К  ВОПРОСУ  О  ВЛИЯНИИ  МЕТАБОЛИЧЕСКОГО  СИНДРОМА  НА  ПАТОГЕНЕЗ  НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ  КАРДИОМИОПАТИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  зав.  патологоанатомическим  отделением,  ГКУЗ  «Областная  клиническая  психиатрическая  больница  №  1

им.  М.П.  Литвинова»,  г.  Тверь

E-mail: 

TO  THE  QUESTION  OF  INFLUENCE  OF  THE  METABOLIC SYNDROME  ON  PATOGENESIS  NEUROLEPTIC  CARDIOMYOPATHY

Volkov  Vladimir  Petrovitch

candidate  of  medical  sciences,  manager  pathoanatomical  office,  GKUZ  "Regional  clinical  psychiatric  hospital  №  1  of  M.P.  Litvinov",  Tver

АННОТАЦИЯ

На  основании  анализа  данных  литературы  относительно  развития  различных  видов  кардиомиопатий  обсуждается  патогенез  нейролептической  кардиомиопатии,  в  частности,  влияние  на  него  метаболического  синдрома.  Обосновывается  предположение  о  серьёзной  роли  гиперальдостеронизма,  являющегося  одним  из  проявлений  метаболического  синдрома,  в  патогенезе  заболевания.

ABSTRACT

On  the  basis  of  the  analysis  given  literatures  concerning  development  of  different  types  of  cardiomyopathies  is  discussed  pathogenesis  a  neuroleptic  cardiomyopathy  and  influence  on  it  metabolic  syndrome,  in  particular.  The  assumption  of  a  serious  role  of  the  hyperaldosteronizm  being  one  of  manifestations  of  a  metabolic  syndrome  in  pathogenesis  diseases  locates.

Ключевые  слова:  нейролептическая  кардиомиопатия,  патогенез,  метаболический  синдром,  альдостерон.

Keywords:  neuroleptic  cardiomyopathy,  pathogenesis,  metabolic  syndrome,  aldosteron.

Нейролептическая  кардиомиопатия  (НКМП)  —  малоизученная  ятрогенная  патология  сердца,  обусловленная  побочным  кардиотоксическим  действием  антипсихотических  (нейролептических)  препаратов  [5,  6,  37,  47].

Заболевание  относится  к  вторичным  специфическим  токсическим  (метаболическим)  дилатационным  кардиомиопатиям  (ДКМП)  [11,  28]  и  характеризуется  диффузным  поражением  миокарда,  резким  снижением  его  сократительной  функции  и,  как  следствие,  прогрессирующей  хронической  сердечной  недостаточностью  (ХСН)  [4,  5,  7,  8,  11].

В  своём  развитии  НКМП  проходит  3  клинические  стадии:  I  —  латентную,  функционально  почти  полностью  компенсированную;  II  —  развёрнутую,  при  которой  клинически  отчётливо  определяются  кардиальные  нарушения,  но  без  выраженных  признаков  застойной  хронической  сердечной  недостаточности  (ХСН);  III  —  терминальную,  когда  на  первый  план  выступает  клиника  ХСН  [4,  10]. 

Летальный  исход  при  НКМП  в  первых  двух  стадиях  её  течения  либо  наступает  от  интеркуррентных  заболеваний,  либо  является  внезапной  сердечной  смертью  (ВСС)  аритмогенного  генеза.  В  терминальную  стадию  непосредственной  причиной  смерти  служит,  как  правило,  прогрессирующая  ХСН  [10]. 

Наряду  с  тем,  что  этиология  заболевания  достаточно  чётко  очерчена,  его  патогенез  остаётся  не  вполне  изученным.  Анализ  данных  литературы  относительно  развития  различных  видов  кардиомиопатий  позволяют  высказать  некоторые  предположения  по  поводу  патогенеза  НКМП. 

Все  нейролептические  препараты  обладают  в  той  или  иной  степени  свойством  кардиотоксичности  [6,  16,  37,  47],  проявляющейся  разнообразными  патофизиологическими,  морфологическими  и  клиническими  феноменами.  Однако  кроме  прямого  кардиотоксического  эффекта  возможны  и  другие  сценарии  неблагоприятного  действия  антипсихотиков  на  сердце.

