МОРФОГЕНЕЗ  НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ  КАРДИОМИОПАТИИ  В  МОРФОМЕТРИЧЕСКОМ  ОСВЕЩЕНИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  зав.  патологоанатомическим  отделением,  ГКУЗ  «Областная  клиническая  психиатрическая  больница  №  1  им.  М.П.  Литвинова»,  г.  Тверь

E-mail: 

MORPHOGENESIS  OF  THE  ANTIPSYCHOTIC  CARDIOMYOPATHY  IN  MORPHOMETRIC  LIGHTING

Volkov  Vladimir  Petrovitch

candidate  of  medical  sciences,  manager  pathoanatomical  office,  GKUZ  "Regional  clinical  psychiatric  hospital  №  1  of  M.P.  Litvinov",  Tver

АННОТАЦИЯ

Морфометрически  изучен  миокард  80  умерших  от  НКМП  (36  —  латентная  стадия,  44  —  манифестная)  и  у  100  умерших  без  кардиальной  патологии.  Установлено,  что  ремоделирование  сердца  на  органном  уровне  заканчивается  в  латентной  стадии  НКМП.  Прогрессирование  миокардиальной  дисфункции,  клинически  проявляющейся  нарастанием  хронической  сердечной  недостаточности,  связана  с  усилением  повреждений  микроструктуры  миокарда. 

ABSTRACT

The  myocardium  of  80  dead  from  NСМP  (36  —  a  latent  stage,  44  —  manifest)  and  at  100  dead  without  cordial  pathology  is  morphometric  studied.  It  is  established  that  heart  remodeling  of  heart  at  organ  level  comes  to  an  end  in  a  latent  stage  of  NCMP.  Progressing  of  the  myocardial  dysfunction,  stagnant  cardiac  failure  clinically  being  shown  by  increase,  it  is  connected  with  strengthening  of  damages  of  a  microstructure  of  the  myocardium. 

Ключевые  слова:  нейролептическая  кардиомиопатия,  стадии  течения,  морфометрические  методы.

Keywords:  neuroleptic  cardiomyopathy,  current  stages,  morphometric  methods.

Все  нейролептические  препараты  обладают  в  той  или  иной  степени  свойством  кардиотоксичности  [5,  13,  16,  20,  21].  Одним  из  наиболее  серьёзных  следствий  кардиотоксического  эффекта  антипсихотиков  является  нейролептическая  кардиомиопатия  (НКМП)  [4,  5,  20,  21].

Заболевание  относится  к  вторичным  специфическим  токсическим  (метаболическим)  дилатационным  кардиомиопатиям  (ДКМП)  [11,  17]  и  характеризуется  диффузным  поражением  миокарда,  резким  снижением  его  сократительной  функции  и,  как  следствие,  прогрессирующей  хронической  сердечной  недостаточностью  (ХСН)  [3,  4,  6,  7,  11].

В  своём  развитии  НКМП  проходит  две  стадии:  1)  латентную,  клинически  полностью  компенсированную  и  2)  манифестную,  осложнённую  присоединением  ХСН  [9,  10].  Летальный  исход  при  латентном  течении  НКМП  либо  наступает  от  интеркуррентных  заболеваний,  либо  является  внезапной  сердечной  смертью  (ВСС)  аритмогенного  генеза.  В  манифестную  стадию  непосредственной  причиной  смерти  служит,  как  правило,  прогрессирующая  ХСН  [10]. 

Морфогенез  НКМП  изучен  недостаточно.  В  обширной  литературе  по  различным  вопросам  кардиотоксичности  нейролептиков,  а  также  посвященной  морфологии  кардиомиопатий,  таких  сведений  не  обнаружено.  Это  объясняется  тем,  что  сама  по  себе  НКМП  описана  относительно  недавно,  причем  основные  исследования  в  этой  области  принадлежат  иностранным  авторам  и  касаются,  главным  образом,  эпидемиологических  и,  в  меньшей  степени,  клинических  аспектов  патологии  [5].

