ИССЛЕДОВАНИЕ  АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ  АКТИВНОСТИ  НОВЫХ  ПРОИЗВОДНЫХ  АНИЛОКАИНА

Рудакова  Ирина  Павловна

канд.  мед.  наук  ,доцент  кафедры  физиологии  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

E-mail:  rudakova.i@list.ru

Гашкова  Оксана  Владиславовна

канд.  фармацевт.  наук,  ассистент  кафедры  органической  химии  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

Сыропятов  Борис  Яковлевич

д-р  мед.  наук,  зав.  кафедрой  физиологии,  проф.  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

E-mail:  syropyatov@mail.ru

Панцуркин  Владимир  Иванович

д-р  фармацевт.  наук,  зав.  кафедрой  органической  химии,  проф.  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

RESEARCH  OF  ANTIARRHYTHMICAL  ACTIVITY  OF  NEW  DERIVATIVES  OF  ANILOCAINE.

Irina  Rudakova

Candidate  of  Science,  Assistant  Professor  of  Department  of  Physiology  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

Oksana  Gashkova

Candidate  of  Science,  Assistant  of  Department  of  Organic  Chemistry  of  Perm  State  Ppharmaceutical  Academy,  Perm

Boris  Syropeatov

Doctor  of  Science,  Chair  Department  of  Physiology,  Professor  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

Pantsurkin  Vladimir

Doctor  of  Science,  Chair  Department  of  Organic  Chemistry,  Professor  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

АННОТАЦИЯ

Целью  настоящего  исследования  явилось  изучение  антиаритмической  активности  новых  производных  анилокаина.  Изучение  проводилось  на  модели  аритмий,  вызванных  внутривенным  введением  раствора  хлорида  кальция.  Для  изучения  антифибрилляторной  активности  опыты  проводились  на  модели  острой  коронарной  окклюзии  у  крыс.  Наиболее  выраженный  эффект  был  обнаружен  при  использовании  соединения  Ан-10,  которое  на  фоне  инфаркта  миокарда  полностью  предотвращало  развитие  фибрилляции  желудочков  и  гибель  животных.  Таким  образом,  применение  этого  соединения  позволило  исключить  вероятность  возникновения  фибрилляции  желудочков  сердца  и  риск  внезапной  смерти  при  окклюзии  коронарной  артерии.

ABSTRACT

By  an  aim  real  researches  there  was  a  study  of  antiarrhythmical  activity  of  new  derivatives  of  anilocaine.  A  study  was  conducted  on  the  model  of  the  arrhythmias  caused  by  intravenous  introduction  of  solution  of  chloride  of  calcium.  For  the  study  of  antifibrillyatorny  activity  tests  carried  out  on  the  model  of  sharp  coronal  occlusion  for  rats.  The  most  expressed  effect  was  found  out  at  the  use  of  connection  of  Ан-10,  that  on  a  background  the  heart  attack  of  myocardium  fully  prevented  development  of  fibrillation  of  ventricles  and  death  of  animals.  Thus,  application  of  this  connection  allowed  to  eliminate  probability  of  origin  of  fibrillation  of  ventricles  of  heart  and  risk  of  oxymortia  at  the  occlusion  of  coronal  artery. 

Ключевые  слова:  анилокаин,  аритмия;  фибрилляция  желудочков  сердца;  острая  коронарная  окклюзия;  лидокаин.

Keywords:  anilocaine,  arrhythmia;  fibrillation  of  ventricles  of  heart;  sharp  coronal  occlusion;  lidocaine.

Нарушения  ритма  сердца  в  острую  фазу  инфаркта  миокарда  встречаются  очень  часто  и  являются  основной  причиной  смерти.  Большая  часть  случаев  внезапной  смерти  происходит  вследствие  фибрилляции  желудочков,  причем  большинство  летальных  исходов  наступает  до  госпитализации  инфарктного  больного  [4].