Одной  из  возможностей  поражения  сердца  при  длительном  приёме  антипсихотических  средств  является  их  опосредованное  действие  через  влияние  этих  препаратов  на  общий  обмен  веществ  в  организме.

Нейролептики  обладают  способностью  вызывать  характерные  побочные  эффекты,  обусловленные  их  специфической  дофаминблокирующей  активностью,  главным  образом,  в  тубулоинфундибулярной  области  головного  мозга  [13,  14].  Компенсаторное  усиление  синтеза  и  метаболизма  дофамина  приводит  к  дисрегуляции  диэнцефального  отдела  и  нарушениям  секреции  ряда  тропных  гормонов,  следствием  чего  является  развитие  нейроэндокринных  дисфункций  [13,  14,  22],  которые  могут  привести  к  тяжёлым  соматическим  осложнениям  и  последствиям  для  здоровья  [15,  38,  43]. 

Так,  хорошо  известно,  что  к  одному  из  наиболее  серьёзных  проявлений  побочных  эффектов  нейролептической  терапии  относится  метаболический  синдром  (МС)  [13,  14,  22,  29,  42],  при  котором  в  результате  активации  оси  «гипоталамус-гипофиз-надпочечники»  формируются  4  основных  компонента  патологии  («смертельный  квартет»  по  N.M.  Kaplan  [57]):  инсулинорезистентность,  висцеральное  ожирение,  дислипидемия  и  артериальная  гипертензия  [20].

Практически  все  составляющие  МС  являются  установленными  факторами  риска  развития  сердечно-сосудистых  заболеваний,  а  их  сочетание  многократно  ускоряет  развитие  последних  [3,  27].  В  этом  смысле,  нужно  полагать,  не  является  исключением  и  НКМП.

Действительно,  компенсаторная  гиперинсулинемия,  лежащая,  наряду  с  инсулинорезистентностью,  в  основе  МС  [3,  26,  27],  сама  по  себе  способствует  гипертрофии  левого  желудочка  сердца  [1]. 

Кроме  того,  как  проявление  гиперкортицизма,  являющегося  одним  из  звеньев  нейроэндокринной  дисфункции  при  МС,  повышается  образование  всех  стероидных  гормонов  коры  [20],  в  том  числе,  альдостерона,  играющего,  по-видимому,  определённую  и  немалую  роль  в  патогенезе  НКМП. 

Здесь,  прежде  всего,  необходимо  осветить  ряд  патофизиологических  аспектов,  касающихся  этого  гормона.  Альдостерон  —  минералокортикоид,  вырабатывающийся  преимущественно  в  клубочковой  зоне  коры  надпочечников  и,  в  меньших  количествах,  —  в  головном  мозге,  миокарде,  эндотелии  сосудов  [17,  56,  62].  Главный  активатор  синтеза  альдостерона  —  ренин-ангиотензиновая  система.  Ингибируют  образование  и  выделение  гормона  преимущественно  предсердный  и  мозговой  натрийуретические  пептиды. 

Основным  эффектом  альдостерона  является  повышение  реабсорбции  натрия  в  дистальных  канальцах  почек  и  связанная  с  этим  задержка  жидкости;  следствием  уменьшения  натрийуреза  является  повышение  экскреции  калия  с  мочой  [17,  25,  61].  Альдостерон  также  увеличивает  выраженность  локального  внутрисосудистого  воспаления,  вызывает  повреждение  эндотелия  периферических  сосудов,  повышает  число  рецепторов  к  ангиотензину  II  в  сосудах,  ускоряет  апоптоз  кардиомиоцитов  и  потенцирует  эффекты  ренин-ангиотензиновой  системы  [17,  19].