Согласно  принципу  сохранения  признаков  патологического  процесса  на  различных  уровнях  морфологического  исследования,  в  своё  время  постулированному  Г.Г.  Автандиловым  [1],  для  точной  морфологической  характеристики  НКМП  следует  обратить  внимание  не  только  на  органный  уровень,  но  также  на  тканевый  и  клеточный.  Другими  словами,  необходимо  тщательное  изучение  как  макроскопической  картины  сердца,  так  и  состояния  микроструктуры  миокарда  при  данной  патологии,  в  том  числе,  в  динамике  её  развития.  При  этом  особого  внимания  заслуживает  использование  морфометрических  методов  исследования  [1,  23],  имеющих  при  других  видах  кардиомиопатии  важное  прогностическое  значение  [14,  23,  24]. 

Эти  методы  позволяют  объективизировать  результаты  исследования  и  сделанные  выводы,  так  как  полученные  данные  имеют  количественное  выражение  и  легко  поддаются  статистическому  анализу  [1,  12],  что  отвечает  требованиям  современной  доказательной  медицины  [15].

Целью  настоящей  работы  является  углублённое  морфометрическое  изучение  сердца  при  НКМП  на  макро-  и  микроскопическом  уровнях  исследования  с  учётом  клинической  стадии  заболевания.

Материал  и  методы

Изучены  протоколы  вскрытий  100  лиц  (мужчин  —  50,  женщин  —  50)  в  возрасте  от  18  до  82  лет,  умерших  от  некардиальных  причин  и  не  имевших  сопутствующей  кардиальной  патологии,  что  верифицировано  на  аутопсии  —  группа  I  (контрольная).  Полученные  в  этой  группе  параметры  сердца  приняты  за  условную  норму  (УН). 

Кроме  того,  обработаны  данные  протоколов  вскрытий  80  умерших  в  возрасте  от  16  до  77  лет  (мужчин  —  60,  женщин  —  20),  у  которых  на  секции  выявлена  НКМП.  Из  них  у  36  отсутствовали  признаки  ХСН  (группа  II),  44  больных  умерли  от  прогрессирования  ХСН  (группа  III).

На  макроскопическом  уровне  анализировались  следующие  параметры:  масса  сердца,  линейные  размеры,  периметр  венозных  клапанных  отверстий,  толщина  стенки  желудочков.  Для  характеристики  степени  дилатации  сердца,  в  целом,  и  его  желудочков,  в  отдельности,  применён  оригинальный  сравнительный  объёмный  метод,  разработанный  нами  для  подобных  исследований  [8].  При  этом  определялся  внешний  объём  сердца  без  предсердий  (V_н)  и  вычислялись  2  относительных  показателя  (оба  в  процентах):  1)  К_о  —  коэффициент  объёма,  показывающий  долю  из  общего  объёма  сердца  (без  предсердий),  приходящуюся  на  объём  полостей  желудочков,  и  2)  К_л  —  коэффициент  левого  желудочка,  характеризующий  величину  объёма  левого  желудочка  по  отношению  к  общему  объёму  обоих  желудочков.

Гистоморфометрически  исследован  миокард  в  80  случаях  (группа  I  —  22,  группа  II  —  24,  группа  III  —  34).  Соответствующие  объекты  изучались  в  10  разных  полях  зрения  микроскопа  при  необходимых  увеличениях.  Объём  различных  структур  миокарда  определялся  методом  точечного  счёта.  Вычислялись  стромально-паренхиматозное  отношение  (СПО),  частота  интерстициального  отёка  (ЧИО),  зона  перикапиллярной  диффузии  (ЗПД),  индекс  Керногана  (ИК).  Проведена  карио-  и  цитометрия  кардиомиоцитов  (КМЦ),  определен  удельный  объём  гипертрофированных  (УОГК),  атрофированных  (УОАК),  а  также  (методом  поляризационной  микроскопии)  дистрофичных  (УОДК)  КМЦ.  Подробное  изложение  методик  выполненного  морфометрического  исследования  можно  найти  в  соответствующей  литературе  [1,  12,  14,  23].

Приведённые  параметры  характеризуют  состояние  трёх  структурных  составляющих  миокарда:  паренхимы,  стромы  и  сосудистой  сети.  Цифры  УОГК,  УОАК  и  УОДК  дают  представление  об  изменениях  КМЦ,  глубине  и  распространённости  их  повреждений;  показатели  СПО  и  ЧИО  описывают  внеклеточный  матрикс;  колебания  величин  ЗПД  и  ИК  служат  отражением  нарушения  процессов  микроциркуляции  в  сердечной  мышце.

