ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ  СТАТУС  ПАЦИЕНТОВ  ПРИ  ХРОНИЧЕСКОМ  РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ  ПАНКРЕАТИТЕ

Кулик  Игорь  Анатольевич

аспирант  кафедры  хирургии  №  1,  Харьковский  национальный  медицинский  университет  министерства  здравоохранения  Украины,  г.  Харьков,  Украина

E-mail: 

Бойко  Валерий  Владимирович

директор,  Харьковский  национальный  медицинский  университет  министерства  здравоохранения  Украины,  заведующий  кафедрой  хирургии  №  1,  д-р  мед.  наук,  профессор,  Государственное  учреждение  «Институт  общей  и  неотложной  хирургии  им.  В.Т.  Зайцева  НАМН  Украины»,  г.  Харьков,  Украина

Шевченко  Александр  Николаевич

канд.  Мед.  наук,  ассистент  кафедры  хирургии  №  1,  Харьковский  национальный  медицинский  университет  министерства  здравоохранения  Украины,  г.  Харьков,  Украина

Лыхман  Виктор  Николаевич

д-р  мед.  наук,  заведующий  отделением  хирургических  инфекций  Государственное  учреждение  «Институт  общей  и  неотложной  хирургии  им.  В.Т.  Зайцева  НАМН  Украины»,  г.  Харьков,  Украина

Москаленко  Андрей  Владимирович

врач  анестезиолог,  Государственное  учреждение  «Институт  общей  и  неотложной  хирургии  им.  В.Т.  Зайцева  НАМН  Украины»,  г.  Харьков,  Украина

Багиров  Ниязи  Видадиевич

студент,  Харьковский  национальный  медицинский  университет  министерства  здравоохранения  Украины,  г.  Харьков,  Украина

IMMUNE  STATUS  OF  PATIENTS  WITH  CHRONIC  RELAPSING  PANCREATITIS

Igor  Kulik

postgraduate  of  Surgery  department  №  1,  Kharkiv  National  Medical  University  of  Ministry  of  Health  of  Ukraine,  Kharkiv,  Ukraine

Valeriy  Boiko

director,  Kharkiv  National  Medical  University  of  Ministry  of  Health  of  Ukraine,  Head  of  Surgery  department  №1,  Doctor  of  Medicine,  professor,  Government  Institution  “Zaytsev  Institute  of  General  and  Urgent  Surgery  of  National  Academy  of  Medical  Sciences  of  Ukraine”,  Kharkiv,  Ukraine

Aleksandr  Shevchenko

assistant  of  Surgery  department  №  1,  Candidate  of  Medical  Sciences,  Kharkiv  National  Medical  University  of  Ministry  of  Health  of  Ukraine,  Kharkiv,  Ukraine

Viktor  Lyhman

doctor  of  Medicine,  Head  of  Surgical  Infections  department,  Government  Institution  “Zaytsev  Institute  of  General  and  Urgent  Surgery  of  National  Academy  of  Medical  Sciences  of  Ukraine”,  Kharkiv,  Ukraine

Andrey  Moskalenko

anesthesiologist,  Government  Institution  “Zaytsev  Institute  of  General  and  Urgent  Surgery  of  National  Academy  of  Medical  Sciences  of  Ukraine”,  Kharkiv,  Ukraine

Niyazi  Bagirov

student  of  Kharkiv  National  Medical  University  of  Ministry  of  Health  of  Ukraine,  Kharkiv,  Ukraine

АННОТАЦИЯ

Обследовано  82  больных  хроническим  рецидивирующим  панкреатитом.  В  основную  группу  вошли  42  пациента  и  40  пациентов  были  отнесены  к  группе  сравнения.  У  больных  хроническим  рецидивирующим  панкреатитом  обнаружены  нарушения  иммунного  статуса,  особенно  со  стороны  Т-клеточного  звена  иммунитета,  а  также  напряжение  гуморального  компонента  иммунитета.  В  основной  группе  больных  в  предоперационном  периоде  дополнительно  проводили  иммунокоррекцию  по  разработанной  программе.

