ПРАВОВЫЕ  АСПЕКТЫ  РЕШЕНИЯ  ПРОБЛЕМЫ  ЛЕКАРСТВЕННОЙ  БЕЗОПАСНОСТИ  В  США  И  ЕВРОПЕ

Литовкина  Маргарита  Ивановна

аспирант  кафедры  конституционного  и  административного  права  Российский  государственный  социальный  университет  г.  Москва

E-mail:  mar-lit@yandex.ru

В  условиях  глобализации  решение  проблемы  безопасности  пациентов,  которая  также  приобретает  характер  глобальной  угрозы  [25],  заключается  (наряду  с  профилактикой  инфекционных  заболеваний,  в  том  числе  при  использовании  донорской  крови,  повышением  качества  хирургической  практики  и  др.)  в  обеспечении  лекарственной  безопасности,  то  есть,  в  снижении  частоты  тех  негативных  последствий,  которые  возникают  при  применении  лекарственных  препаратов  (ЛП).  Следовательно,  безопасность  пациентов  возможна  только  при  создании  надлежащих  безопасных  условий  для  осуществления  мероприятий  в  области  здравоохранения  [1].  Не  случайно,  поэтому,  во  всем  мире  не  только  растет  объем  расходов  на  здравоохранение  (в  период  между  1995  и  2005  гг.,  например,  он  увеличился  с  2,6  до  5,1  трилл.  межд.  долл.),  но  и  ускоряется  собственно  процесс  инвестирования  в  него  (составив  в  2000—2005  гг.  в  среднем  330  млрд.  межд.  долл.  в  год  по  сравнению  с  аналогичным  показателем  в  197  млрд.  межд.  долл.  за  пять  предшествовавших  лет)  [32].  Таким  образом,  обоснованно  выделять  в  структуре  конституционного  права  на  охрану  здоровья,  как  право  пациентов  на  безопасность  —  в  целом,  так  и  право  на  лекарственную  безопасность,  —  в  частности  [2]. 

Отрицать  существование  проблемы  лекарственной  безопасности  невозможно,  поскольку  по  причине  негативных  последствий  применения  бóльшая  часть  ЛП  отзывается  с  фармацевтического  рынка  в  течение  первых  5,4  лет  после  начала  обращения  [28].  Проблема  лекарственной  безопасности  осложняется  также  и  тем,  что  каждый  год  мировой  фармацевтический  рынок  пополняется  новыми  ЛП,  профиль  безопасности  которых,  еще  предстоит  изучить.  В  2012  г.  в  США  было  разрешено  к  применению  35  ЛП  (новых  —  31);  [19]  в  Европе  —  52  ЛП  [20]. 

По  указанной  причине  именно  «новые»  ЛП  вызывают  наибольшие  опасения  у  регулирующих  органов  в  плане  их  безопасности,  в  связи  с  чем,  в  США,  например,  большинство  специалистов  здравоохранения  склонны  назначать  «старые»,  проверенные  временем  ЛП.  На  упаковку  ЛП,  применение  которых  сопровождается  потенциальным  риском  причинения  вреда  здоровью  пациентов,  в  США  наносится  соответствующее  предупреждение  в  черном  прямоугольнике  («black-box  warning»).  В  2007  г.  на  рынке  данной  страны  появилось  68  ЛП  с  указанным  предупреждением,  в  то  время  как  в  2003  г.  аналогичный  показатель  составил  21,  а  в  2006  г.  —  58  [24]. 

Таким  образом,  проблема  лекарственной  безопасности  с  каждым  годом  приобретает  все  бóльшую  актуальность,  хотя  еще  в  1785  г.  британский  врач  и  химик  Уильям  Витеринг  впервые  попытался  описать  негативные  последствия  применения  растения  наперстянка  [4].  В  1877  г.  отмечалось  несколько  смертельных  исходов  при  применении  хлороформа;  в  30-е  годы  прошлого  столетия  в  США  было  зарегистрировано  107  случаев  смерти  среди  детей,  при  причине  приема  раствора  ЛП,  содержавшего  диэтиленгликоль  в  качестве  стабилизатора  [23].