В  связи  с  этим  важно  отметить,  что,  помимо  дистальных  канальцев  почек,  рецепторы  к  альдостерону  имеются  в  клетках  эндотелия,  кардиомиоцитах  и  фибробластах  сердца  [17,  69].  В  ряде  исследований  было  выявлено,  что  взаимодействие  альдостерона  с  этими  рецепторами  прямо  влияет  на  состояние  внеклеточного  матрикса  миокарда,  вызывая  ускорение  пролиферации  фибробластов  и  повышение  синтеза  и  накопления  ими  коллагена  1-го  и  3-го  типов,  в  результате  чего  развивается  миокардиальный  фиброз  [2,  34,  35,  46,  49,  68,  69]. 

Необходимо  подчеркнуть,  что  развитие  фиброза  мышцы  сердца  под  действием  альдостерона  не  опосредовано  задержкой  натрия  и  жидкости,  а  является  следствием  прямой  стимуляции  миокардиальных  рецепторов  [17,  66].  Этот  эффект  реализуется,  прежде  всего,  за  счет  повышения  синтеза  альдостерона  не  в  надпочечниках,  а  в  миокарде  [59],  в  аорте  и  в  коронарном  синусе  [54].  Высказывается  также  мнение,  что  именно  локально  синтезированный  и  фиксированный  к  мембранным  рецепторам  сердца  альдостерон  играет  важную  роль  в  процессах  ремоделирования  желудочков  [32,  50]

Триггерный  эффект  альдостерона  в  отношении  фиброза  сердечной  мышцы,  вероятно,  определяется  влиянием  данного  гормона  на  активность  фермента  коллагеназы  [23,  21].  По  данным  C.G.  Brilla  et  al.  (1993)  [45],  альдостерон  усиливает  экспрессию  гена  коллагена  III  типа  в  кардиальных  фибробластах,  подавляя  активность  коллагеназы. 

В  ряде  исследование  показано  прямое  влияние  гиперальдостеронизма  на  процессы  ремоделирования  и  гипертрофии  сердца  [31,  48,  58,  65],  а  также  продемонстрирована  прямая  корреляция  уровня  альдостерона  с  массой  миокарда  [41,  53].  Одним  из  механизмов  участия  альдостерона  в  процессе  ремоделирования  сердца  является  индуцирование  им  активности  матричных  металлопротеиназ  [2,  36].

Всё  это  сопровождается  увеличением  ультразвуковой  плотности  миокарда,  нарастанием  жесткости  стенок  левого  желудочка,  нарушениями  его  наполнения  и  диастолической  функции  вследствие  развития  обширного  фиброза  [2].  Эти  явления  ускоряют  прогрессирование  сердечной  недостаточности,  усиливают  электрическую  гетерогенность  миокарда,  лежащую  в  основе  механизмов  re-entry  и  снижения  порога  возникновения  жизненно  опасных  желудочковых  нарушений  ритма  сердца  [2].  При  этом  на  электрокардиограмме  наблюдается  удлинение  интервала  QT  [44,  64].  Уместно  вспомнить,  что  указанный  электрофизиологический  феномен  является  очень  характерным  признаком  кардиотокического  действия  нейролептиков  и  развивающейся  НКМП  [4,  8,  9,  11].

Диастолическая  дисфункция,  индуцированная  действием  альдостерона,  обнаружена  многими  исследователями  [18,  24,  31,  48,  64].  В  её  развитии  ведущая  роль  принадлежит  миокардиальному  фиброзу  [24,  63].

Гиперальдостеронизм  влечет  за  собой  снижение  числа  сократительных  элементов  в  единице  объема  миокарда  с  развитием  гипоксии  кардиомиоцитов  и  нарушением  их  синхронной  работы  [2].  Один  из  механизмов  негативного  влияния  альдостерона  на  структуру  миокарда  —  это  его  способность  активировать  апоптоз  кардиомиоцитов  [33].  Этому  процессу  придаётся  особое  значение  в  патогенезе  ремоделирования  сердца  [12,  30,  39,  40,  60].

