К  ВОПРОСУ  О  ВЛИЯНИИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ  НА  ИММУНОМОРФОЛОГИЮ  СЕЛЕЗЁНКИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук, 

г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

TO  THE  QUESTION  OF  INFLUENCE  OF  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY  ON  А  SPLEEN  IMMUNOMORPHOLOGY

Vladimir  Volkov

candidate  of  medical  sciences, 

Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Морфометрическим  методом  изучено  морфофункциональное  состояние  селезёнки  при  различных  сроках  антипсихотической  терапии.  При  длительности  лечения  до  полугода  выявляются  признаки  угнетения  иммунной  функции  селезёнки.  Затем  происходит  стабилизации  указанной  функции.  Приём  антипсихотиков  свыше  пяти  лет  сопровождается  резким  угнетением  как  гуморального,  так  и,  в  меньшей  степени,  клеточного  иммунитета.

ABSTARCT

The  morphometric  method  studied  a  morphofunctional  condition  of  a  spleen  at  various  terms  of  antipsychotic  therapy.  With  treatment  duration  before  half  a  year  signs  of  oppression  of  immune  function  of  a  spleen  become  known.  Then  there  is  stabilization  of  the  specified  function.  Reception  of  antipsychotics  is  followed  over  five  years  by  sharp  oppression  as  humoral,  and,  to  a  lesser  extent,  cellular  immunity.

Ключевые  слова:  селезёнка;  иммуноморфология;  морфометрический  метод,  антипсихотики;  побочное  действие.

Keywords:  spleen;  immunomorphology;  morphometric  method;  antipsychotics;  side  effect.

Психотропные  препараты  класса  нейролептиков,  или  антипсихотиков  (АП),  обладают,  помимо  лечебного  эффекта,  широким  спектром  полиорганного  побочного  действия  [2;  17],  что  делает  правомерной  концепцию  «нейролептической  болезни»  [2].

Иммунная  система  в  числе  прочих  также  подвержена  нежелательному  повреждающему  воздействию  АП  [5;  10].  Однако  данный  вопрос  изучен  явно  недостаточно.  В  частности  в  доступной  литературе  не  удалось  найти  сведений  о  морфологических  изменениях  иммунокомпетентных  органов,  в  том  числе  селезёнки,  в  процессе  антипсихотической  терапии  (АПТ).

Вместе  с  тем  селезёнка  является  наиболее  крупным  периферическим  органом  иммунной  системы  [9;  14],  главнейшая  функция  которого  —  формирование  генерализованного  иммунного  ответа  на  воздействия  различных  патогенных  факторов  [13],  что  обеспечивает  поддержание  иммунного  гомеостаза  и,  следовательно,  необходимого  уровня  адаптационного  потенциала  организма  (АПО)  [5;  13].

Указанная  функция  обеспечивается  соответствующими  тканевыми  и  клеточными  структурами  селезёнки,  сосредоточенными  главным  образом  в  её  белой  пульпе  (БП),  где  находятся  различные  по  клеточному  составу  зоны,  отвечающие  за  гуморальный  и  клеточный  иммунитет.  Это  соответственно  лимфоидные  фолликулы  (ЛФ),  в  которых  сосредоточены  преимущественно  В-лимфоциты,  и  периартериальные  лимфоидные  муфты  (ПАЛМ),  содержащие  Т-лимфоциты  [9;  11;  13;  16].  Перечисленные  лимфоидные  популяции  под  воздействием  антигенной  стимуляции  осуществляют  иммунный  ответ  гуморального  (В-клетки)  и/или  клеточного  типов  (Т-клетки)  [11].

Исходя  из  сказанного,  можно  предположить,  что  побочное  повреждающее  действие  АП  на  иммунную  систему  должно  вызвать  определённые  морфологические  сдвиги  в  БП  селезёнки,  обеспечивающие  соответствующее  изменение  иммунной  функции  этого  органа.  Однако,  как  уже  указывалось,  сведений  подобного  рода  в  литературе  практически  нет.