ABSTRACT

82  patients  with  chronic  relapsing  pancreatitis  were  examined.  42  patients  joined  a  treatment  group  and  the  other  40  patients  referred  to  an  experimental  group.  Patients  with  chronic  relapsing  pancreatitis  revealed  immune  status  dysfunctions,  namely  on  the  part  of  T-  cell  component  of  immune  system,  and  also  the  tension  of  humoral  component  of  immune  system.  In  the  treatment  group  at  preoperative  stage  there  was  additionally  conducted  an  immunocorrection  based  on  the  established  program. 

Ключевые  слова:  поджелудочная  железа,  хронический  рецидивирующий  панкреатит,  иммунологический  статус. 

Keywords:  pancreas;  chronic  relapsing  pancreatitis;  immune  status. 

Введение

Известно,  что  острые  и  хронические  воспалительные  заболевания  поджелудочной  железы  сопровождаются  изменениями  в  их  иммунной  системе.  Иммунный  компонент  может  способствовать  трансформации  острого  панкреатита  (ОП)  в  хронический  панкреатит  (ХП),  обусловливая  рецидивирование  и  прогрессирование  последнего  [1—3].  Учитывая  тот  факт,  что  в  этиопатогенезе  панкреатитов  значительную  роль  играют  нарушения  иммунных  процессов,  то  пристальное  внимание  клиницистов  привлекают  вопросы  состояния  иммунологической  реактивности  при  обеих  формах  панкреатита  [4—6].

В  настоящее  время  все  больше  появляется  научных  работ,  показывающих  значительные  нарушения  в  клеточном  и  гуморальном  звеньях  иммунитета  при  ХП.  В  большинстве  исследований  состояния  клеточного  иммунитета  при  ХП  отмечено  снижение  содержания  Т-лимфоцитов  [5].  При  переходе  в  ремиссию  количество  Т-лимфоцитов  возрастает,  но  сохраняется  достоверно  сниженным.  При  ХП  снижается  количество  лимфоцитов,  образующих  "полные"  розетки  (полные  Т-РОК)  и  повышается  содержание  лимфоцитов,  не  образующих  розеток  (О-клетки).  Особенно  высокий  уровень  О-лимфоцитов  отмечен  при  тяжелых  формах  ХП,  поскольку  эта  субпопуляция  представлена  антителозависимыми  и  естественными  киллерами,  оказывающими  цитолитическое  и  цитотоксическое  действие.  Несмотря  на  постоянный  рост  интереса  к  изучению  роли  различных  цитокинов  в  патогенезе  заболеваний  поджелудочной  железы,  работ  посвященных  их  участию  в  развитии  ХП  не  много  [7—9].  Отчасти  это  связано  с  тем,  что  индуцированный  острый  панкреатит  в  эксперименте  на  животных  или  например,  реактивный  панкреатит  после  проведения  эндоскопической  ретроградной  холангио-панкреатографии  в  клинических  условиях,  являются  идеальными  моделями  для  изучения  патологических  процессов  в  поджелудочной  железы.  С  другой  стороны,  высокая  летальность  при  остром  панкреатите  и  панкреонекрозе  определяет  необходимость  первостепенного  поиска  неизученных  механизмов  патогенеза  с  перспективой  на  разработку  новых  методов  лечения.  В  сложившейся  ситуации  процесс  изучения  цитокинов  при  хроническом  панкреатите  оказался  как  бы  «в  тени»,  на  что  есть  и  другие  объективные  причины  [2].  Учитывая  склонность  в  последние  годы  большинства  заболеваний  к  патоморфозу,  усложняется  клиническая  диагностика  хронического  панкреатита,  в  ряде  случаев  для  установления  диагноза  ХП  необходимо  использовать  весь  арсенал  современных  методов  исследования  (эндоскопическая  ретроградная  холангиопанкреатография,  компьютерная  томография,  эндоскопическая  эндосонография,  биохимические  тесты  и  исследование  экзокринной  функции  поджелудочной  железы),  что  не  всегда  доступно,  особенно  при  амбулаторном  обследовании.  Существуют  данные,  основанные  на  исследовании  концентраций  цитокинов  в  панкреатическом  соке  у  больных  ХП,  доказывающие  наличие  больших  концентраций  трансформирующего  ростового  фактора  бета  (TGF-b)  в  панкреатическом  соке,  в  то  время  как  IL-10,  IL-6  и  TNF-a  были  увеличены  в  меньшей  степени.  На  основании  полученных  данных  был  сделан  вывод  о  том,  что  TGF-b  играет  большую  роль  в  прогрессировании  ХП  за  счет  усиления  местной  воспалительной  реакции,  стимуляции  фибробластов  и  секреции  коллагена,  тем  самым  приводя  к  фиброзу  ПЖ.  Данный  факт  свидетельствует  о  перспективности  поиска  медикаментов  с  ингибирующей  способностью  на  TGF-b,  с  помощью  которых  можно  добиться  уменьшения  прогрессирования  фиброза  ПЖ  при  ХП  [9].

