ПЕРСПЕКТИВЫ  ПОИСКА  ВЕЩЕСТВ  С  МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ  АКТИВНОСТЬЮ  СРЕДИ  НОВЫХ  ПРОИЗВОДНЫХ  АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ  КИСЛОТ

Чащина  Светлана  Викторовна

канд.  биол.  наук,  доцент  кафедры  физиологии  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

E-mail:  physiology@list.ru

Чернов  Илья  Николаевич

аспирант  кафедры  органической  химии  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

Игидов  Назим  Мусабекович

д-р.  фарм.  наук,  проф.  кафедры  органической  химии  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

Сыропятов  Борис  Яковлевич

д-р  мед.  наук,  зав.  кафедрой  физиологии,  проф.  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

Панцуркин  Владимир  Иванович

д-р.  фарм.  наук,  зав.  кафедрой  органической  химии,  проф.  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

PROSPECTS  OF  FINDING  SUBSTANCES  WITH  THE  ACTIVITY  UNDER  LOCAL  ANAESTHESIA  AMONG  THE  NEW  DERIVATIVES  AROILPYRUVIC  ACIDS

Chaschina  Svetlana

Candidate  of  Science,  Assistant  Professor  of  Department  of  Physiology  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

Chernov  Ilya

Post-graduate  student  of  the  Department  of  Organic  Chemistry  of  the  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

Igidov  Nazim

Doctor  of  Science,  Professor  of  the  Department  of  Organic  Chemistry  of  the  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

Syropyatov  Boris

Doctor  of  Science,  Chair  Department  of  Physiology,  Professor  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

Pantsurkin  Vladimir

Doctor  of  Science,  Chair  Department  of  Organic  Chemistry,  Professor  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm

АННОТАЦИЯ

Целью  работы  было  изучение  активности  при  различных  видах  анестезии  новых  производных  ароилпировиноградных  кислот.  Активность  соединений  при  поверхностной  анестезии  изучена  в  опытах  на  кроликах  методом  Ренье,  при  инфильтрационной  и  проводниковой  анестезии  —  в  опытах  на  крысах  методами  Bülbring  E.,  Wajda  J.,  а  также  Truant  A.P.  Выявлены  соединения,  обладающие  высокой  фармакологической  активностью,  превосходящие  по  глубине  и  продолжительности  анестезии  препараты  сравнения.  Показана  целесообразность  поиска  соединений  с  высокой  биологической  активностью  среди  данной  группы  производных.

ABSTRACT

The  aim  of  the  work  was  to  study  the  activity  at  the  different  types  of  anesthesia  new  derivatives  aroilpyruvic  acids.  The  activity  of  the  compounds  in  surface  anesthesia  was  studied  in  experiments  on  rabbits  method  Rainier,  by  infiltration  and  conductive  anesthesia  —  in  the  experiments  on  rats  methods  Bülbring  E.,  Wajda  J.,  as  well  as  Truant  A.P.  Identified  compounds,  possessing  a  high  pharmacological  activity,  exceed  the  depth  and  duration  of  the  anesthesia  drugs  comparison.  The  reasonability  of  the  search  for  compounds  with  high  biological  activity  among  this  group  of  derivatives.

Ключевые  слова:  поверхностная  анестезия;  инфильтрационная  анестезия;  проводниковая  анестезия.

Keywords:  surface  anaesthesia;  infiltration  anesthesia;  conductive  anaesthesia.

Изыскание  новых  веществ  с  местноанестезирующей  активностью  в  последнее  время  приобретает  все  большее  значение.  Актуальность  и  перспективность  создания  новых  безопасных  местноанестезирующих  средств  определяется  их  использованием  для  терапии  хронических  болевых  синдромов,  при  хирургических  вмешательствах,  транспортировке  больных,  проведении  лечебных  и  диагностических  манипуляций  в  стоматологии,  оториноларингологии  и  т.  д.

В  настоящее  время  ароилпировиноградные  кислоты  широко  используются  в  органическом  синтезе  как  матрица  для  получения  биологически  активных  веществ.  Весьма  актуальным  является  дальнейшее  исследование  их  свойств  и  возможностей  применения  в  органическом  синтезе  [1].  Одним  из  перспективных  направлений  является  исследование  местноанестезирующей  активности  производных  ароилпировиноградных  кислот.

Целью  данной  работы  явилось  изучение  местноанестезирующей  активности  ряда  новых  производных  ароилпировиноградных  кислот.

Для  решения  данной  цели  были  поставлены  следующие  задачи:

1.  Исследование  активности  новых  соединений  при  поверхностной  анестезии  в  опытах  на  кроликах;

2.  Отбор  наиболее  активных  соединений  и  исследование  их  активности  при  других  видах  анестезии;

3.  Выявление  взаимосвязи  химической  структуры  исследованных  соединений  с  их  фармакологическим  эффектом.

Объектами  исследования  местноанестезирующей  активности  стали  10  новых  соединений,  полученных  на  кафедре  органической  химии  ПГФА.  Все  они  являются  ацилированными  производными  N-замещенных  амидов  4-арил-2-N-(2-диметиламиноэтиламино)-4-оксобут-2-еновых  кислот.

Активность  при  поверхностной  анестезии  изучена  в  опытах  на  роговице  глаза  кролика  методом  Ренье.  В  опыте  были  использованы  кролики  массой  2,5—3,5  кг.  Определяли  индекс  Ренье,  характеризующий  глубину  поверхностной  анестезии  и  представляющий  собой  сумму  механических  раздражений  роговицы  в  течение  часа,  и  продолжительность  анестезии  в  минутах  [4].  Активность  каждого  соединения  исследована  на  6  животных.