В  целях  восполнить,  хотя  бы  частично,  существующий  пробел  предпринято  настоящее  исследование.

Материал  и  методы

Изучены  гистопрепараты  селезёнки  56  психически  больных  (мужчин  —  32,  женщин  —  24;  возраст  25—57  лет),  получавших  на  протяжении  разного  времени  различные  АП  в  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  нередко  в  комбинации  друг  с  другом. 

В  зависимости  от  длительности  АПТ  материал  разделён  на  пять  групп  (II—VI):  группа  II  —  продолжительность  лечения  до  полугода  (7  человек);  группа  III  —  приём  АП  от  полугода  до  года  (8);  группа  IV  —  срок  терапии  от  одного  года  до  пяти  лет  (13);  группа  V  —  лечение  АП  в  течение  шести-десяти  лет  (13),  группа  VI  —  АПТ  свыше  десяти  лет  (15  пациентов).

Группу  сравнения  (группа  I)  составили  58  умерших  больных  общесоматического  стационара  (мужчин  —  32,  женщин  —  26;  возраст  17  лет—72  года),  которые  были  предметом  одного  из  предыдущих  исследований  [4].  Полученные  при  этом  средние  величины  показателей  стандартизованы  по  возрасту  и  приняты  за  условную  норму  (УН). 

У  пациентов  всех  изученных  групп  отсутствовали  патология  иммунных  и  кроветворных  органов,  аллергические,  хронические  воспалительные,  инфекционные  и  онкологические  заболевания,  гельминтозы,  портальная  гипертензия  различного  генеза,  длительные  экзогенные  интоксикации,  что  верифицировано  на  аутопсии.

Парафиновые  срезы  ткани  селезёнки  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Проведено  морфометрическое  исследование  различных  тканевых  структур  селезёнки  с  помощью  разработанного  оригинального  собственного  унифицированного  алгоритма  [3].  При  этом  на  тканевом  уровне  определялось  пять  количественных  параметров:  методом  точечного  счёта  [1]  —  площадь  стромы  (S_ст)  и  площадь  БП  (S_бп),  выраженные  в  процентах;  с  помощью  окуляр-микрометра  —  диаметр  ЛФ  (D_лф),  диаметр  их  герминативных  центров  (D_гц)  и  ширина  ПАЛМ  (L_пм)  в  мм.  Дополнительно  в  качестве  промежуточного  этапа  измерялись  толщина  стенки  центральной  артерии  ЛФ  (L)  и  диаметр  просвета  сосуда  (D). 

Изучались  шесть  гистологических  срезов  с  каждого  объекта,  измерения  проводились  в  шести  полях  зрения  каждого  среза,  с  последующим  нахождением  средних  величин  указанных  параметров.  Как  считается  [9],  этого  количества  наблюдений  вполне  достаточно  для  получения  репрезентативных  результатов.

Затем  по  соответствующим  формулам  [3]  рассчитывались  пять  коэффициентов  (индексов),  с  различных  сторон  характеризующих  морфофункциональное  состояние  изучаемых  тканевых  структур  селезёнки:  1)  процентное  стромально-паренхиматозное  соотношение  (СПО),  где  условно  в  качестве  «паренхимы»  фигурирует  БП;  2)  фолликулярный  коэффициент  (ФК);  3)  процентный  герминативно-фолликулярный  индекс  (ГФИ);  4)  лимфоидный  коэффициент  (ЛК)  и  5)  индекс  Керногана  (ИК),  единственный,  который  заимствован  из  литературы  [8].

