ИССЛЕДОВАНИЕ  МЕЖКОМПОНЕНТНОГО  ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ  В  СИСТЕМЕ  НАПРОКСЕН  —  ФЕНИРАМИНА  МАЛЕАТ  МЕТОДОМ  КАЛОРИМЕТРИИ

Ельцова  Наталья  Олеговна

ассистент  кафедры  общей  и  биоорганической  химии  Курского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Курск

E-mail : 

Будко  Елена  Вячеславовна

зав.  кафедрой  общей  и  биоорганической  химии,  д.ф.н.,  профессор  Курского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Курск

E-mail: 

Ямпольский  Леонид  Михайлович

заведующий  лабораторией  физико-химических  исследований  НОУ  ВПО  РОСИ,  РФ,  г.  Курск

E-mail: 

INTER-COMPONENT  INTERACTION  INVESTIGATION  OF  THE  SYSTEM  NAPROXEN  —  PHENIRAMINE  MALEATE  BY  CALORIMETRY

Eltsova  Natalya  Olegovna

assistant  lecturer   of  the  Department  of  General  and  Bioorganic  Chemistry  Kursk  State  Medical  University,  Russia,  Kursk

Yampolsky  Leonid  Mihailovich

head  of  the  Laboratory  of  Physicochemical  Research,  Ph.D.,  Docent  ROSI,  Russia,  Kursk

Budko  Elena  Vyacheslavovna

head  of  the  Department  of  General  and  Bioorganic  Chemistry,  Ph.D.,  Doctor  of  Pharmaceutical  Sciences,  Professor  Kursk  State  Medical  University,  Russia,  Kursk

АННОТАЦИЯ

Калориметрическим  методом  построения  кривых  охлаждения  исследован  процесс  кристаллизации  смеси  «напроксен  —  фенирамина  малеат»  различных  компонентных  соотношений,  показано  образование  между  ними  устойчивого  аморфного  межмолекулярного  комплекса.  Отмечены  возможные  изменения  характера  межмолекулярных  взаимодействий  для  различных  соотношений  компонентов,  сделан  вывод  о  степени  регулярности  строения  аморфных  комплексов,  определены  важнейшие  структурообразующие  факторы  для  данной  смеси.

ABSTRACT

Cooling  curves  are  constructed  by  calorimetry  and  analyzed  crystallization  process  mixture  "naproxen  —  pheniramine  maleate"  different  component  ratios,  the  amorphous  stable  intermolecular  complex  is  formed  between  them.  Possible  changes  in  the  nature  of  intermolecular  interactions,  for  different  components  marked,  the  conclusion  of  the  degree  of  regularity  of  the  structure  of  amorphous  systems  was  made,  identify  the  critical  factors  for  the  structure-forming  mixture. 

Ключевые  слова:  напроксен;  фенирамина  малеат;  расплав;  кривые  охлаждения;  межмолекулярное  взаимодействие.

Keywords:  naproxen;  pheniramine  maleate;  melt;  cooling  curves;  inter-molecular  interaction.

Введение.  Актуальность  исследования  состояния  многокомпонентных  систем  лекарственных  средств  определяется  интенсивным  развитием  фармацевтических  исследований  по  созданию  новых  лекарственных  препаратов,  особенно  с  учетом  повышения  требований  GMP.  Современные  лекарственные  препараты,  как  правило,  представляют  собой  многокомпонентные  физико-химические  системы,  между  отдельными  составляющими  которых  возможно  взаимодействие,  спровоцированное  особенностями  технологических  процессов.  Выбор  в  качестве  объекта  исследования  системы  лекарственных  веществ  «напроксен  —  фенирамина  малеат»  обусловлен  их  значимым  фармакологическим  эффектом,  основанным  на  взаимодополняющем  действии,  распространением  в  группе  анальгезирующих,  противопростудных  и  противовоспалительных  лекарственных  препаратов,  активным  использованием  при  конструировании  новых  лекарственных  форм.  Нестероидный  противовоспалительный  препарат  напроксен  обладает  болеутоляющим  и  жаропонижающими  свойствами,  представляет  собой  карбоновую  кислоту  с  ароматической  структурой.  Фенирамина  малеат  —  соль  третичного  амина,  включающего  в  себя  ароматическую  структуру  и  малеиновую  кислоту,  оказывает  противоаллергическое  действие,  способен  уменьшать  явления  экссудации  (рис.  1). 