Известно  также,  что  содержание  альдостерона  в  крови  увеличивается  при  активации  симпатической  нервной  системы  и  усиленной  продукции  катехоламинов  [25].  Именно  такая  ситуация  может  возникать  при  неадекватной  реакции  организма  на  введение  антипсихотических  препаратов,  что  проявляется  развитием  злокачественного  нейролептического  синдрома  (ЗНС)  [51,  52,  67].  Поэтому  даже  преходящие  эпизоды  и  отдельные  элементы  ЗНС,  нередко  наблюдающиеся  в  психиатрической  клинике  при  проведении  нейролептической  терапии,  могут  иметь  серьёзные  последствия  со  стороны  сердца  пациентов,  обусловленные  повышением  в  это  время  уровня  катехоламинов  и  альдостерона  в  сыворотке  крови.  Кроме  того,  в  литературе  имеются  указания,  что  высокое  содержание  катехоламинов  в  крови  само  по  себе  может  вызывать  ремоделирование  сердца  [30,  55].

Таким  образом,  кроме  прямого  кардиотоксического  побочного  действия  нейролептических  препаратов,  в  патогенезе  НКМП  существенное  значение  имеет  их  опосредованное  влияние  на  общий  обмен  организма,  в  частности,  развитие  нейроэндокринной  дисфункции  и  МС,  важным  компонентом  которых  является  гиперальдостеронизм.  Разнообразное  повреждающее  действие  альдостерона  на  сердце  играет  не  последнюю  роль  в  развитии  НКМП.

В  целом,  патогенез  НКМП  представляется  сложным  комплексным  процессом,  многие  элементы  которого  тесно  связаны  между  собой,  но  на  определённых  этапах  нередко  протекают  параллельно  друг  другу,  либо  составляют  звенья  того  или  иного  порочного  круга. 

Конечным  итогом  рассмотренной  патогенетической  цепи  служит  формирование  клинико-морфологической  картины  такого  грозного  осложнения  антипсихотической  терапии,  как  НКМП.

Список  литературы:

1.Броновец  И.Н.  Метаболический  синдром  и  его  лечение  //  Здравоохранение.  —  2003.  —  №  6.  —  С.  36—40. 

2.Бубнова  М.Г.  Улучшение  выживаемости  больных  после  инфаркта  миокарда  с  дисфункцией  левого  желудочка  и  признаками  сердечной  недостаточности:  фокус  на  антагонисты  альдостерона.  —  2013.  —  25  апреля  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://vrachirf.ru/company-announce-single/2308  (дата  обращения:  12.07.2013).

3.Бутрова  С.А.  Метаболический  синдром:  патогенез,  клиника,  диагностика,  подходы  к  лечению  //  РМЖ.  —  2001.  —  №  2.  —  С.  56—60. 

4.Волков  В.П.  Особенности  ЭКГ  при  фенотиазиновой  кардиомиопатии  //  Верхневолжский  мед.  журн.  —  2009.  —  Т.  7,  —  №  4.  —  С.  3—7.

5.Волков  В.П.  Фенотиазиновая  дилатационная  кардиомиопатия:  некоторые  аспекты  клиники  и  морфологии  //  Клин.  мед.  —  2009.  —  №  8.  —  С.  13—16.

6.Волков  В.П.  Кардиотоксичность  фенотиазиновых  нейролептиков  (обзор  литературы)  //  Психиат.  психофармакотер.  —  2010.  —  Т.  12,  —  №  2.  —  С.  41—45.

7.Волков  В.П.  К  вопросу  о  вторичной  фенотиазиновой  кардиомиопатии  //  Клин.  мед.  —  2011  —  №  5.  —  С.  30—33.

8.Волков  В.П.  Особенности  электрокардиограммы  при  фенотиазиновой  кардиомиопатии  //  Клин.  мед.  —  2011.  —  №  4.  —  С.  27—30.

9.Волков  В.П.  К  морфогенезу  нейролептической  кардиомиопатии:  морфометрические  и  электрокардиографические  корреляции  //  Сибирский  медицинский  журнал  (Томск).  —  2012.  —  Т.  27,  —  №  4.  —  С.  29—33. 

10.Волков  В.П.  Морфометрические  аспекты  морфогенеза  нейролептической  кардиомиопатии  //  Рос.  кард.  журн.  —  2012.  —  №  3.  —  С.  68—73.

11.Волков  В.П.  Электрокардиографические  проявления  нейролептической  кардиомиопатии  у  больных  шизофренией  на  этапах  её  морфогенеза  //  Верхневолжский  мед.  журн.  —  2012.  —  Т.  10,  —  №  1.  —  С.  13—16.