Статистическая  обработка  полученных  результатов  проведена  методами  непараметрической  статистики,  положительно  зарекомендовавшими  себя  при  работе  с  небольшими  по  количеству  выборками  [7;  15],  представленными  параметрами  живых  объектов,  крайне  редко  имеющих  нормальное  распределение  [6;  15].  В  частности  при  сравнении  данных  в  изученных  группах  использовался  U-критерий  Манна-Уитни  (автоматический  компьютерный  расчёт)  с  уровнем  значимости  р=0,01–0,05.

Результаты  и  обсуждение

Результаты  проведённого  исследования  (табл.)  выявляют  определённые  закономерности  в  динамике  изменений  иммуноморфологии  селезёнки  в  ходе  АПТ,  касающихся  всех  изученных  морфометрических  параметров  и  рассчитанных  на  их  основе  коэффициентов.

Следует  отметить,  что  полученные  морфологические  данные  относительно  селезёнки,  отражающие  динамику  уровня  неспецифической  резистентности  организма  в  процессе  АПТ,  согласуются  с  итогами  более  ранних  наших  исследований  АПО,  полученных  с  помощью  анализа  интегральных  лейкоцитарных  индексов  и  методом  кардиоинтервалографии  у  пациентов  при  различных  сроках  приёма  АП  [5].

Таблица  1. 

Иммуноморфологические  параметры  селезёнки  при  АПТ

Примечание:  1  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I

2  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II 

3  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

4  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV 

5  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  V 

6  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  VI 

Так,  выраженность  развития  и  степень  склероза  стромы  селезёнки,  играющей  важную  роль  в  топографическом  распределении,  жизнеобеспечении  и  поддержании  должной  функциональной  активности  иммунокомпетентных  клеточных  элементов,  поступающих  в  орган  из  кровеносного  русла  [16],  долгое  время  (до  пяти  лет)  после  начала  АПТ  остаются  на  сравнительно  нормальном  уровне,  что  показывают  стабильные  значения  такого  показателя,  как  S_ст.

В  группе  V  и,  особенно,  в  группе  VI  этот  параметр  заметно  и  статистически  значимо  нарастает  по  сравнению  с  УН  (прирост  соответственно  +15,2  %  и  +36,0  %),  а  также  и  с  предыдущими  группами  наблюдений.

Описанный  процесс  склерозирования  ткани  селезёнки,  ассоциированный  с  длительностью  приёма  АП,  не  может  не  сказаться  на  состоянии  функциональной  иммунологической  активности  органа,  что  подтверждает  характер  изменений  соответствующих  структур  БП.

Например,  общая  характеристика  количества  лимфоидной  ткани  в  селезёнке,  то  есть  объём  БП,  адекватно  описывает  такой  показатель,  как  S_бп.  Его  величина  на  первом  (начальном)  этапе  АПТ  (группа  II)  статистически  значимо  уменьшается,  демонстрируя  явления  гипоплазии  БП  в  целом.  Сокращение  функционально  активного  иммунного  компартмента  селезёнки  сопровождается  общим  снижением  соответствующей  её  функции,  ведущим  к  понижению  АПО,  что  следует  расценивать  как  срыв  адаптации  в  ответ  на  воздействие  такого  мощного  экзогенного  стрессорного  фактора,  как  АП,  с  их  широким  спектром  побочных  эффектов.

При  дальнейшем  приёме  АП  происходит  выравнивание  АПО  относительно  УН  за  счёт  выхода  БП  из  угнетённого  состояния  (группа  III)  и  последующее  развитие  процесса  её  гиперплазии  (прирост  в  группе  IV  по  сравнению  с  УН  +13,5  %).

Напротив,  более  длительная  АПТ  (свыше  пяти  и,  особенно,  десяти  лет  —  группы  V  и  VI)  приводит  вновь  к  картине  гипоплазии  БП:  убыль  S_бп  сравнительно  с  УН  соответственно  на  6,8  %  и  18,2  %  статистически  значима.