В  настоящее  время  ощущается  недостаток  в  исследованиях,  посвященных  проблеме  иммунокоррекции  при  панкреатитах.  Между  тем,  необходимость  подобных  исследований  очевидна,  так  как  решение  этих  вопросов  имеет  важное  значение  для  клинической  иммунологии  [3,  6,  7].

Целью  настоящего  исследования  было  определение  параметров  иммунного  статуса  и  проведение  иммунокорригирующей  терапии  у  больных  хроническим  рецидивирующем  панкреатитом.

Материалы  и  методы

Обследовано  82  больных  хроническим  рецидивирующим  панкреатитом.  В  основную  группу  вошли  42  пациента,  40  пациентов  были  отнесены  к  группе  сравнения.  Все  больные  находились  на  лечении  в  отделениях  ГУ  «Институт  общей  и  неотложной  хирургии  им.  В.Т.  Зайцева  НАМН  Украины».

Возраст  обследуемых  пациентов  в  основной  группе  от  32  года  до  64  лет.  Мужчин  было  36,  женщин  —  6.  Время  с  момента  начала  заболевания  до  поступления  в  стационар  составляло  от  6  месяцев  до  9  лет.  Диагноз  ХП  основывался  на  данных  клинической  картины  заболевания,  а  также  результатах  лабораторно-инструментальных  методов  исследований. 

Больным  проводили  консервативное  лечение,  оперативные  и  хирургические  эндоскопические  вмешательства.  В  основной  группе  больных  в  предоперационном  периоде  дополнительно  проводили  иммунокоррекцию  по  разработанной  программе.  Количество  и  дозы  препаратов,  рассчитывали  индивидуально. 

У  пациентов  группы  сравнения  применяли  традиционный  подход  к  обследованию  и  лечению.  Обе  группы  представлены  однородным  клиническим  материалом,  что  свидетельствует  об  их  репрезентативности  и  сопоставимости  проведенных  в  них  исследований. 

Для  оценки  иммунного  статуса  больного  с  целью  выяснения  степени  и  характера  вторичного  дефекта  иммунной  системы  и  необходимости  проведения  ее  коррекции  изучены  как  количественные  показатели,  так  и  функциональные,  которые  определяли  при  поступлении  в  стационар,  после  проведения  предоперационной  подготовки  и  на  3—5-е  сутки  после  хирургических  эндоскопических  вмешательств.

Для  оценки  количественных  показателей  клеточного  иммунитета  определяли  число  Т-  и  В-лимфоцитов  методом  Е-  и  ЕАС-розетко-образования,  Т-хелперов  и  Т-супрессоров  (путем  типирования  с  помощью  моноклональных  антител  ОКТ4  и  ОКТ8),  подсчитывали  абсолютное  и  относительное  количество  лимфоцитов. 