При  фибрилляции  желудочков  наблюдаются  некоординированные  сокращения  отдельных  волокон  миокарда  желудочков  очень  большой  частоты.  Это  приводит  к  полной  дезорганизации  работы  сердца  и  обусловливает  немедленное  прекращение  кровообращения  [3].  В  клинической  практике  для  предупреждения  развития  фибрилляции  желудочков  в  условиях  ишемии  эффективно  применяется  лидокаин  при  внутривенном  введении  [1,  4].

Целью  настоящего  исследования  явилось  изучение  острой  токсичности,  антиаритмической  и  антифибрилляторной  активности  нового  соединения,  относящегося  к  производным  анилокаина,  синтезированного  на  кафедре  органической  химии  Пермской  фармацевтической  академии.

Материалы  и  методы.

Предварительно  определяли  острую  токсичность  соединений  при  внутривенном  способе  введения.  Антиаритмическую  активность  обнаруживали  на  модели  аритмий,  вызванных  внутривенным  введением  3  %  раствора  хлорида  кальция  в  дозе  280  мг/кг  [2].  Исследуемые  вещества  вводили  за  2  мин  до  воспроизведения  аритмии,  их  активность  оценивали  по  способности  предупреждать  смертельные  нарушения  сердечного  ритма.  Среднесмертельную  и  эффективную  антиаритмические  дозы  определяли  экспресс-методом  [5].  Опыты  проводились  на  белых  мышах  массой  18—24  г. 

Для  изучения  антифибрилляторной  активности  опыты  проводились  на  модели  острой  коронарной  окклюзии  (ОКО)  у  крыс  [6].  Эта  модель  является  адекватной,  так  как  на  ее  фоне  воспроизводятся  условия,  связанные  с  внезапной  коронарной  смертью.  На  первом  этапе  эксперимента  в  грудную  клетку  наркотизированной  крысы  вживлялось  окклюдирующее  устройство,  представляющее  собой  полиэтиленовую  трубку  с  проведенной  через  нее  лигатурой.  Лигатуру  проводили  через  миокард  под  нисходящей  коронарной  артерией,  что  позволяло  производить  окклюзию  коронарных  сосудов  при  натяжении  одного  из  концов  нити.  Через  5—7  дней  после  операции  производили  окклюзию  у  бодрствующих  животных.  На  протяжении  всего  опыта  регистрировалась  ЭКГ  во  II  стандартном  отведении.  Учитывали  частоту  развития  фибрилляции  и  смертность.  Опыты  проводились  на  белых  крысах  массой  180—220  г. 

Исследовались  соединения,  являющиеся  производными  анилокаина.  В  качестве  препарата  сравнения  использовался  лидокаин.  Кроме  того,  сравнение  было  проведено  и  с  анилокаином.  Все  препараты  вводили  внутривенно  за  3  мин  до  окклюзии  в  эффективных  противоаритмических  дозах.

Результаты  и  обсуждение.

Исследование  острой  токсичности  соединений  в  ряду  производных  анилокаина  позволило  выявить  ряд  веществ,  обладающих  невысокой  токсичностью  и  выраженной  антиаритмической  активностью. 

Для  выявления  антифибрилляторного  действия  было  выбрано  вещество  Ан-10,  проявившие  наибольшую  антиаритмическую  активность  на  модели  хлоридкальциевой  аритмии.  Его  ЛД₅₀  составила  36,8  мг/кг,  а  эффективная  антиаритмическая  доза  (ЭД₅₀)  –  6,5  мг/кг,  т.  е.,  антиаритмический  индекс  (АИ),  представляющий  собой  отношение  ЛД₅₀  к  ЭД_50,  оказался  равен  5,7.  По  названным  показателям  соединение  Ан-10  практически  не  отличалось  от  лидокаина,  АИ  которого  составляет  5,1,  но  несколько  превосходило  анилокаин  (АИ  =  3,7).

Данные,  полученные  в  результате  опытов  по  изучению  течения  острой  коронарной  окклюзии  у  бодрствующих  крыс,  отражены  в  таблице.  При  сравнении  контрольных  опытов  и  опытов  с  применением  изучавшихся  веществ  обнаружено,  что  возникавшая  на  фоне  окклюзии  аритмия  не  всегда  переходила  в  фибрилляцию. 