12.Глухов  А.А.  Клинико-морфологическое  сопоставление  дилатационной  и  ишемической  кардиомиопатий:  автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук.  СПб.,  1999.  —  24  с.

13.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  у  больных  шизофренией  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2005.  —  Т.  15,  —  вып.  1.  —  С.  89—99.

14.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  и  нейролептическая  терапия.  М.:  Медпрактика-М,  2007.  —  312  с.

15.Джонс  П.Б.,  Бакли  П.Ф.  Шизофрения:  клин.  рук-во  /  пер  с  англ.  /  под  общ.  ред.  проф.  С.Н.  Мосолова.  М.:  МЕДпресс-информ,  2008.  —  192  с.

16.Дробижев  М.Ю.  Кардиологические  проблемы  переносимости  и  безопасности  нейролептика  //  Психиат.  психофармакотер.  —  2004.  —  Т.  6,  —  №  2.  —  С.  13—17.

17.Карпов  Ю.А.  Некоторые  аспекты  патофизиологии  постинфарктного  периода.  Роль  блокады  альдостерона  в  терапии  постинфарктного  периода.  —  2013.  —  25  июля  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://vrachirf.ru/company-announce-single/2845  (дата  обращения:  12.08.2013).

18.Компьютерная  векторкардиографическая  оценка  состояния  левых  отделов  сердца  у  больных  с  первичным  гиперальдостеронизмом  /  Сахнова  Т.А.,  Арабидзе  Г.Г.,  Гаджаева  Ф.У.  [и  др.]  //  Кардиология.  —  1995.  —  Т.  35,  —  №  8.  —  С.  25—29.

19.Лапшина  Л.А.,  Кравчун  П.Г.,  Лепеева  П.Г.  Роль  альдостерона  в  процессе  ремоделирования  миокарда  //  Укр.  кардіол.  журн.  —  2006.  —  №  2.  —  С.  90—96. 

20.Метаболический  синдром.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.medsecret.net/ginekologiya/endokrinnye/81  (дата  обращения  20.03.2013).

21.Минералокортикоидный  эксцесс  и  гипертрофия  левого  желудочка  /  Барсуков  А.В.,  Багаева  З.В.,  Кадин  Д.В.  [и  др.]  //  Артериальная  гипертензия.  —  2008.  —  Т.  14,  —  №  3.  —  С.  211—219.

22.Мосолов  С.Н.,  Кабанов  С.О.  Метаболические  нарушения  при  антипсихотической  терапии  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2003.  —  Т.  13,  —  вып.  2.  —  С.  162—171.

23.Новые  аспекты  терапии  антагонистом  альдостерона  спиронолактоном  /  Гиляревский  С.Р.,  Орлов  В.А.,  Гвинджилия  Т.В.  [и  др.]  //  Кардиология.  —  1995.  —  Т.  35,  —  №  7.  —  С.  53—56.

24.Оценка  функционального  состояния  миокарда  у  больных  гипертонической  болезнью  и  гиперальдостеронизмом  /  Юренев  А.П.,  Devereux  R.B.,  Гончарова  Л.Н.  [и  др.]  //  Кардиология.  —  1997.  —  Т.  37,  —  №  9.  —  С.  22—25. 

25.Пархимович  Р.М.  Гормоны  надпочечников;  биосинтез,  его  регуляция,  метаболизм,  биологическая  роль  в  организме  //  Руководство  по  эндокринологии  /  под  ред.  Б.В.  Алешина,  С.Г.  Генеса,  В.Г.  Вогралика.  М.:  Медицина,  1973.  —  С.  65—82.

26.Подобед  В.М.  Метаболический  синдром:  этиология,  патогенез,  диагностика,  лечение  //  Здравоохранение.  —  2005.  —  №  4.  —  С.  42—47.

27.Соколова  Л.К.  Метаболический  синдром:  клиника,  критерии  диагностики,  принципы  терапии  //  Міжнар.  ендокринологічний  журн.  —  2010.  —  №  1.  —  С.  55—60.