В  США  первые  шаги  по  контролю  проблемы  лекарственной  безопасности  были  сделаны  в  1893  г.,  когда  на  основании  результатов  работы  комиссии  по  изучению  обобщенной  информации  о  негативных  последствиях  применения  ЛП  в  1902  г.  вышел  «Закон  о  биологических  средствах»  (Biologics  Act),  а  в  1906  г.  —  «Федеральный  закон  о  доброкачественности  пищевых  продуктов  и  медицинских  препаратов»  (Federal  Food  and  Drug  Act),  устанавливавший,  что  фармацевтический  продукт  должен  быть  «чистым»  и  «свободным  от  загрязняющих  веществ»  [21]. 

В  1914  г.  был  издан  «Закон  Харрисона  о  наркотических  средствах»  (Harrison  Narcotics  Act),  определявший  признаки  ЛП  только  рецептурного  отпуска  [21].  В  1938  г.  в  США  появился  «Федеральный  Закон  по  контролю  за  пищевыми  продуктами,  лекарственными  и  косметическими  средствами»  (Federal  Food,  Drug  and  Cosmetic  Act),  в  котором  впервые  было  заявлено  о  критериях  разграничения  между  безрецептурными  и  рецептурными  ЛП:  в  частности,  рецептурные  ЛП  должны  были  отпускаться  на  основании  письменного  рецепта  (раздел  503(b)),  а  их  упаковка  должны  была  содержать  показания  к  применению  и  меры  предосторожности  (раздел  502(f))  [21]. 

В  1951  г.  к  указанному  правовому  акту  была  принята  поправка  Дарема-Хамфри  (Durham-Humphrey  Amendment,  1951),  закреплявшая  определения  для  рецептурных  и  безрецептурных  ЛП.  Например,  рецептурным  считался  тот  ЛП,  который  был  недостаточно  безопасным,  чтобы  использовать  его  без  контроля  врача  «из-за  токсичности  или  потенциального  вредоносного  эффекта».  К  указанной  категории  относились,  в  том  числе,  и  ЛП,  имевшие  в  составе  вещества,  вызывавшие  зависимость  (habit-forming  drugs).  Поэтому  заявка  на  регистрацию  рецептурного  ЛП  должны  была  подаваться  в  Управление  по  пищевым  продуктам  и  лекарственным  средствам  США  (Food  and  Drug  Administration  —  FDA)  по  специальной  форме  (New  Drug  Application  —  NDA).  Необходимо  отметить,  что  и  в  настоящее  время  заявка  на  регистрацию  практически  всех  ЛП  в  США  в  основном  подается  по  форме  NDA,  и  ЛП  в  течение  нескольких  лет  является  рецептурным.  В  дальнейшем,  компания–производитель,  решившая  перевести  свой  ЛП  в  разряд  безрецептурных,  может  подать  дополнительную  заявку  (Supplemental  NDA),  и  уже  в  компетенции  FDA  вынести  соответствующее  положительное  или  отрицательное  решение  по  указанному  вопросу  [21]. 

Вопрос  отнесения  ЛП  к  рецептурному  или  безрецептурному  отпуску  —  не  праздный,  так  как  приводит  к  повышению  вероятности  назначения  ЛП  врачом,  позволяя  снизить  частоту  случаев  самолечения,  что  само  по  себе  является  мероприятием,  предупреждающим  возникновение  проблемы  лекарственной  безопасности. 

На  «талидомидовую  трагедию»  (когда  в  Европе  в  середине  прошлого  века  родилось  десятки  тысяч  детей  с  недоразвитием  конечностей  по  причине  приема  их  матерями  препарата  талидомид  во  время  беременности)  американский  законодатель  отреагировал  (хотя  талидомид  в  США  не  распространялся)  поправкой  Кефовера-Харриса  (Kefauver-Harris  Amendments,  1962)  [25],  требовавшей  от  компаний-производителей  при  подаче  заявки  на  регистрацию  ЛП,  предоставлять  доказательства,  не  только  эффективности,  но  и  безопасности  ЛП,  основанные  на  результатах  контролируемых  клинических  исследований.  На  рассмотрение  заявки  (NDA)  FDA  отводилось  180  дней.  При  этом  FDA  могло  провести  инспектирование  предприятия,  на  котором  производился  регистрируемый  ЛП.