Соотношение  стромы  и  БП  в  селезёнке  отражает  коэффициент  СПО.  Его  значения  в  зависимости  от  сроков  АПТ  существенно  меняются.  При  приёме  АП  до  пяти  лет  (группы  II—IV)  это  происходит  за  счёт  колебаний  S_бп,  так  как  S_ст  в  этот  период  не  изменяется  по  сравнению  с  УН.  При  дальнейшем  применении  АП  (группы  V  и  VI)  СПО  сильно  нарастает  вследствие  как  увеличения  S_ст,  так  и  уменьшения  S_бп  .

Характеристика  изменений  БП  в  целом  при  разных  сроках  АПТ  существенно  дополнена  и  детализирована  изучением  в  этом  плане  составляющих  её  компонентов,  ответственных  за  различные  виды  иммунитета,  —  ЛФ  и  ПАЛМ.

Так,  динамика  изменений  параметра  D_лф  в  ходе  АПТ  аналогична  таковой  S_бп:  в  группе  II  D_лф  статистически  значимо  уменьшается  (–26,8  %);  в  группах  III  и  IV  нормализуется  и  затем  даже  превышает  УН,  но  лишь  на  уровне  тенденции;  в  группах  V  и  VI  достоверно  снижается  (убыль  соответственно  на  12,0  %  и  34,3  %).  Подобные  сдвиги  отражают  сменяющие  друг  друга  процессы  гипо-,  гипер-  и  вновь  гипотрофии  лимфоидного  аппарата  селезёнки,  наблюдающиеся  в  ходе  АПТ.

Описанные  колебания  морфофункционального  состояния  БП,  характеризующиеся  изменениями  показателей  S_бп  и  D_лф,  интегрально  отражает  ФК,  позволяющий  оценить  общую  функциональную  иммунную  активность  селезёнки.

Вектор  изменений  ФК  при  различных  сроках  приёма  АП  совпадает  с  колебаниями  S_бп  и  D_лф,  но  степень  выраженности  этих  изменений,  как  правило,  значительно  выше,  чем  у  отдельно  взятых  составляющих  его  показателей  [3].

Говоря  о  структурно-функциональной  перестройке  БП  в  процессе  АПТ,  следует  проследить,  какой  из  видов  иммунного  ответа  (гуморальный  или  клеточный)  страдает  от  побочного  действия  АП  и  в  какой  мере.  Ответить  на  этот  вопрос  позволяет  анализ  динамики  величин  D_гц  и  L_пм,  а  также  таких  коэффициентов,  как  ГФИ  и  ЛК.

По  мере  удлинения  сроков  приёма  АП  происходят  выраженные  разнонаправленные  колебания  значений  показателей,  характеризующих  уровень  В-клеточного  (гуморального)  иммунитета.  Так,  достаточно  демонстративно  в  ходе  АПТ  меняются  величины  D_гц,  что  выглядит  в  группах  наблюдений  по  сравнению  с  УН  соответственно  как  –40,6  %,  +20,0  %,  +80,6  %,  –24,0  %  и  –50,3  %.  При  этом  точно  такую  же  динамику  демонстрируют  значения  ГФИ,  отражающего  выраженность  реактивных  сдвигов  в  герминативных  центрах  ЛФ,  где  происходит  пролиферация  В-лимфоцитов  и  их  дифференцировка  в  плазматические  клетки  [11;  14;  18;  19].  Подобные  колебания  размеров  и  функциональной  активности  герминативных  центров  ЛФ,  показывают  изменения  напряжённости  иммунного  ответа  гуморального  типа.

