КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ЗАТЯЖНОЙ ПНЕВМОНИИ

Сабитова Ольга Николаевна

аспирант, ОмГМА, г. Омск

E-mail:

Затяжная пневмония занимает особое место в практике врача-терапевта, так как в последнее время возросла тенденция к медленному, вялотекущему разрешению воспалительного процесса в легочной ткани. Наиболее точное определение затяжной пневмонии было дано S.H. Kirtland и R.H. Winterbauer [7]: «…медленный регресс рентгеноло­гических изменений у иммунокомпетентных больных, характеризую­щийся уменьшением размеров пневмонической инфильтрации менее чем на 50 % к исходу 2 —й недели и неполным разрешением к исходу
4-й недели от начала заболевания при улучшении клинической картины (в частности, достижении апирексии и пр.) на фоне проводимой антибактериальной терапии». От всех случаев заболевания внебольнич­ной пневмонии (ВП) затяжные ее формы составляют от 17 до 40 %. При этом она нередко распознается слишком поздно, а ее диагностика порой осуществляется неверно, что влечет за собой несвоевременное начало и неадекватность терапии — все это способствует не только более длительному пребыванию больных в стационаре, но и значительно удорожает стоимость лечения больных [3]. В связи с чем, своевременное прогнозирование затяжного течения заболевания приобретает в этой ситуации первостепенное значение.

Основными причинами медленного разрешения инфильтрации в легких, по мнению ряда авторов, являются возраст пациентов, наличие сопутствующих заболеваний, курение в анамнезе, обширность поражения легочной ткани, характер бактериальной агрессии и иммуннокомпетентность больного [1, 5].

В этом контексте интересным представляется изучение генетических детерминант вялотекущего течения заболевания. При этом целесообразно принимать генетическую основу не самой ВП, а генетическую детерминацию иммуновоспалительных факторов, определяющих особенности её клинического течения и исход [2]. К настоящему времени имеются единичные сведения о роли полиморфизма генов цитокинов в иммунопатогенезе внебольничной пневмонии. Имеются данные, об увеличении риска тяжелой пневмонии и увеличении риска летального исхода при наличии мутации в гене ИЛ-10-1082 G/A [6, 8, 9]. Следует предположить, что полиморфизм гена ИЛ-10, приводя к тяжелой ВП способствует длительному течению заболевания. В подтверждение данной гипотезы нами было проведено изучение клинических и рентгенологических особенной ВП в зависимости от полиморфизма гена ИЛ-10 -1082 G/A.

Цель исследования: провести анализ клинико-иммунологических и молекулярно-генетических факторов риска затяжного течения ВП.

Материалы и методы: Под наблюдением находились 85 пациентов (50 мужчин и 35 женщин, средний возраст — 45,7 (34,5; 59) лет, получавших стационарное лечение в пульмонологическом отделении ГУЗОО ОКБ в 2009 г. Для подтверждения диагноза пневмонии использовались стандартные клинико-рентгенологические и лабораторные критерии [4]. Все пациенты дали письменное добровольное информированное согласие на участие в исследование. Работа одобрена этическим комитетом. Из исследования были исключены пациенты с подтвержденной ВИЧ-инфекцией, больные, получавшие терапию иммунодепрессантами, беременные женщины. У 48 пациентов пневмония разрешилась к исходу 4 недели (1 группа), 37 человек имели затяжное течение заболевания (2 группа).

Определение уровня интерлейкина-10 (ИЛ-10) в сыворотке крови осуществлялось с помощью наборов реагентов Прокон, Протеиновый контур (г. Санкт-Петербург) в 1-е сутки госпитализации (n=70). Определение полиморфизма гена ИЛ-10 -1082 G/A (n=85) проведено методом полимеразной цепной реакции. Использовали олигонуклеатидные праймеры, синтезированные в институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск). Распределение частот генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга (р=0,46, х²=0,53). Специальные методы исследования проведены на базе ЦНИЛ ОмГМА.