Необходимо  отметить,  что  FDA  в  США  является  основным  регулирующим  органом,  контролирующим  все  этапы  обращения  ЛП,  в  том  числе,  занимающимся  правовыми  вопросами  обеспечения  лекарственной  безопасности.  В  2005  г.  в  этой  стране  увидели  свет  три  (изданные  FDA)  Руководства  по  минимизации  рисков:  «Предрегистрационная  оценка  риска»  (Premarketing  Risk  Assessment),  «Разработка  и  использование  Планов  по  минимизации  рисков  (RiskMAPs)»  (Development  and  Use  of  Risk  Minimization  Action  Plans  [RiskMAPs])  и  «Надлежащая  практика  по  фармаконадзору  и  фармакоэпидемиологической  оценке»  (Good  Pharmacovigilance  Practices  and  Pharmacoepidemiologic  Assessment)  [31].

Согласно  Плану  по  минимизации  рисков  среди  стандартных  мероприятий  в  области  обеспечения  лекарственной  безопасности  должно  быть:  регулярное  обновление  инструкции  по  медицинскому  применению  ЛП  (с  внесением  результатов  по  безопасности,  полученных  в  ходе  пострегистрационных  исследований,  и  новые  данные  по  оценке  соотношения  польза/риск),  создание  информационных  материалов  о  ЛП  для  пациентов;  проведение  специализированных  тренингов  для  специалистов  здравоохранения.

В  целом  указанные  мероприятия  согласуются  с  рекомендациями  E2E  —  «Планирование  фармаконадзора»  (E2E:  Pharmacovigilance  Planning)  [21]  от  2003  г.,  изданными  Международной  конференцией  ICH  (International  Conference  on  Harmonization  of  Technical  Requirements  for  Registration  of  Pharmaceuticals  for  Human  Use)  по  гармонизации  технических  требований  к  регистрации  ЛП.  В  указанных  рекомендациях  делается  акцент  на  необходимость  достижения  международного  единообразия  к  требованиям  по  безопасности  для  нового  ЛП  в  раннем  периоде  после  регистрации,  не  забывая  при  этом  и  об  организации  контроля  за  ЛП  в  течение  всего  его  «жизненного  цикла»,  в  связи  с  чем,  предлагается  устанавливать  эффективные  коммуникации  между  фармацевтическими  производителями  и  регулирующими  органами.  План  проведения  мероприятия  с  целью  достижения  указанных  целей  должен  представляться  фармацевтическим  производителем  еще  на  этапе  регистрации  ЛП.

В  Европе  требование  к  производителям  ЛП  по  предоставлению  Плана  по  минимизации  рисков  отсутствовало  до  2005  г.  Необходимо  отметить,  что  в  Европейском  регионе  правовое  регулирование  обращения  ЛП  (включая  вопросы  регистрации  ЛП)  находится  в  ведении  Агентства  по  лекарственным  средствам  (European  Medicinal  Agency  —  EMA)  [15].  В  ноябре  2005  г.  вступило  в  силу  разработанное  EMA  «Руководство  по  системам  управления  рисками  лекарственных  средств  для  применения  у  человека»  (Guideline  on  Risk  Management  Systems  for  Medicinal  Products  for  Human  Use),  также  основанное  на  рекомендациях  E2E  ICH.  В  нем  вводилось  требование  к  фармацевтическим  производителям  в  обязательном  порядке  предоставлять  при  регистрации  ЛП  План  по  управлению  рисками  —  ЕС  (EU  Risk  Management  Plan:  EU-RMP)  [31].  С  ноября  2005  г.  по  май  2007  г.  в  Европе  было  изучено  18  Планов  по  управлению  рисками.  Всего  было  выявлено  169  вопросов  к  профилю  безопасности  рассматривавшихся  ЛП,  50  (29,6  %)  из  которых  были  расценены  как  важные  достоверные  риски,  73  (43,2  %)  —  как  важные  потенциальные  риски;  и  в  46  (27,2  %)  случаях  —  отсутствовала  соответствующая  информация.  На  основании  результатов  проверок  Держателям  регистрационных  удостоверений  было  рекомендовано  провести  47  пострегистрационных  исследований  по  безопасности  [27].