А          Б    

Рисунок  1.  Структурная  формула  напроксена  (А)  и  фенирамина  малеата  (Б)

Цель  и  задачи.  Основная  цель  заключается  в  изучении  состояния  системы  «напроксен  —  фенирамина  малеат»  калориметрическим  методом.  Для  достижения  поставленной  цели  нами  проведено  исследование  процесса  кристаллообразования  путем  построения  кривых  охлаждения  для  различных  составов  смеси.  Основная  задача  состоит  в  сравнительной  характеристике  межмолекулярных  комплексов,  формирующихся  в  данных  системах.

Материалы  и  методы.  Выбор  калориметрического  метода  исследования  процесса  кристаллообразования  изучаемой  системы  с  помощью  кривых  охлаждения  обусловлен  схожестью  этого  подхода  с  особенностями  технологических  режимов  при  производстве  лекарственных  препаратов.  Температурный  диапазон  определялся  исходя  из  предельных  значений  температур  плавления  и  кристаллизации  для  отдельных  компонентов  и  их  смесей  [1,  с.  34],  [2,  с.  987]. 

Различия  между  экспериментальными  системами  «напроксен  —  фенирамина  малеат»  определены  требованиями  контрастности  получаемого  аналитического  сигнала.  Суммарная  масса  исследуемых  проб  —  1  г.  Построение  кривых  охлаждения  проведено  с  использованием  прибора  IKA  C  200  Calorimeter  system.  Использованы  активные  фармацевтические  субстанции,  соответствующие  нормативной  документации. 

Экспериментальная  часть.  Построение  кривых  охлаждения  для  напроксена  и  фенирамина  малеата  проводилось  с  временным  интервалом  фиксации  температуры  в  10  с.  При  исследовании  смесей  температуры  плавления  не  превышали  температуры  плавления  чистых  веществ,  находящихся  в  относительном  избытке. 

На  рис.  2  приведены  кривые  охлаждения  для  чистых  веществ.  Напроксен  кристаллизуется  при  постоянной  температуре  в  течение  небольшого  периода  времени.  Кристаллы  устойчивые  белого  цвета,  регулярного  строения.  Фенирамина  малеат  кристаллизуется  с  большим  температурным  разбросом,  причем  значимой  термокомпенсации  охлаждения  смеси  за  счет  выделения  теплоты  кристаллообразования,  в  отличие  от  напроксена,  не  происходит.

Смеси  состава  20¸80  и  60¸40  «напроксен­-фенирамина  малеат»  дают  выпадение  кристаллов  напроксена,  что  подтверждается  аналитическими  методами,  одновременно  происходит  образование  прозрачной  аморфной  структуры.  При  соотношении  50¸50  видимый  процесс  кристаллизации  отсутствует.  При  более  низкой  температуре  образовывается  только  аморфная  структура.  Минимальная  температура  образования  аморфной  структуры  достигается  для  состава  33¸67.

Увеличение  доли  фенирамина  малеата,  в  смеси  начиная  с  состава  15¸85,  сопровождается  прогрессивным  образованием  его  кристаллов  одновременно  с  присутствием  аморфной  структуры.

Обсуждение  результатов.  Анализ  зависимости  T(t)  (кривой  охлаждения)  для  чистого  напроксена  (рис.  2)  соответствует  условиям  стабильной  одномоментной  кристаллизации  при  137  С°  в  течение  70  с.  Параллельный  ход  участков  кривой,  отражающих  процессы  охлаждения  расплава  и  кристаллов,  позволяет  сделать  вывод  о  стабильности  и  прочности  структуры  напроксена  независимо  от  агрегатного  состояния.  Напроксен  —  слабополярное  вещество,  структура  которого  формируется  за  счет  дисперсных  взаимодействий,  обеспечивающих  прочные  кристаллические  связи,  о  чем  свидетельствуют  процессы  полной  компенсации  падения  температуры  (охлаждение)  за  счет  теплового  эффекта  кристаллообразования  [3,  с.  67].

Фенирамина  малеат  —  это  соединение,  в  котором  фенирамин  —  основание  и  малеиновая  кислота  связаны  малопрочными  связями,  разрушающимися  при  относительно  небольших  колебаниях  температуры.  Об  этом  свидетельствует  широкий  температурный  диапазон  кристаллизационного  процесса  данного  вещества  (рис.  2).  Фенирамин  может  существовать  в  форме  нескольких  конформационных  изомеров,  что  доказывается  неоднородностью  и  неправильностью  строения  кристаллов,  экспериментально  подтверждается  несколькими  точками  перегиба  на  кривой  охлаждения  (98,  86  и  76  С°).  Отметим,  что  превышение  температуры  плавления  фенирамина  малеата  (свыше  110  С°)  приводит  к  изменению  хода  процесса  кристаллизации,  в  результате  которого  вместо  кристаллов  при  тех  же  условиях  образуются  аморфные  структуры  желтого  цвета.