Количественные данные представлены в виде Ме (Q25; Q75), где Ме — медиана, Q25 и Q75 — верхний и нижний квартили. Для оценки статистически значимых различий полученных данных использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, χ², расчет отношения шансов с определением доверительного интервала. Критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Результаты: Среди пациентов с затяжным течением заболевания отмечалось некоторое преобладание (р>0,05) лиц мужского пола, пожилого возраста (Таблица 1). Чаще легочное воспаление возникало на фоне ХОБЛ (64,8 % против 29,2 %, р<0,05). Группы были сопоставимы по времени обращения к врачу, эмпирической антибактериальная терапия адекватна тяжести ВП.

Таблица 1.

Общая характеристика больных

В клинической картине заболевания на ранних стадиях в обеих группах преобладал синдром интоксикации. Основными жалобами начала заболевания были лихорадка, одышка, продуктивный кашель, в том числе с наличием гнойной мокроты, боль в грудной клетке на стороне поражения. У 9 (10,6 %) пациентов наблюдалась стертость клинической симптоматики в виде слабовыраженной лихорадочной реакции, скудных явлений интоксикации. Физикальные данные были типичны для пневмонии. Характер изменения перкуторного звука косвенно свидетельствовал о большем объеме поражения легочной паренхимы у больных с затяжным течением. При анализе клинических проявлений более выраженные изменения наблюдались у пациентов 2 группы — более часто встречалось кровохарканье (21,6 % против 6,25%, р < 0,05), более выраженная температурная реакция (39 (38; 39,2) против 38 (38; 39) ^оС, р<0,05) в сравнении с пациентами 1 группы. Выраженное снижение систолического артериального давления наблюдалось только у пациентов 2 группы (n=7). Частота дыханий движений в группах существенно не отличалась и составила 22,4 в мин.

Оценка лабораторных проявлений воспаления показала, что изменения количества лейкоцитов в крови больных пневмонией были достаточно характерны для воспалительного процесса. В группе больных с затяжным течением был значительно снижен гемоглобин и повышена СОЭ. Средние величины содержания лейкоцитов в крови больных пневмонией достоверно не отличались (Таблица 2). Однако у пациентов с затяжным течением чаще наблюдалась лейкопения (18,9 % против 4,2 %, р<0,05)

Таблица 2.

Показатели общего анализа крови у больных ВП

Рентгенологическая симптоматика пневмонии характеризовалась наличием инфильтрата в паренхиме легкого и сопутствующими проявлениями в виде воспаления бронхов, сосудов и плевры. Анализ рентгенограмм легких обследуемых больных обнаружил существенные различия степени распространенности инфильтративного процесса. У трети (37,8 %) пациентов 2 группы были диагностированы мультилобарные пневмонии. В группе больных с обычным течением поражение трех и более сегментов наблюдалось лишь в 12,5 % случаев (р<0,05). Особенностью рентгенологической картины затяжной внебольничной пневмонии явилось статистически значимое увеличение доли пациентов с деструктивными изменениями в легких (18,9 % против 2,1 %, р<0,01), наличием плеврального выпота (54,1 % против 27,1 %, р<0,05)

В целом тяжелое течение внебольничной пневмонии наблюдалось у 35,3 % пациентов и закономерно чаще приводило к затяжному течению. В то же время у 33,3 % пациентов с тяжелым и осложненным течением выздоровление наступило в обычные сроки, что свидетельствует о недостаточности только клинических данных для прогнозирования развития затяжного течения заболевания.

Анализ уровня ИЛ-10 в сыворотке крови выявил особенности в зависимости от течения ВП. Его уровень был выше у пациентов с тяжелым и длительным течением заболевания (Таблица 3).

Таблица 3.