Полученные  количественные  результаты  обработаны  статистически  (компьютерная  программа  «Statistica  6.0»)  с  уровнем  значимости  различий  95  %  и  более  (p  ≤  0,05). 

Результаты  и  обсуждение

Результаты  макроскопическое  исследование  сердца  при  НКМП  с  учётом  клинической  стадии  заболевания  представлены  в  таблице  1.  Её  анализ  обнаруживает  статистически  значимые  различия  с  УН  по  всем  показателям,  причём  вне  зависимости  от  отсутствия  или  наличия  ХСН. 

Таблица  1.

Макроскопическая  характеристика  сердца  при  НКМП

Так,  прирост  массы  сердца  составил  +18  %  и  +20  %  (группа  II  и  III  соответственно).  К_о  увеличен  по  сравнению  с  контролем  на  29  %  и  34  %,  что  говорит  о  выраженной  дилатации  сердца  при  данной  патологии.  Также  превышает  норму,  но  в  значительно  меньшей  степени  (+2,8  %  и  +3,7  %),  показатель  К_л,  свидетельствуя  о  практически  равномерном  расширении  обоих  желудочков. 

Следует  отметить,  что  различия  указанных  показателей  во  II  и  III  группах  статистически  несущественны.  Этот  факт  показывает,  что  процесс  ремоделирования  на  органном  уровне,  в  основном,  уже  заканчивается  к  началу  манифестной  стадии  заболевания.  Прогредиентность  же  миокардиальной  дисфункции,  клинически  проявляющейся  прогрессированием  ХСН,  скорее  всего,  в  значительной  степени  обусловлена  дальнейшим  нарастанием  повреждений  микроструктуры  миокарда.

Заметно  и  статистически  значимо  отличаются  от  контрольных  цифр  также  все  гистоморфометрические  показатели  миокарда  (табл.  2),  что  отражает  глубокие  тканевые  изменения,  наблюдающиеся  в  процессе  морфогенеза  НКМП. 

Таблица  2.

Морфометрические  показатели  миокарда  при  НКМП

Примечание:  *  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I.

**  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II. 

Изучение  патоморфологии  сердечной  мышцы  в  группах  II  и  III  по  сравнению  с  контролем  выявляет  определённые  закономерности.  При  этом  сократительные  резервы  миокарда,  так  же,  как  и  при  других  кардиомиопатиях,  строго  связаны  со  степенью  его  структурных  повреждений  [2,  14,  19,  23].

Выраженные  и  статистически  достоверные  изменения  претерпевают  количественные  характеристики  взаимосвязи  паренхимы  миокарда  и  обменного  звена  микроциркуляторного  русла  (ЗПД  и  ИК),  свидетельствующие  о  серьёзных  нарушениях  тканевой  микроциркуляции.  Так,  нарастающие  величины  ИК  говорят  о  значительном  нарушении  пропускной  способности  микрососудов.  При  этом  ЗПД  —  показатель,  характеризующий  площадь  ткани,  которую  кровоснабжает  один  капилляр,  и  отражающий  степень  нагрузки  на  капиллярную  сеть  [14],  —  резко  увеличивается.  Это  документирует  серьёзные  нарушения  взаимосвязи  нутритивных  кровеносных  капилляров  и  КМЦ,  что  существенно  ухудшает  трофику  паренхимы  мышцы  сердца  [19].  В  наибольшей  мере  данный  процесс  выражен  при  развитии  ХСН  (группа  III)  в  тесной  связи  с  прогрессированием  интерстициального  отёка  и  высокой  степенью  развития  фиброза  миокарда,  обусловленных,  в  свою  очередь,  указанными  гемодинамическими  сдвигами.