В  США  до  2007  г.  обязательность  разработки  Плана  управления  рисков  к  моменту  регистрации  ЛП  отсутствовала.  После  Закона  FDA  об  изменениях  (FDA  Amendments  Act  —  FDAAA)  данное  требование  приобрело  нормативный  характер  и  стало  обязательным  условием  при  регистрации  ЛП.  Основное  различие  между  Европейским  и  американским  планами  управления  рисками  заключается  в  том,  что  в  Европе  EU-RMP  не  предоставляется  повторно,  когда  фармацевтический  производитель  решил  внести  новое  показание  в  инструкцию  по  медицинском  применению  ЛП  и  подает  соответствующую  заявку  в  EMA.  В  США  при  подаче  любой  дополнительной  заявки  в  FDA  необходимо  предоставление  RiskMAPs.  Однако,  если  экспертам  EMA  становится  известно  о  новых  данных  по  безопасности  уже  зарегистрированного  и  находящегося  в  обращении  ЛП,  от  производителя  потребуют  новый  EU-RMP  для  оценки  соотношения  польза/риск  [31].

В  2010  г.  Европейским  Парламентом  были  разработаны  обновленные  правила  по  контролю  лекарственной  безопасности  Постановление  (ЕС)  1235/2010  [30]  от  15.12.2010  и  Директива  2010/84/EU  от  15.12.2010)  [18],  вступившие  в  силу  21  июля  2012  г.  [31].  Новациями  стали:  требование  к  Держателю  регистрационного  удостоверения  на  ЛП  создать  систему  контроля  безопасности  ЛП,  которая  может  быть  в  любое  время  подвергнута  инспектированию  со  стороны  регулирующих  органов;  обеспечить  постоянный  доступ  к  инструкции  на  ЛП  регулирующим  органам  каждой  из  стран  Евросоюза;  организовывать  пострегистрационные  исследования  безопасности  и  эффективности  ЛП;  проводить  дополнительный  контроль  безопасности  всех  ЛП  на  основе  новых  химических  соединений,  нанося  на  их  упаковку  «черный  символ»,  и  внося  соответствующие  изменения  в  инструкцию  на  ЛП;  создавать  специальные  Интернет-сайты  по  ЛП  для  обеспечения  «прозрачности»  процесса  контроля  лекарственной  безопасности;  а  также  сообщать  в  регулирующие  органы  обо  всех  изменениях  в  профиле  безопасности  ЛП. 

Следует  отметить,  что  за  рубежом  в  области  правового  регулирования  лекарственной  безопасности  действуют  также  документы  Всемирной  организации  здравоохранения  (ВОЗ),  согласно  ст.  19  Устава  (1946  г.)  которой  на  Генеральной  ассамблее  могут  приниматься  конвенции  и  соглашения  по  любому  вопросу  в  пределах  ее  компетенции,  обязательные  для  исполнения  странами-членами  ВОЗ  (ст.  20)  [3].  В  ряду  указанных  документов,  имеющих  отношение  к  обеспечению  лекарственной  безопасности,  можно  выделить:  резолюции  WHA39.27,  WHA41.16  и  WHA47.13,  касающиеся  вопросов  рационального  применения  ЛП,  WHA41.17,  WHA45.30  и  WHA47.16  —  по  этическим  вопросам  подготовки  и  распространения  рекламных  материалов;  WHA51.9  —  по  регулированию  распространения  ЛП  через  интернет  WHA47.12  —  о  роли  фармацевтов  в  обеспечении  лекарственной  безопасности  и  др.  [29]. 