Рисунок  2.  Кривые  охлаждения  напроксена  (А),  фенирамина  малеата  (Б)

Анализируя  кривую  охлаждения  смеси  с  соотношением  компонентов  «напроксен  —  фенирамина  малеат»  80¸20  отметим  снижение  температуры  плавления  данной  модельной  смеси  относительно  чистого  напроксена,  вследствие  уменьшения  прочности  связей  в  образующейся  параллельно  с  кристаллами  напроксена  аморфной  структуре  [2,  с.  987],  [3,  с.  67].  При  соотношении  напроксена  к  фенирамина  малеату  60¸40  происходит  снижение  температуры  кристаллизации  до  110  С°,  что  говорит  о  фенирамина  малеате,  как  о  дестабилизаторе  кристаллической  структуры  (рис.  4). 

Отличительной  особенностью  смеси  50¸50  является  то,  что  в  конденсированном  состоянии  образуется  аморфная  гомогенная  структура  без  признаков  образования  твердых  кристаллов  (рис.  3),  т.  е.  напроксен  образовал  единую  аморфную  структуру  с  фенирамина  малеатом.  Это  оптимальное  соотношение  для  формирования  аморфного  состояния  вещества. 

Сопоставление  составов  33¸67  и  25¸75  системы  «напроксен  —  фенирамина  малеат»  позволяет,  на  основании  повышения  температуры  фазового  перехода,  сделать  вывод  о  накоплении  компонента,  стимулирующего  кристаллообразование  в  системе  (рис.  4). 

Рисунок  3.  Кривые  охлаждения  модельных  смесей  напроксен  —  фенирамина  малеат  составов:  А  50  ¸50  Б  33¸67  В  15¸85

Рисунок  4.  Диаграмма  плавкости  модельной  системы  «напроксен  —  фенирамина  малеат»

При  соотношении  50¸50  и  15¸85  аморфные  структуры  наиболее  устойчивы.  При  соотношении  компонентов  «напроксен  –  фенирамина  малеат»  33¸66  энергия  образования  конденсированного  состояния  минимальна,  что  свидетельствует  о  наиболее  эффективном  взаимодействии  напроксена  с  фенирамина  малеатом  в  состоянии  расплава.  Отметим,  что  малеиновая  кислота  выступает  в  качестве  дополнительного  фактора  поляризации  фенирамина  (дипольный  момент  фенирамина  малеата  10  Db,  фенирамина  1,9  Db)  и  напроксена,  что  превращает  систему  в  достаточно  полярную.  Фенирамина  малеат  способствует  делокализации  межмолекулярных  связей  неполярного  напроксена  и  снижает  устойчивость  расплава  (расход  энергии  на  поляризацию  напроксена).

Выводы.  Взаимодействия  между  отдельными  составляющими  лекарственного  препарата  может  быть  исключено  или  сведено  к  минимуму  при  наличии  информации  об  условиях  их  возникновения.  Нами  выявлены  процессы  образования  межмолекулярных  комплексов  напроксен  —  фенирамина  малеат  аморфной  структуры.  Наиболее  устойчивые  из  них  образуются  в  двух  случаях:  при  поляризации  напроксена  фенирамина  малеатом,  в  соотношении  компонентов  15¸85  соответственно,  и  при  деполяризации  фенирамина  малеата  напроксеном  при  соотношении  50¸50.  Наименее  устойчивый  межмолекулярный  комплекс  формируется  при  соотношении  компонентов  системы  «напроксен  —  фенирамина  малеат»  33¸67  вследствие  недостаточной  силы  взаимного  влияния  компонентов  друг  на  друга. 

Список  литературы:

1.Государственная  фармакопея  Российской  Федерации.  XII  издания.  //  М.:  «Издательство  «Научный  центр  экспертизы  средств  медицинского  применения»,  2008.  —  704  с.

2.Зайцев  В.А.  Фазовые  равновесия  в  системе  лампрофиллит–нефелин/  В.А.  Зайцев  ,  Л.Н.  Когарко  ,  В.Г.  Сенин //  Геохимия  —  2013.  —  №  11.  —  987  с.

3.Баззаева  Д.А.,  Дзеранова  К.Б.  Диаграмма  плавкости  двойной  системы  иодидов  висмута  и  калия  /Баззаева  Д.А.,  Дзеранова  К.Б.//  Современные  наукоемкие  технологии  —  2013.  —  №  9.  —  66—67  с.