28.Терещенко  С.Н.,  Джаиани  Н.А.  Дилатационная  кардиомиопатия  сегодня  //  Сердечная  недостаточность.  —  2001.  —  Т.  3,  —  №  2.  —  С.  58—60.

29.Цыганков  Б.Д.,  Агасарян  Э.Т.  Анализ  эффективности  и  безопасности  современных  и  классических  антипсихотических  препаратов  //  Журн.  неврол.  психиат.  —  2010.  —  Т.  110,  —  №  9.  —  С.  64—70.

30.Шумаков  В.И.,  Хубутия  М.Ш.,  Ильинский  И.М.  Дилатационная  кардиомиопатия.  Тверь:  Триада,  2003.  —  448  с.

31.Шустов  С.Б.,  Баранов  В.Л.,  Кадин  Д.В.  Состояние  сердечной  мышцы  у  больных,  прооперированных  по  поводу  синдрома  Кона  //  Вестн.  Воен.-мед.  акад.  —  2000.  —  №  1.  —  С.  40—44.

32.Activation  of  cardiac  al-dosterone  production  in  rat  myocardial  infarction:  effect  of  angiotensin  II  receptor  blockade  and  role  in  cardiac  fibrosis  /  Silvestre  J.-S.,  Heymes  C.,  Oubenaissa  A/  [et  al.]  //  Circulation/  —  1999/  —  V.  99.  —  P.  2694—2701.

33.Aldosterone  directly  induces  myocyte  apoptosis  through  calcineurin-dependent  pathways  /  Mano  A.,  Tatsumi  T.,  Shiraishi  J.  [et  al.]  //  Circulation.  —  2004.  —  V.  110.  —  P.  317—323.

34.Aldosterone-induced  inflammation  in  the  rat  heart.  Role  of  oxidative  stress  /  Sun  Y.,  Zhang  J.,  Lu  L.  [et  al.]  //  Am.  J.  Pathol.  —  2002.  —  V.  161.  —  P.  1773—1781.

35.Aldosterone  induces  a  vas-cular  inflammatory  phenotype  in  the  rat  heart  /  Rocha  R.,  Rudolph  A.E.,  Frierdich  G.E.  [et  al.]  //  Am.  J.  Physiol.  Heart  Circ.  Physiol.  —  2002;  —  V.  283.  —  P.  H1802—H1810.

36.Aldosterone  stimulates  ma-trix  metalloproteinases  and  reactive  oxygen  species  in  adult  rat  ven-tricular  cardiomyocytes  /  Rude  M.K.,  Duhaney  T.A.S.,  Kuster  G.  [et  al.]  //  Hypertention.  —  V.  2005.  —  V.  46.  —  P.  555—561.

37.Antipsychotic  drugs  and  heart  muscle  disorder  in  international  pharmacovigilance:  data  mining  study  /  Coulter  D.M.,  Bate  A.,  Meyboom  R.H.B.  [et  al.]  //  Br.  Med.  J.  —  2001.  —  V.  322.  —  P.  1207—1209.

38.Antipsychotic-induced  weight  gain:  a  comprehensive  research  synthesis  /  Allison  D.B.,  Mentore  J.L.,  Moonseong  H.  [et  al.]  //  Am.  J.  Psychiat.  —  1999.  —  V.  156.  —  P.  1686—1696.

39.Apoptosis  and  the  systolic  dysfunction  in  congestive  heart  failure.  Story  of  apoptosis  interruptus  and  zombie  myocytes  /  Narula  J.,  Arbustini  E.,  Chandrashekhar  Y.  [et  al]  //  Cardiol.  Clin.  —  2001.  —  V.  19,  —  №  1.  —  P.  113—126.

40.Apoptosis  in  the  genesis  of  cardiac  rhythm  disorders  /  Nerheim  P.,  Krishnan  S.C.,  Olshansky  B  [et  al.]  //  Cardiol.  Clin.  —  2001.  —  V.  19,  —  №  1.  —  P.  155—163.