Функциональную  активность  лимфоцитов  оценивали  по  раннему  розеткообразованию  при  их  культивировании  в  системе  in  vitro  с  препаратом  миелопид  и  сравнивали  с  контрольной  культурой  (без  препарата).  Фенотипирование  лимфоцитов  осуществляли  непрямым  иммунофлюоресцентным  методом  с  помощью  моноклональных  антител  к  CD-рецепторам.  Определяли  Т-лимфоциты  (общая  популяция  CD3);  Т-хелперы  (субпопуляция  Тх  —  CD4);  Т-супрессоры  (субпопуляция  Тс  —  CD8);  В-лимфоциты  (субпопуляция  CD19).  Вычисляли  иммунорегуляторный  индекс  (ИРИ)  —  соотношение  CD4/CD8.

Результаты  и  их  обсуждение

В  клеточном  звене  иммунитета  имелось  снижение  общего  числа  Т-  и  В-лимфоцитов,  Т-хелперов,  в  меньшей  степени  Т-супрессоров.  После  коррекции  нарушений  питания  достоверных  изменений  в  общеклинических  показателях  не  обнаружено.  Положительные  сдвиги  в  гомеостазе  отражало  кислотно-щелочное  состояние,  при  анализе  которого  выявлена  нормализация  его  показателей.  В  то  же  время  в  клеточном  звене  имму­нитета  констатированы  незначительные  положительные  изменения,  показатели  которого  оставались  ниже  нормы.  Сохранялось  сниженное  количество  Т-  и  В-лимфоцитов,  иммунорегуляторных  клеток. 

Для  определения  глубины  иммунодепрессии  и  возможности  коррекции  изменений  в  данном  звене  иммунитета  проводили  стимуляцию  раннего  розеткообразования  в  системе  in  vitro  лимфоцитов  периферической  крови  с  препаратом  миелопид. 

Отмечено  увеличение  количества  ранних  розеток  с  25  ±  1,8  %  (в  контрольной  культуре  без  препарата)  до  36±3,8  %  (в  культуре  с  миелопидом).

На  3—5-е  сутки  после  операции  наблюдали  лейкоцитоз,  сдвиг  формулы  влево  на  фоне  лимфопении  (17,2±3,8  %).  При  анализе  биохимических  показателей  отмечалось  увеличение  активности  специфических  ферментов  крови  ACT  и  АЛТ,  повышение  уровня  азота  мочевины,  уменьшение  концентрации  общего  белка  (его  альбуминовой  фракции),  была  выражена  диспротеинемия. 

Указанные  сдвиги  в  послеоперационном  периоде  происходят  в  результате  имеющегося  катаболизма  в  обмене  веществ.  При  исследовании  иммунитета  наблюдалось  снижение  абсолютного  и  относительного  количества  Т-  и  В-лимфоцитов.  Раннее  розеткообразование  в  системе  in  vitro  еще  более  уменьшалось.  При  этом  отмечено  увеличение  количества  ранних  розеток  с  16,1±2,0  %  (в  контрольной  культуре  без  препарата)  до  27,2±2,6  %  (в  культуре  с  миелопидом). 

Таблица  1.

Показатели  Т-клеточного  иммунитета  у  больных  группы  сравнения  (n=40)

Примечание:  ¹  —  разница  между  показателями  до-  и  после  введения  миелопида  достоверна  (соответственно  к  выбранному  критерию  Стьюдента  р<0,05)

Таблица  2.

Показатели  Т-клеточного  иммунитета  после  применения  миелопида  у  больных  основной  группы  (n=42)

Примечание:  ¹  —  разница  между  показателями  до-  и  после  введения  миелопида  достоверна  (соответственно  к  выбранному  критерию  Стьюдента  р<0,05)

Таким  образом,  анализируя  полученные  данные,  можно  сделать  заключение,  что  у  больных  с  хроническим  рецидивирующем  панкреатите  в  предоперационном  периоде  даже  при  проведении  соответствующей  предоперационной  подготовки  наблюдается  угнетение  клеточного  звена  иммунитета,  которое  усугубляется  оперативным  вмешательством.