В  Европе  первым  нормативным  правовым  актом  в  области  контроля  лекарственной  безопасности  стала  Директива  65/65/EEC1[5],  устанавливавшая  критерии  для  отнесения  фармацевтического  продукта  к  ЛП  и  подробный  перечень  документов  для  получения  разрешения  для  применения  ЛП,  что  должно  было  способствовать  защите  общественного  здоровья.  Впоследствии  появились  Директива  75/318/EEC  [6]  «О  сближении  законодательных  положений  государств-членов,  касающихся  аналитических,  фармако-токсикологических  и  клинических  стандартов  и  протоколов  при  тестировании  лекарственных  средств»  и  Директива  75/319/ЕЕС  [7]  «О  сближении  законодательных  положений,  правил  и  административных  мер  в  отношении  лекарственных  препаратов». 

Начиная  с  1985  г.,  европейские  нормативные  правовые  документы  разрабатывались  с  учетом  создания  единых  правил  для  регулирования  рынка  фармацевтических  продуктов:  это  Директива  Совета  ЕС  87/22/EEC  [8],  Директива  Совета  ЕС  93/41/EEC  [14],  регламентирующие  сближение  законодательных  положений  по  регистрации  и  распространению  высокотехнологичных  медицинских  продуктов;  Директива  Совета  ЕС  89/342/EEC  [9],  устанавливающая  регуляторные  правила  для  иммунобиологических  ЛП  (вакцин,  сывороток  и  др.);  Директива  Совета  ЕС  89/343/EEC  [10]  —  для  радиофармацевтических  препаратов;  Директива  Совета  ЕС  89/381/EEC  [11]  —  для  препаратов  крови;  Директива  Совета  ЕС  92/73/EEC  [13]  —  для  гомеопатических  ЛП.  Директива  Совета  ЕС  92/25/EEC  [12]  содержит  правила  распространения  ЛП  для  применения  у  человека;  Директива  Совета  ЕС  92/27/EEC  [16]  —  унифицированные  требования  к  упаковкам  и  инструкциям  на  ЛП;  Директива  Совета  ЕС  92/28/EEC  [17]  —  к  рекламе  ЛП  и  т.  д. 

Таким  образом,  правовой  контроль  лекарственной  безопасности  за  рубежом  проводится  в  направлении  оптимизации  всех  этапов  обращения  ЛП  (доклинических  и  клинических  исследований,  производства,  хранения,  рекламы,  распространения,  применения  и  др.)  и,  прежде  всего,  процесса  регистрации  ЛП.  Разработка  правового  материала  протекает  динамично,  по  мере  возникновения  изменений  на  фармацевтическом  рынке  (в  частности,  с  учетом  появления  все  новых  и  новых  ЛП).  Развитие  зарубежного  законодательства  в  области  обеспечении  лекарственной  безопасности  происходит  в  направлении  гармонизации  требований  к  различным  этапам  обращения  ЛП,  которые  разрабатываются  регулирующими  органами  и  международными  организациями,  с  целью  создания  унифицированных  условий  для  безопасного  применения  ЛП  не  только  в  странах  Евросоюза,  но  и  в  мире  в  целом.

Список  литературы:

1. Ардашев  А.И.  Конституционные  основы  обеспечения  безопасности  личности  в  Российской  Федерации:  Автореферат  дис.  канд.  юрид.  наук.  —  Москва,  2008.  —  С.  23.
2. Литовкина  М.И.  Проблема  лекарственной  безопасности  при  реализации  конституционного  права  на  охрану  здоровья  //  Ученые  записки  Российского  государственного  социального  университета.  —  2012.  —  №  5  (105).  —  С.  38. 
3. Устав  (Конституция)  Всемирной  организации  здравоохранения  (Нью-Йорк,  22  июля  1946  года).  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.lawmix.ru/medlaw/37047
4. Anthony  R  Cox.  Assessing,  managing  and  reporting  adverse  drug  reactions  may  better  equip  us  to  minimise  medicines-related  harm.  Pharmacy  In  Practice.  2008.  Volume  18.  Issue  2.  РР.  57—61.
5. Council  Directive  65/65/EEC  of  26  January  1965  on  the  approximation  of  provisions  laid  down  by  law,  regulation  or  administrative  action  relating  to  medicinal  products.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:http://www.echamp.eu/fileadmin/user_upload/Regulation/Directive_65-65-EEC__-__Consolidated_Version.pdf
6. Council  Directive  75/318/EEC  of  20  May  1975  on  the  approximation  of  the  laws  of  Member  States  relating  to  analytical,  pharmaco-toxicological  and  clinical  standards  and  protocols  in  respect  of  the  testing  of  proprietary  medicinal  products.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:http://firstclinical.com/regdocs/doc/?db=INT_EEC_75.318.EEC
7. Council  Directive  75/319/EEC  of  20  May  1975.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.echamp.eu/fileadmin/user_upload/Regulation/Directive_75-319-EEC__-__Consolidated_Version.pdf
8. Council  Directive  87/22/EEC  of  22  December  1986  on  the  approximation  of  national  measures  relating  to  the  placing  on  the  market  of  high-technology  medicinal  products,  particularly  those  derived  from  biotechnology.  Official  Journal  L  015,  17/01/1987  P.  0038—0041.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2001/may/directive_87-22_en.pdf
9. Council  Directive  89/342/EEC  of  3  May  1989  extending  the  scope  of  Directives  65/65/EEC  and  75/319/EEC  and  laying  down  additional  provisions  for  immunological  medicinal  products  consisting  of  vaccines,  toxins  or  serums  and  allergens.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/smartapi/cgi/sga_doc?smartapi!celexplus!prod!CELEXnumdoc&numdoc=31989L0342&lg=en
10. Council  Directive  89/343/EEC  of  3  May  1989  extending  the  scope  of  Directives  65/65/EEC  and  75/319/EEC  and  laying  down  additional  provisions  for  radiopharmaceuticals.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31989L0343:en:NOT
11. Council  Directive  89/381/EEC  of  14  June  1989  extending  the  scope  of  Directives  65/65/EEC  and  75/319/EEC  on  the  approximation  of  provisions  laid  down  by  law,  regulation  or  administrative  action  relating  to  medicinal  products  and  laying  down  special  provisions  for  proprietary  medicinal  products  derived  from  human  blood  or  human  plasma.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31989L0381:en:NOT
12. Council  Directive  92/25/EEC  of  31  March  1992  on  the  wholesale  distribution  of  medicinal  products  for  human  use.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31989L0381:en:NOT
13. Council  Directive  92/73/EEC  of  22  September  1992  widening  the  scope  of  Directives  65/65/EEC  and  75/319/EEC  on  the  approximation  of  provisions  laid  down  by  law,  regulation  or  administrative  action  relating  to  medicinal  products  and  laying  down  additional  provisions  on  homeopathic  medicinal  products.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/smartapi/cgi/sga_doc?smartapi!celexplus!prod!CELEXnumdoc&numdoc=392L0073&lg=en
14. Council  Directive  93/41/EEC  of  14  June  1993  repealing  Directive  87/22/EEC  on  the  approximation  of  national  measures  relating  to  the  placing  on  the  market  of  high-  technology  medicinal  products,  particularly  those  derived  from  biotechnology.  Official  Journal  L  214,  24/08/1993  P.  0040—0040.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2001/may/directive_93-41_en.pdf