Действительно,  значения  ЧИО  и  СПО  демонстрируют  выраженное  и  достоверное  увеличение  этих  показателей  в  группе  III  по  сравнению  не  только  с  контролем,  но  и  с  группой  II.  В  целом,  описанные  патологические  процессы  служат  отражением  уменьшения  массы  функционально  активной  составляющей  миокарда  —  КМЦ.  При  этом  наблюдаются  определённые  изменения  последних,  носящие  на  ранних  стадиях  развития  НКМП  компенсаторно-приспособительный  характер  [2,  19].  Так,  при  латентно  текущем  заболевании,  клинически  полностью  компенсированном  (группа  II),  число  гипертрофированных  КМЦ  резко  увеличивается  и  достигает  своего  максимума  (37,3  %  ±  6,1  %).  Затем,  при  развитии  ХСН  (группа  III),  УОГК  вновь  сокращается,  но  остаётся  всё  же  существенно  выше  уровня  нормы.  Параллельно  при  ХСН  неуклонно  и  статистически  значимо  нарастает  количество  атрофированных  КМЦ,  а  также  заметно  и  достоверно  прогрессируют  процессы  их  дистрофии  и  дегенерации,  частота  которых  в  группе  III  возрастает  почти  втрое  по  сравнению  с  группой  II.  Отмеченные  патологические  изменения  являются  бесспорными  морфологическими  признаками  декомпенсации  миокарда  [2,  19]

Разнообразному  состоянию  КМЦ  соответствует  выраженный  ядерный  полиморфизм,  который  документирован  значительным  увеличением  среднеквадратичного  отклонения  (сигмы-δ)  показателя  диаметра  ядер  КМЦ.  Аналогичный  феномен,  выявляющийся  при  других  видах  кардиомиопатий,  расценивается  как  маркёр  глубоких  нарушений  внутриклеточного  обмена,  ведущих  к  дегенерации  КМЦ  [2,  18,  19,  22—24]. 

Большинство  изученных  микроморфометрических  показателей  статистически  достоверно  различаются  в  группах  II  и  III.  Исключение  составляют  лишь  те  параметры,  которые  характеризуют  состояние  микроциркуляторного  русла  (ЗПД  и  ИК).  Следует  полагать,  что  в  манифестной  стадии  НКМП  процессы  нарушения  микроциркуляции  уже  не  играют  столь  существенной  роли,  а  на  первый  план  выходят  вызванные  ими  повреждения  внеклеточного  матрикса  и  паренхимы  миокарда.

Таким  образом,  выявленные  патологические  сдвиги  микроструктуры  сердечной  мышцы  отражают  глубокие  тканевые  изменения  дистрофически-дегенеративного,  склеротического  и,  в  меньшей  степени,  компенсаторно-приспособительного  характера,  развёртывающиеся  в  миокарде  в  процессе  морфогенеза  НКМП  и  приводящие,  в  конечном  итоге,  к  развитию  миокардиальной  дисфункции  и  прогрессированию  ХСН.

Заключение

Морфологические  изменения  миокарда  при  НКМП  выражены  в  различной  степени  в  зависимости  от  тяжести  её  клинических  проявлений. 

Процесс  ремоделирования  сердца,  в  основном,  заканчивается  ещё  в  латентной  стадии  заболевания,  до  появления  клиники  ХСН.  Прогредиентность  миокардиальной  дисфункции  в  значительной  степени  связана  с  дальнейшим  нарастанием  повреждений  микроструктуры  миокарда.

Все  отмеченные  патологические  сдвиги  являются  достоверными  морфологическими  признаками  и  материальной  основой  миокардиальной  дисфункции,  приводящей  к  прогрессированию  фатальной  ХСН  в  манифестной  стадии  НКМП.

Список  литературы:

1. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  —  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с.
2. Амосова  Е.Н.  Кардиомиопатии.  —  Киев:  «Книга  плюс»,  1999.  —  424  с.
3.  Волков  В.П.  Особенности  ЭКГ  при  фенотиазиновой  кардиомиопатии  //  Верхневолжский  мед.  журн.  —  2009.  —  Т.  7,  №  4.  —  С.  3—7.
4. Волков  В.П.  Фенотиазиновая  дилатационная  кардиомиопатия:  некоторые  аспекты  клиники  и  морфологии  //  Клин.  мед.  —  2009.  —  №  8.  —  С.  13—16.
5. Волков  В.П.  Кардиотоксичность  фенотиазиновых  нейролептиков  (обзор  литературы)  //  Психиат.  психофармакотер.  —  2010.  —  Т.  12,  №  2.  —  С.  41—45.
6. Волков  В.П.  К  вопросу  о  вторичной  фенотиазиновой  кардиомиопатии  //  Клин.  мед.  —  2011  —  №  5.  —  С.  30—33.
7. Волков  В.П.  Особенности  электрокардиограммы  при  фенотиазиновой  кардиомиопатии  //  Клин.  мед.  —  2011.  —  №  4.  —  С.  27—30.
8. Волков  В.П.  К  вопросу  об  органометрии  сердца  //  Актуальные  вопросы  и  тенденции  развития  современной  медицины:  материалы  международной  заочной  научно-практической  конференции  (04  июня  2012  г.).  —  Новосибирск:  Сибирская  Ассоциация  Консультантов,  2012.  –—  С.  105—109.
9. Волков  В.П.  Морфологические  особенности  нейролептической  кардиомиопатии  //  Медицина:  вызовы  сегодняшнего  дня:  международная  заочная  научная  конференция  (г.  Челябинск,  июнь  2012  г.).  —  С.  33—36.
10. Волков  В.П.  Морфометрические  аспекты  морфогенеза  нейролептической  кардиомиопатии  //  Рос.  кард.  журн.  —  2012.  —  №  3  (95).  —  С.  68—73.
11. Волков  В.П.  Электрокардиографические  проявления  нейролептической  кардиомиопатии  у  больных  шизофренией  на  этапах  её  морфогенеза  //  Верхневолжский  мед.  журн.  —  2012.  —  Т.  10,  №  1.  —  С.  13—16.
12. Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  —  Томск:  Томский  ун-т,  1988.  —  136  с.
13. Дробижев  М.Ю.  Кардиологические  проблемы  переносимости  и  безопасности  нейролептика  //  Психиат.  психофармакотер.  —  2004.  —  Т.  6,  №  2.  —  С.  13—17.
14. Казаков  В.А.  Тканевые,  клеточные  и  молекулярные  аспекты  послеоперационного  ремоделирования  левого  желудочка  у  больных  ишемической  кардиомиопатией:  автореф.  дис.  …  докт.  мед.  наук.  —  Томск,  2011.  —  27  с.
15. Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  —  М.:  Диалектика,  2008.  —  320  с.
16. Лиманкина  И.Н.  Электрокардиографические  феномены  в  психиатрической  практике.  —  СПб.:  ИНКАРТ,  2009.  —  176  с.
17. Терещенко  С.Н.,  Джаиани  Н.А.  Дилатационная  кардиомиопатия  сегодня  //  Сердечная  недостаточность.  —  2001.  —  Т.  3,  №  2.  —  С.  58—-60.
18. Целлариус  Ю.Г.,  Семенова  Л.А.  Гистопатология  очаговых  метаболических  повреждений  миокарда.  —  Новосибирск,  1972.  —  212  с.
19. Шумаков  В.И.,  Хубутия  М.Ш.,  Ильинский  И.М.  Дилатационная  кардиомиопатия.  —  Тверь:  Триада,  2003.  —  448  с.
20. Antipsychotic  drugs  and  heart  muscle  disorder  in  international  pharmacovigilance:  data  mining  study  /  Coulter  D.M.,  Bate  A.,  Meyboom  R.H.B.  [et  al.]  //  Br.  Med.  J.  —  2001.  —  V.  322.  —  P.  1207—1209.
21. Buckley  N.A,  Sanders  P.  Cardiovascular  adverse  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Drug  Saf.  —  2000.  —  V.  23.  —  P.  215—228. 
22. Nuclear  size  of  myocardial  cells  in  end-stage  cardiomyopathies  /  Yan  S.V.,  Finato  N.,  Di  Loreto  C.  [et  al.]  //  Anal.  Quant.  Cytol.  Histol.  —  1999.  —  V.  21,  №  2.  —  P.  174—180.
23. Relation  of  myocardial  histomorphometric  features  and  left  ventricular  contractile  reserve  assessed  by  high-dose  dobutamine  stress  echocardiography  in  patients  with  idiopathic  dilated  cardiomyopathy  /  Otašević  P.,  Popović  Z.B.,  Vasiljević  J.D.  [et  al.]  //  Eur.  J.  Heart  Failure.  —  2003.  —  V.  7,  №  1.  —  P.  49—56.
24. The  Role  of  Interstitial  Myocardial  Collagen  on  the  Overlife  Rate  of  Patients  with  Idiopathic  and  Chagasic  Dilated  Cardiomyopath  /  Nunes  V.L.,  Ramires  F.J.A.,  Pimentel  W.S.  [et  al.]  //  Arq.  Bras.  Cardiol.  —  2006.  —  V.  87,  №  6.  —  P.  693—698.