  адаптации  организма  к  низким  температурам  //  Далневосточный  мед.  журн.  —  2011.  —  №  2.  —  С.  84—87.

18.Сепетлиев  Д.  Статистические  методы  в  научных  медицинских  исследованиях.  М.:  Медицина,  1968.  —  420  с.

19.Фадеев  В.В  Представление  данных  в  оригинальных  работах  и  их  статистическая  обработка  //  Пробл.  эндокринол.  —  2002  —  Т.  48,  —  №  3.  —  С.  47—48.

20.Хэм  А.,  Кормак  Д.  Гистология:  пер.  с  англ.  М.:  Мир,  —  1983.  —  Т.  5,  —  Гл.  27.  —  С.  186—209.

21.Штарк  Л.Н.,  Ягубов  М.И.  Сексуальные  дисфункции,  возникающие  в  процессе  антипсихотической  терапии,  у  больных  шизофренией  //  Обозр.  психиатр.  мед.  психол.  —  2010.  —  №  2.  —  С.  8—13.

22.Araty  M.,  Erdos  A.,  Polgar  M.  Endocrinological  changes  in  patients  with  sexual  dysfunction  under  long-term  neuroleptic  treatment  //  Pharmacopsych.  Neuropsychopharmacol.  —  1979.  —  V.  12.  —  P.  426—431.

23.Bains  S.,  Shah  A.A.  Sexual  side  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Adv.  Pharmacoepidem.  Drug  Safety.  —  2012.  —  V.  1,  —  №  2.  —  P.  109.

24.Blair  J.H.,  Simpson  G.M.  Effect  of  antipsychotic  drugs  on  reproductive  functions  //  Dis.  Nerv.  Syst.  —  1966.  —  V.  27.  —  P.  645—647.

25.Conaglen  Н.М.,  Conaglen  J.V.  Drug-induced  sexual  dysfunction  in  men  and  women  //  Aust.  Prescr.  —  2013.  —  V.  36.  —  P.  42—45.

26.Dong  Q.,  Hardy  M.P.  Leydig  cell  function  in  man  //  Male  hypogonadism:  basic,  clinical,  and  therapeutic  principles  /  Winters  S.J.  (ed.).  Totowa,  NJ:  Humana  Press  Inc.,  2011.  —  P.  23—43.

27.Evaluation  of  rat  testes  treated  with  Arctium  Lappal:  morphometric  study  /  F.S.  Predes,  J.C.  Monteiro,  T.A.R.  Paula  [et  al.]  //  Braz.  J.  Morphol.  Sci.  —  2007.  —  V.  24,  —  №  2.  —  P.  112—117.

28.Frequency  of  sexual  dysfunction  in  patients  with  a  psychotic  disorder  receiving  antipsychotics  /  A.L.  Montejo,  S.  Majadas,  F.  Rico-Villademoros  [et  al.]  //  J.  Sex.  Med.  —  2010.  —  V.  7.  —  P.  3404—3413.

29.Ghadirian  A.M.,  Chouinard  G.,  Annable  L.  Sexual  dysfunction  and  plasma  prolactin  levels  in  neuroleptic-treated  schizophrenic  outpatients  //  J.  Nerv.  Ment.  Dis.  —  1982.  —  V.  170,  —  №  8.  —  P.  463—467.

30.Harbitz  T.B.  Morphometric  studies  of  Leydig  cells  in  elderly  men  with  special  reference  to  the  histology  of  the  prostate  //  Acta  Pathol.  Microbiol.  Scand.  [A].  —  1973.  —  V.  81,  —  №  3.  —  P.  301—314.

31.Honore  L.H.  Ageing  changes  in  the  human  testis:  a  lightmicroscopic  study  //  Gerontology.  —  1978.  —  V.  24,  —  №  1.  —  P.  58—65.

32.Kaler  L.W.,  Neaves  W.B.  Attrition  of  the  human  Leydigcell  population  with  advancing  age  //  Anat.  Rec.  —  1978.  —  V.  192,  —  №  4.  —  P.  513—518.

33.Kothari  L.K.,  Gupta  A.S.  Effect  of  ageing  on  the  volume,structure  and  total  Leydig  cell  content  of  human  testis  //  Int.  J.  Fertil.  —  1974.  —  V.  19,  —  №  3.  —  P.  140—146.

34.Leydig  cell  numbers,  daily  sperm  production  and  serum  gonadotropin  levels  in  ageing  men  /  W.B.  Neaves,  L.  Jonson,  J.C.  Porter  [et  al.]  //  J.  Clin.  Endocrinol.  Metab.  —  1984.  —  V.  59,  —  №  4.  —  P.  756—763.

35.Neaves  W.B.,  Jonson  L.,  Petty  C.S.  Age-related  change  in  numbers  of  other  interstitial  cells  in  testes  of  adult  men:  evidence  on  the  fate  of  Leydig  cells  lost  with  increasing  age  //  Biol.  Reprod.  —  1985.  —  V.  33,  —  №  1.  —  P.  259—269.

36.Santoni  J.P.,  Saubadu  S.  Adverse  events  associated  with  neuroleptic  drugs:  focus  on  neuroendocrine  reactions  //  Acta  Ther.  —  1990.  —  V.  21.  —  P.  193—204.

37.Smith  S.M.,  O'Keane  V.,  Murray  R.  Sexual  dysfunction  in  patients  taking  conventional  antipsychotic  medication  //  Br.  J.  Psychiatry.  —  2002.  —  V.  181.  —  P.  49—55.

38.Sullivan  G.,  Lukoff  D.  Sexual  side  effects  of  antipsychotic  medication:  evaluation  and  interventions  //  Hosp.  Com.  Psychiatry.  —  1990.  —  V.  41.  —  P.  1238—1241.

39.Testicular  involution  in  elderly  men:  comparison  of  histologic  quantitative  studies  with  hormone  patterns  /  R.  Paniagua,  A.  Martin,  M.  Nistal  [et  al.]  //  Fertil.  Setril.  —  1987.  —  V.  47,  —  №  4.  —  P.  671—679.

40.What  are  the  effects  of  antipsychotics  on  sexual  dysfunctions  and  endocrine  functioning?  /  H.  Knegtering,  A.E.  van  der  Moolen,  S.  Castelein  [et  al.]  //  Psychoneuroendocrinol.  —  2003.  —  V.  28,  —  Suppl.  2.  —  P.  109—123.

41.Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.