С  другой  стороны,  как  известно,  иммунный  ответ  клеточного  типа  (клеточный  иммунитет)  обеспечивается  Т-лимфоцитами,  сосредоточенными  преимущественно  в  ПАЛМ  [11;  14].  Поэтому  такой  параметр,  как  L_пм,  объективно  отражает  степень  выраженности  иммунного  ответа  клеточного  типа  [3;  11].  В  ходе  АПТ  этот  показатель  колеблется  почти  так  же,  как  и  описанные  ранее,  но  амплитуда  колебаний  значительно  ниже.  Кроме  того,  максимальное  значение  L_пм  отмечено  в  группе  III,  после  чего  начинается  его  неуклонное  снижение.  Выявленная  динамика  величины  L_пм  в  изученных  группах  достаточно  красноречиво  свидетельствует  об  относительной  устойчивости  ПАЛМ  к  побочному  повреждающему  действию  АП.  Следовательно,  в  процессе  АПТ  клеточный  иммунитет  страдает  в  меньшей  степени,  чем  гуморальный. 

Этот  вывод  подтверждает  анализ  изменений  ЛК,  динамика  изменений  которого  не  отличается  от  таковой  большинства  описанных  морфометрических  показателей  и  количественных  коэффициентов.

Несомненный  интерес  представляет  также  характеристика  нарушений  микроциркуляции  в  БП  селезёнки,  наблюдающихся  в  ходе  АПТ,  так  как  подобные  изменения  могут,  по-видимому,  определённым  образом  влиять  на  функциональную  иммуноморфологию  органа. 

Динамика  изменений  ИК,  характеризующего  пропускную  способность  микрососудов  [8]  (в  данном  случае,  центральной  артерии  ЛФ  селезёнки)  показывает,  что  в  течение  первых  пяти  лет  АПТ  микроциркуляция  в  БП  существенно  не  нарушается.  При  более  длительном  приёме  АП  наблюдается  неуклонное  нарастание  ИК  (+17,2  %  и  +39,1  %  соответственно  в  группах  V  и  VI  сравнительно  с  УН),  свидетельствующее  о  серьёзных  дисциркуляторных  нарушениях  в  БП,  что  не  может  не  сказаться  на  общем  иммуноморфологическом,  а,  следовательно,  и  функциональном  состоянии  селезёнки.

Заключение

Таким  образом,  анализ  динамики  изменений  морфометрических  параметров  иммуноморфологического  состояния  селезёнки  и  рассчитанных  на  их  основе  количественных  коэффициентов  показывает  следующее. 

На  раннем  этапе  АПТ  (до  полугода)  АПО  резко  снижается  вследствие  срыва  адаптации  в  ответ  на  воздействие  такого  мощного  экзогенного  повреждающего  фактора,  как  АП,  обладающие  широким  спектром  побочных  эффектов.

В  последующем  (сроки  АПТ  от  полугода  до  пяти  лет)  наблюдается  адаптация  организма  к  подобному  действию  АП  и  даже  некоторое  усиление  его  неспецифической  резистентности.  В  частности  это  проявляется  определёнными  структурно-функциональными  сдвигами  в  таком  важном  периферическом  органе  иммунной  системы,  как  селезёнка,  отражающими  усиление  главным  образом  В-клеточного  (гуморального)  иммунитета.

Дальнейшее  увеличение  сроков  АПТ  сопровождается  прямо  противоположными  изменениями  —  прогрессирующим  снижением  АПО,  связанным  с  резким  угнетением  как  гуморального,  так  и,  в  меньшей  степени,  клеточного  иммунитета.

Список  литературы:

1. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия:  руководство.  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с. 
2. Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  —  2012.  —  Гл.  4.  —  С.  85—118.
3. Волков  В.П.  Новый  алгоритм  морфометрической  оценки  функциональной  иммуноморфологии  селезёнки  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  —  2015;  5—6.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://7universum.com/ru/med/archive/item/2341  (дата  обращения:  11.07.2015).
4. Волков  В.П.  Функциональная  иммуноморфология  селезёнки  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XLVI  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  6  (43).  Новосибирск:  СибАК,  2015.  —  С.  113—123. 
5. Волков  В.П.,  Росман  С.В.  К  оценке  адаптационных  возможностей  организма  при  шизофрении  //  Псих.  здоровье.  —  2013.  —  №  7.  —  С.  50—54.
6. Гланц  С.  Медико-биологическая  статистика  /  пер.  с  англ.  М.:  Практика,  1999.  —  459  с.
7. Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  2-е  изд.  Л.:  Медицина,  1973.  —  141  с. 
8. Казаков  В.А.  Тканевые,  клеточные  и  молекулярные  аспекты  послеоперационного  ремоделирования  левого  желудочка  у  больных  ишемической  кардиомиопатией:  автореф.  дис.  …  д-ра  мед.  наук.  Томск,  2011.  —  27  с. 
9. Кащенко  С.А.,  Золотаревская  М.В.  Изменения  морфометрических  показателей  белой  пульпы  селезёнки  крыс  под  воздействием  иммунотропных  препаратов  //  Укр.  мед.  альм.  —  2011.  —  Т.  14,  —  №  5.  —  С.  74—77. 
10. Квирикадзе  В.В.  Влияние  психофармакологических  препаратов  и  их  комбинаций  на  иммуно-аллергическую  реактивность  организма  и  особенности  ее  при  некоторых  психических  заболеваниях  (Эксперим.-клинич.  исследование):  Автореф.  дис  .  …  д-ра  мед.  наук.  M.,  1969.  —  39  с.
11. Клиническая  иммунология  и  аллергология  /  пер.  с  нем.  2-е  изд.,  перераб.  и  доп.  /  под  ред.  Л.  Йегера.  М.:  Медицина,  —  1990.  —  Т.  1.  —  528  с.
12. Лиманкина  И.Н.  Электрокардиографические  феномены  в  психиатрической  практике.  СПб.:  ИНКАРТ,  2009.  —  176  с.
13. Макалиш  Т.П.  Морфофункциональные  особенности  селезёнки  при  воздействии  на  организм  факторов  различного  генеза  //  Таврический  мед.-биол.  вестн.  —  2013.  —  Т.  16,  —  №  1,  —  Ч.  1.  —  С.  265—269.
14. Морфофункциональная  характеристика  селезёнки  человека  /  В.Б.  Зайцев,  Н.С.  Федоровская,  Д.А.  Дьяконов  [и  др.]  //  Морфология.  —  2013.  —  №  3.  —  С.  27—31. 
15. Фадеев  В.В  Представление  данных  в  оригинальных  работах  и  их  статистическая  обработка  //  Пробл.  эндокринол.  —  2002.  —  Т.  48,  —  №  3.  —  С.  47—48.
16. Хаитов  Р.М.,  Ярилин  А.А.,  Пинегин  Б.В.  Иммунология:  атлас.  М.:  ГЭОТАР-Медиа,  2011.  —  624  с.
17. Цыганков  Б.Д.,  Агасарян  Э.Т.  Анализ  эффективности  и  безопасности  современных  и  классических  антипсихотических  препаратов  //  Журн.  неврол.  психиат.  —  2010.  —  Т.  110,  —  №  9.  —  С.  64—70.
18. Morphological  and  morphometric  studies  of  the  splenic  antitumor  immune  response,  elicited  by  liposome-covered  soluble  p53  kDa  antigen,  in  chemically-induced  rat  colon  cancer  /  H.  Ben-Hur,  E.  Plonsky,  P.  Gurevich  [et  al.]  //  Int.  J.  Mol.  Med.  —  1999.  —  V.  3,  —  №  5.  —  P.  545—549.
19. Morphometric  alterations  of  the  rat  spleen  following  formaldehyde  exposure  /  M.J.  Golalipour,  H.  Kord,  S.  Ghafari  [et  al.]  //  Folia  Morphol.  (Warsz).  —  2008.  —  V.  67,  —  №  1.  —  P.  19—23.
20. Murak  E.  [Neuroleptic  malignant  syndrome]  //  Psychiatr.  Pol.  —  1995.  —  V.  29,  —  №  3.  —  P.  349—358.