Активность  веществ  при  инфильтрационной  анестезии  изучена  по  методу  Вulbring  E.,  Waida  J.  в  опытах  на  крысах  [5].  Определяли  глубину  анестезии  по  изменению  порога  раздражения  и  продолжительность  эффекта  в  минутах.  Опыты  проведены  на  30  ненаркотизированных  белых  нелинейных  крысах  обоего  пола  массой  220—260  г,  разделенных  на  5  групп,  по  6  животных  в  опытных  и  контрольных  группах.

Исследование  активности  при  проводниковой  анестезии  проведено  в  опытах  на  обнаженном  седалищном  нерве  крысы.  Определяли  глубину  анестезии  по  увеличению  порога  электрического  раздражения  в  процентах  к  исходной  величине  и  продолжительность  анестезии  в  минутах  [6].Опыты  проведены  на  30  наркотизированных  белых  нелинейных  крысах  обоего  пола  массой  230—290  г,  разделенных  на  5  групп,  по  6  животных  в  опытных  и  контрольных  группах. 

Исследованы  1  %  водные  растворы  соединений.  В  качестве  контроля  использованы  1  %  растворы  местных  анестетиков  тримекаина  и  лидокаина  [2,  3].  Экспериментальные  данные  обработаны  статистически  при  р≤0,05. 

Результаты  исследования  активности  соединений  при  поверхностной  анестезии  представлены  в  таблице  1.

Таблица  1.

Активность  при  поверхностной  анестезии  производныхN-замещенных  амидов  4-арил-2-N-(2-диметиламиноэтиламино)-4-оксобут-2-еновых  кислот

*—  различие  достоверно  по  сравнению  с  контролем  при  р≤0,05.

Среди  веществ,  содержащих  в  амидной  части  молекулы  заместитель  2,6-диметилфенил,  обнаружены  соединения,  обладающие  выраженной  местноанестезирующей  активностью,  превосходящие  по  глубине  и  продолжительности  анестезии  препараты  сравнения  (ИЛ-178,  ИЛ-180).  Соединение,  содержащее  в  положении  4  арильной  части  молекулы  метильную  группу  (ИЛ-179),  и  3,4-диметоксипроизводное  (ИЛ-187)  оказались  неактивными  при  данном  виде  анестезии.  Максимальный  показатель  индекса  Ренье  обнаружен  у  соединения  ИЛ-178,  содержащего  бром  в  положении  4  арильной  части  молекулы.  Продолжительность  анестезии  составляла  82,5±  2,5  минуты,  что  в  2,3  раза  превосходит  продолжительность  эффекта  препаратов  сравнения.  Введение  хлора  в  арильную  часть  молекулы  позволяет  получить  соединение,  уступающее  по  данному  виду  активности  бромированному  производному,  но  не  уступающее  по  глубине  и  продолжительности  анестезии  препаратам  сравнения.

В  ряду  производных,  содержащих  в  амидной  части  молекулы  заместитель  2,4,6-триметилфенил,  все  исследованные  соединения  проявили  выраженную  активность  при  поверхностной  анестезии.  Наиболее  активными  оказались  соединения  с  шифрами  ИЛ-182  и  ИЛ-185,  содержащие  в  положении  4  арильной  части  молекулы  хлор  и  метильную  группу  соответственно.

Для  соединений,  проявивших  наиболее  высокую  активность  при  поверхностной  анестезии,  проведены  исследования  с  целью  оценки  их  эффективности  при  инфильтрационной  и  проводниковой  анестезии.  Результаты  представлены  в  таблице  2.

Таблица  2.

Активность  при  инфильтационной  анестезии  производных N-замещенных  амидов  4-арил-2-N-(2-диметиламиноэтиламино)-4-оксобут-2-еновых  кислот

*  —  данные  Н.Т.  Прянишниковой  и  соавт.  [3]

Проведенные  эксперименты  показали,  что  новые  соединения  оказывают  выраженный  эффект  при  инфильтрационной  и  проводниковой  анестезии,  не  уступающие  по  глубине  анестезии  препаратам  сравнения.  По  продолжительности  действия  исследованные  производные  не  уступают  лидокаину,  но  менее  активны  по  сравнению  с  тримекаином.

Таким  образом,  в  эксперименте  найдены  вещества,  перспективные  для  дальнейших  исследований.  Мы  считаем  актуальным  поиск  новых  местных  анестетиков  в  ряду  енаминоамидов  ароилпировиноградных  кислот.

Список  литературы:

1. Беляев  А.О.  Аминопроизводные  4-арил-4-оксо-2-бутеновых  кислот:  синтез,  строение,  свойства  и  биологическая  активность  //  Автореф.  Дис.  канд.  хим.  наук.  —  Курск,  2004.  —  20  с. 
2. Панцуркин  В.И.  Анилокаин,  поиск,  свойства.  Начальный  опыт  применения  лекарственных  форм  в  медицинской  практике  /  В.И.  Панцуркин,  И.А.  Алексеева.  —  Пермь:  ГОУ  ВПО  «ПГФА  Росздрава»,  2006.  —  174  с.
3. Прянишникова  Н.Т.,  Н.А  .Шаров.  Тримекаин.  Фармакология  и  клиническое  применение.  М.:  Медицина,  1967.  —  239  с. 
4. Руководство  по  экспериментальному  (доклиническому)  изучению  новых  фармакологических  веществ/Под  ред.  Р.У.  Хабриева.  М:  Минздрав  РФ.  —  2005.
5. Bülbring  E.,  Wajda  J.  Biological  comparison  of  local  anesthetics.  J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.,  1945,  v.  85,  p.  78—84.
6. Truant  A.P.  Studies  on  the  pharmacology  of  meprylcaine  (oracaine)  a  local  anesthetic.  Arch.  Int.  Pharmacoclyn.,  1958,  v.  115,  p.  483-497.