41.Association  between  circulating  components  of  the  rennin-angiotensine-aldosterone  system  and  left  ventricular  mass  /  Schunkert  H.,  Hense  H.W.,  Danser  J.  [et  al.]  //  Br.  Heart  J.  —  1997.  —  V.  77.  —  P.  24—31.

42.Bernstein  J.G.  Induction  of  obesity  by  psychotropic  drugs  //  Ann.  NY  Acad.  Sci.  —  1987.  —  V.  499.  —  P.  203—215.

43.Blackburn  G.  Weight  gain  and  antipsychotic  medication  //  J.  Clin.  Psychiat.  —  2000.  —  V.  61.  —  P.  36—42.

44.Brilla  C.G.,  Janicki  J.S.,  Weber  K.T.  Impaired  diastolic  function  and  coronary  reserve  in  genetic  hypertension  //  Circ.  Res.  —  1991.  —  V.  69.  —  P.  107—115.

45.Brilla  C.G.,  Matsubara  L.S.,  Weber  K.T.  Anti-aldosterone  treatment  and  the  prevention  of  myocardial  fibrosis  in  primary  and  secondary  hyperaldosteronism  //  J.  Mol.  Cell.  Cardiol.  —  1993.  —  V.  25,  —  №  5.  —  P.  563—575. 

46.Brilla  C.G.,  Zhou  G.,  Weber  K.T.  Aldosterone-mediated  stimulation  of  collagen  synthesis  in  cultured  cardiac  fibroblasts  //  J.  Hypertens.  —  1992.  —  V.  10,  —  №  4.  —  Р.  S7. 

47.Buckley  N.A,  Sanders  P.  Cardiovascular  adverse  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Drug  Saf.  —  2000.  —  V.  23.  —  P.  215—228. 

48.Changes  in  left  ventricular  anatomy  and  function  in  hypertension  and  primary  aldosteronism  /  Rossi  G.P.,  Sacchetto  A.,  Visentin  P.  [et  al.]  //  Hypertension.  —  1996.  —  V.  27,  —  №  5.  —  P.  1039—1045.

49.Collagen  metabolism  in  cultured  adult  rat  cardiac  fibroblasts:  response  to  angiotensin  II  and  al-dosterone  /  Brilla  C.G.,  Zhou  G.,  Matsubara  L.  [et  al.]  //  J.  Moll.  Cell.  Cardiol.  —  1994.  —  V.  26.  —  P.  809—820.

50.Danser  A.,  Cha  W.  Cardioprotective  effects  of  eplerenone  in  the  rat  heart:  interaction  with  locally  synthesized  or  blood-derived  aldos-terone?  //  The  FASEB  J.  —  2006.  —  V.  20.  —  P.  A342—A343.

51.Gurrera  R.J.  Sympathoadrenal  hyperactivity  and  the  etiology  of  neuroleptic  malignant  syndrome  //  Am.  J.  Psychiatry.  —  1999.  —  V.  156,  —  №  2.  —  P.  169—180.

52.Hammergren  D.J.  Neuroleptic  malignant  syndrome:  an  online  resource  for  healthcare  providers  //  The  university  of  Arizona,  2006.  —  61  p.

53.Influence  of  aeterial  blood  pressure  and  aldosterone  on  left  ventricular  hypertrophy  in  mod-erate  essential  hypertension  /  Duprez  K.T.,  Bauwens  F.R.,  Buyzere  M.L.  [et  al.]  //  Am.  J.  Cardiol.  —  1993.  —  V.  71.  —  P.  17A—20A.

54.Immediate  administration  of  mineralocorticoid  receptor  antagonist  spironolactone  prevents  post-infarct  left  ventricular  remodelling  associated  with  suppression  of  a  marker  of  myocardial  collagen  synthesis  in  patients  with  first  anterior  acute  myocardial  infarction  /  Hayashi  M.,  Tsumamoto  T.,  Wada  A.  [et  al.]  //  Circulation.  —  2003.  —  V.  107,  —  №  20.  —  P.  2525—2527.

55.Jaffe  R.,  Flugelman  M.Y.,  Halon  D.A.  Ventricular  remodeling:  from  bedside  to  molecule  //  Adv.  Exp.  Med.  Biol.  —  1997.  —  V.  430.  —  P.  257—266.