В  контроле  нарушение  ритма  наблюдалось  в  87  %  опытов,  фибрилляция  развивалась  у  66  %  животных  и  у  большинства  крыс  заканчивалась  летально  (53  %).  На  ЭКГ  отмечалось  резкое  смещение  сегмента  ST,  чаще  вверх  от  изоэлектрической  линии  уже  в  первые  секунды  окклюзии,  затем  следовало  некоторое  уменьшение  этого  смещения  и  вновь  подъем,  после  чего  развивалось  нарушение  ритма,  вплоть  до  фибрилляции. 

При  внутривенном  введении  лидокаина  аритмии  регистрировались  в  50  %  случаев,  то  есть  достоверного  снижения  частоты  их  возникновения  по  сравнению  с  контролем  не  отмечалось.  При  этом  только  у  30  %  животных  наблюдались  вспышки  фибрилляции  желудочков,  что  оказалось  достоверно  меньше,  чем  в  контрольных  опытах. 

Использование  анилокаина  не  предупреждало  возникновения  аритмий  и  фибрилляций  желудочков  сердца,  но  позволило  снизить  смертность  при  окклюзии  у  подопытных  животных  по  сравнению  с  контролем.  Однако  в  сравнении  с  лидокаином  анилокаин  значительно  проигрывал.

Более  выраженный  эффект  был  обнаружен  при  введении  Ан-10.  На  фоне  инфаркта  миокарда  аритмии  развивались  в  50  %  опытов,  что  не  отличалось  от  результатов  действия  лидокаина,  но  фибрилляция  желудочков  вообще  не  развивалась,  что  достоверно  отличало  данное  соединение  не  только  от  контрольных  результатов,  но  и  от  экспериментального  действия  лидокаина. 

В  опытах  с  введением  животным  и  соединения  Ан-10,  и  лидокаина  смертность  на  фоне  окклюзии  коронарной  артерии  у  бодрствующих  крыс  отсутствовала.

Таблица  1.

Влияние  производных  анилокаина  на  течение  ОКО  у  бодрствующих  крыс

р  —  достоверность  по  сравнению  с  контролем,

р'  —  достоверность  по  сравнению  с  лидокаином.

Таким  образом,  соединение  Ан-10  предупреждает  возникновение  фибрилляции  желудочков  сердца  и  риск  внезапной  смерти  при  окклюзии  коронарной  артерии  у  экспериментальных  животных. 

Список  литературы.

1. Ардашев  В.Н.,  Ардашев  А.В.,  Стеклов  В.И.  Лечение  нарушений  сердечного  ритма.  —  М.:  Медпрактика  —  М.,  2005.  —  228  с.
2. Горбунова  В.В.,  Горбунов  Н.П.  Сравнительное  изучение  активности  антиаритмических  средств  при  хлоридкальциевой  аритмии  у  мышей  //Фармакол.  и  токсикол.  —  1983.  —  №  3.  —  С.  48—50.
3. Жданова  О.Н.,  Стефанович  И.В.  Заболевания  сердца.  —  СПб.:  БХВ-Петербург,  2005.  —  176  с.
4. Патофизиология  сердечно-сосудистой  системы  /  под  ред.  Л.  Лилли;  пер.  с  англ.  —  3-е  изд.,  испр.  и  перераб.  —  М.:  БИНОМ.  Лаборатория  знаний,  2010.  —  672  с.
5. Прозоровский  В.Б.,  Прозоровская  М.П.,  Демченко  В.М.  Экспресс-метод  определения  средней  эффективной  дозы  и  ее  ошибки  //  Фармакол.  и  токсикол.  —  1978.  —  Т.  41,  №  4.  —  С.  497—502.
6. Lepran  J.,  Koltai  M.,  Szeceres  L.  Effect  of  non-steroid  anti-inflammatory  drugs  in  experimental  myocardial  infarction  in  rats  //  European  J.  Pharmacol.  —  1981.  —  V.  69.  —  P.  235—238.