В  целом  анализ  клинико-  иммунологических  данных  у  больных  в  пред-  и  послеоперационном  периодах  выявил  угнетение  иммунобиологических  сил  организма,  что  позволяет  отнести  этих  больных  к  группе  с  повышенным  риском  послеоперационных  инфекционных  осложнений,  свидетельствует  о  необходимости  проведения  иммунокорригирующих  мероприятий,  связанных  со  стимуляцией  клеточных  звеньев  иммунитета. 

В  связи  с  положительными  результатами  стимуляции  раннего  роозеткообразования  с  миелопидом  в  системе  in  vitro  считаем  целесообразным  проведение  иммунокорригирующей  терапии  с  использованием  этого  препарата. 

Миелопид  был  создан  на  основе  миелопептидов,  стимулирующих  антителогенез  в  продуктивную  фазу  иммунного  ответа.  Помимо  регулирующего  влияния  на  антителогенез,  миелопептиды  усиливают  противовирусный  иммунитет,  оказывают  выраженный  иммуномодулирующий  эффект.  У  больных  с  хроническим  рецидивирующем  панкреатитом  в  предоперационном  периоде  отмечается,  снижение  абсолютного  и  относительного  количества  Е-  и  ЕАС-РОК,  иммунорегуляторных  клеток,  раннего  розеткообразования.  В  послеоперационном  периоде  наблюдается  усугубление  нарушений  клеточного  иммунитета,  что  требует  проведения  иммуностимулирующей  терапии. 

Положительные  результаты  стимуляции  раннего  розеткообразования  лимфоцитов  в  системе  in  vitro  с  миелопидом  позволяют  считать  возможной  коррекцию  иммуностатуса  этим  препаратом  у  больных  с  хроническим  рецидивирующим  панкреатитом.

Список  литературы:

1.Буеверов  А.О.  Медиаторы  воспаления  и  поражения  поджелудочной  железы  //  Российский  журнал  гастроэнтерологии,  гепатологии  и  колопроктологии.  —1999.  —  №  4.  —  С.  15—18.

2.Войтко  Н.Е.,  Киселева  О.А.,  Глабай  В.П.  Иммунологический  профиль  больных  хроническим  рецидивирующим  панкреатитом.  Сов.  мед.,  1985.  —  №  4.  —  С.  24—28.

3.Губергриц  Н.Б.  Клинико-иммунологические  изменения  у  больных  хроническим  панкреатитом  и  их  коррекция  в  процессе  лечения.  Тер.  арх.,  1989.  —  №  2.  —  С.  18—21.

4.Губергриц  Н.Б.,  Ходаковский  A.B.,  ЛиневскийЮ.В.  Иммуногенетические  аспекты  патогенеза,  прогноза  и  лечения  основных  форм  хронического  панкреатита//Клин.  мед.  —  1996.  —  №  7.  —  С.  26—28.

5.Лаптев  В.В.,  Пивазян  Г.А.  Иммунологические  аспекты  острого  панкреатита.  Хирургия,  —  1986.  —  №  3.  —  С.  142—150.

6.Михайловская  Н.П.,  Радченко  В.Г.  Некоторые  иммунологические  показатели  у  больных  хроническим  панкреатитом.  Клин.  мед.,  —  1981.  —  №  4.  —  С.  61—63.

7.Скуя  Н.А.,  Векслер  Х.М.,  Берзиня  С.Э.  Субпопуляции  Т-лимфоцитов  при  хроническом  панкреатите.  Тер.  арх.,  —  1987.  —  №  5.  —  С.  84-7. 

8.Friess  H.,  Buchler  M.,  Muller  C.  Immunopathogenesis  of  pancreatitis.  Gastroenterology,  —  1998.  —  №  4  —  p.  1018—1022.

9.Mancini  G.,  Carbonara  A.O.,  Heremans  J.F.  Immunochemical  quantitation  of  antigens  by  single  radial  immunodiffusion.  Immunochemistry,  —  1965.  —  №  2  —  p.  235—254.