56.Janiak  P.C.,  Lewis  S.  J.,  Brody  M.J.  Role  of  central  mineralocorticoid  binding  sites  in  development  of  hypertension//  Am.  J.  Physiol.  —  1990.  —  V.  259,  —  №  5,  —  Pt.  2.  —  P.  R1025—R1034.

57.Kaplan  N.M.  The  deadly  quartet:  upperbody  obesity,  glucose  intolerance,  hypertriglyceridemia  and  hypertension  //  Arch.  Intern.  Med.  —  1989.  —  V.  149,  —  №  7.  —  P.  1514—1520.

58.Left  ventricular  hypertrophy  precedes  other  target-organ  damage  in  primary  aldosteronism  /  Shigematsu  Y.,  Hamada  M.,  Okayama  H.  [et  al.]  //  Hypertension.  —  1997.  —  V.  29,  —  №  3.  —  P.  723—727.

59.Left  ventricular  remodelling  after  myocardial  infarction:  does  the  cardiac  renin-angiotensin  system  play  a  role  /  Lindpaintner  K.,  Niedermaier  N.,  Drexler  H.  [et  al.]  //  Cardovasc.  Pharmacol.  —  1992.  —  V.  20,  —  Suppl.  1.  —  P.  41—47.

60.Liu  T.,  Wu  W.,  Feng  Z.  Apoptosis  of  myocardialcells  in  dilated  cardiomyopathy  //  Zhonghua  Nei  Ke  Za  Zhi.  —  2001.  —  V.  40,  —  №  9.  —  P.  602—604.

61.McMachon  E.  Recent  studies  with  eplerenone,  a  novel  selective  aldosterone  receptor  antagonist.  //  Curr.  Opin.  Pharmacol.  —  2001.  —  V.  1.  —  P.  190—196.

62.Mortensen  R.M.,  Williams  G.H.  Aldosterone  action  //  Endocrinology.  —  4th  ed.  /  DeGroot  L.J.,  Jameson  J.L.  (eds.).  Philadelphia,  PA:  WB  Saunders,  2001.  —  P.  1783—1789.

63.Myocardial  fibrosis  and  hyperaldosteronism  [letter]  /  Sanderson  J.E.,  Cockram  C.S.,  Yu  C.M.  [et  al.]  //  Eur.  Heart  J.  —  1996.  —  V.  17,  —  №  11.  —  P.  1761—1762.

64.Remodeling  of  the  left  ventricle  in  primary  aldosteronism  due  to  Conn’s  adenoma  /  Rossi  G.P.,  Sacchetto  A.,  Pavan  E.  [et  al.]  //  Circulation.  —  1997.  —  V.  95.  —  P.  1471—1478.

65.Role  of  aldosterone  left  ventricular  hypertrophy  in  hypertension  /  Matsumura  K.,  Fujii  K.,  Oniki  H.  [et  al.]  //  Am.  J.  Hypertens.  —  2006.  —  V.  19.  —  P.  10—12.

66.Sato  A.,  Funder  J.W.  High  glucose  stimulates  aldosterone-induced  hypertrophy  via  type  I  mineralocorticoid  receptors  in  neonatal  rat  cardiomyocytes  //  Endocrinology.  —  1996.  —  V.  137.  —  P.  4145—4153.

67.Strawn  J.R.,  Keck  P.E.  Jr.,  Caroff  S.N.  Neuroleptic  malignant  syndrome  //  Am.  J.  Psychiatry.  —  2007.  —  V.  164,  —  №  6.  —  P.  870—876.

68.Weber  K.T.,  Brilla  C.G.  Pathological  hypertrophy  and  cardiac  intersti-tium:  fibrosis  and  renin-angiotensin-aldosterone  system  //  Circulation.  —  1991.  —  V.  83.  —  P.  1849—1865.

69.Weber  K.T.,  Brilla  C.G.  Myocardial  fibrosis  and  the  renin-angiotensin-aldosterone  system  //  J.  Cardovasc.  Pharmacology.  —  1992.  —  V.  20.  —  P.  48—54.