15. Council  Regulation  (EEC)  №  2309/93  of  22  July  1993  laying  down  Community  procedures  for  the  authorization  and  supervision  of  medicinal  products  for  human  and  veterinary  use  and  establishing  a  European  Agency  for  the  Evaluation  of  Medicinal  Products.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_1993_2309/reg_1993_2309_en.pdf
16. Council  Directive  92/27/EEC  of  31  March  1992  on  the  labelling  of  medicinal  products  for  human  use  and  on  package  leaflets.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31992L0027:en:NOT
17. Council  Directive  92/28/EEC  of  31  March  1992  on  the  advertising  of  medicinal  products  for  human  use.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31992L0028:en:NOT
18. Directive  2010/84/EU  of  the  European  Parliament  and  of  the  Council  of  15  December  2010  amending,  as  regards  pharmacovigilance,  Directive  2001/83/EC  on  the  Community  code  relating  to  medicinal  products  for  human  use.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:348:0074:0099:EN:PDF
19. EMA  ожидает  увеличения  количества  заявок  в  2013  г.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.pharmvestnik.ru/publs/lenta/v-mire/ema-ozhidaet-uvelichenija-kolichestva-zajavok-v-2013-g.html#.UP-0zt4ZeCk
20. FDA  одобрило  35  лекарственных  препаратов  в  2012  г.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.pharmvestnik.ru/publs/lenta/v-mire/fda-odobrilo-35-lekarstvennyx-preparatov-v-2012-g.html#.UP-0-d4ZeCk
21. Gregory  W.  Reilly.  The  FDA  and  Plan  B:  The  Legislative  History  of  the  Durham-Humphrey  Amendments  and  the  Consideration  of  Social  Harms  in  the  Rx-OTC  Switch.  May  12,  2006.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://leda.law.harvard.edu/leda/data/787/Reilly06.html
22. ICH  Harmonised  Tripartite  Guideline  Pharmacovigilance  Planning  E2E.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2E/Step4/E2E_Guideline.pdf
23. Inaugural-Dissertation  zur  Erlangung  des  doctor  medicinae  der  Medizinischen  Fakultät  der  Westfälischen  Wilhelms-Universität  Münster  vorgelegt  von  Jürgens,  Christine  geb.  Kelly  aus  Glasgow,  Schottland,  Großbritannien,  2005.  P.  42/  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://d-nb.info/993653545/34
24. I.  Ralph  Edwards.  The  Good  Old  Drugs!  Drug  Safety  2009;  32  (4):  271—273.
25. John  Millar,  Soeren  Mattke  and  the  Members  of  the  OECD  Patient  Safety  Panel.  Selecting  Indicators  for  Patient  Safety  at  the  Health  Systems  Level  in  OECD  Countries.  OECD  Health  Technical  Papers  №  18.  Р.  4.
26. Kefauver-Harris  Amendments  Revolutionized  Drug  Development.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm322856.htm
27. Keeping  an  Eye  on  Prescription  Drugs,  Keeping  Canadians  Safe.  Active  Monitoring  Systems  for  Drug  Safety  and  Effectiveness  in  Canada  and  Internationally.  A  Commissioned  Discussion  Paper.  November  2010.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://publications.gc.ca/collections/collection_2011/ccs-hcc/H174-21-2010-eng.pdf
28. Fung  M.,  A.  Thornton,  K.  Mybeck,  J.  Hsiao-hui  Wu,  K.  Hornbuckle,  and  E.  Muniz.  Evaluation  of  the  characteristics  of  safety  withdrawal  of  prescription  drugs  from  worldwide  pharmaceutical  markets—1960  to  1999.  Drug  Information  Journal.  2001.  Vol.  35,  pp.  293—317. 
29. Progress  in  the  rational  use  of  medicines.  Sixtieth  World  Health  Assembly  WHA60.16.  Agenda  item  12.17  23  May  2007.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA60/A60_R16-en.pdf
30. Regulation  (EU)  №  1235/2010  of  the  European  Parliament  and  of  the  Council  of  15  December  2010  amending,  as  regards  pharmacovigilance  of  medicinal  products  for  human  use,  Regulation  (EC)  №  726/2004  laying  down  Community  procedures  for  the  authorisation  and  supervision  of  medicinal  products  for  human  and  veterinary  use  and  establishing  a  European  Medicines  Agency,  and  Regulation  (EC)  №  1394/2007  on  advanced  therapy  medicinal  products.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:348:0001:0016:EN:PDF
31. Stephen  A  Goldman.  Harmonising  Safety  Reporting.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.sagcs.com/ICTMay2011-StephenGoldman.pdf
32. World  Health  Statistics  2008.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/EN_WHS08_Full.pdf