Уровень ИЛ-10 в сыворотке крови при различном течении заболевания (пг/мл)

Примечание: достоверность рассчитана в группах
* незатяжного и затяжного течения (р<0,01),
# нетяжелого и тяжелого течения (р<0,01)

Ранняя продукция ИЛ-10 с его системным высвобождением способствует подавлению воспаления и усугубляющему действию токсинов микроорганизма на пациента. Угнетая воспаление, ИЛ-10 подавляет гемопоэз, о чем свидетельствует результаты корреляционного анализа. Получена обратная корреляционная связь слабой силы показателей гемоглобина и лейкоцитов с уровнем цитокина ( —0,326 и  —0,288, р<0,05)

Подтверждено, что более высокий уровень ИЛ-10 определялся носительством генотипа GG  — Ме 1,9 против 0,2 пг/мл в сравнении в пациентами носителями генотипов GA+AA (р<0,05).

При сравнении частот генотипов между незатяжным и затяжным течением было выявлено статистически значимое повышение частоты генотипа GG у больных 2 группы. Генотип GA достоверно чаще наблюдался у пациентов с незатяжным течением (Таблица 4). Различий частот аллелей гена -1082 G/A ИЛ-10 не обнаружено. Вероятно, генотип GA оказывал протективное действие и характеризовался адекватной выработкой ИЛ-10.

Таблица 4.

Распределение генотипов гена ИЛ-10 -1082 G/A у больных исследуемых групп

Примечание: достоверность рассчитана в группах
с использованием критерия χ², р<0,05.

Нами проведена оценка роли внешних факторов риска затяжного течения ВП в сочетании с полиморфизмом гена ИЛ-10. Основные негенетические и генетические факторы риска формирования затяжного течения ВП представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Факторы риска затяжного течения заболевания

Таким образом, затяжная пневмония — мультифакториальное забо­левание, возникающее в результате суммарного влияния генетических причин и внешних факторов среды. Как видно из таблицы, достоверными факторами риска развития ВП являлись многочисленные внешние условия и носительство генотипа GG ИЛ-10.

ВЫВОДЫ

1. Клиническими особенностями затяжного течения явились тяжелое течение с повышением температуры тела более 39^оС, низким систолическим артериальным давлением, выраженные лабораторные изменения в виде анемии и повышения СОЭ; многодолевое поражение и осложненное течение с развитием деструкции и плеврального выпота; возникновение заболевания на фоне ХОБЛ.
2. Более высокий уровень ИЛ-10 в сыворотке крови наблюдался у пациентов с тяжелой ВП и носителей генотипа GG гена ИЛ-10 (-1082). Увеличение ИЛ-10 в сыворотке крови больных в начале заболевания при­водил к подавлению воспаления на ранних этапах, нарушению противо­инфекционной защиты и, как следствие, затяжному течению заболевания.
3. Наиболее значимыми факторами риска затяжной пневмонии были тяжелое и осложненное течение, сопутствующая патология (ХОБЛ), лейкопения, ранняя продукция ИЛ-10 и носительство генотипа G/G полиморфного локуса -1082 гена ИЛ-10.

Список литературы:

1.Ройтберг Г.И. Внутренние болезни. М. Бином, 2005. — 467 с.

2.Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных моле­кул воспаления // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 3—10.

3.Синопальников А.И. «Трудная» пневмония. М., 2010. — 56 с.

4.Чучалин А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2006. — 107 с.

5.Чучалин А.Г. Респираторная медицина. М., 2007.

6.Gallagher P. M. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia // Thorax. — 2003. — Vol. 58, № 2. — P. 154—156.

7.Kurtland S.H., Winterbauer R.H. Slowly resolving, chronic and recurrent pneumonia // Clinical Chest Medicine. — 1991. — Vol. 303, № 12. — P. 18.

8.Schaaf B.M. Pneumococcal septic shock is associated with the interleukin-10-1082 gene promoter polymorphism // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2003. — Vol. 168, № 4. — P. 476—480.

9.Wattanathum А. Interleukin-10 Haplotype Associated With Increased Mortality in critically Ill Patients With Sepsis From Pneumonia But Not in patients With Extrapulmonary Sepsis // Chest. — 2005. — Vol. 128, № 3. — P. 1690—1698.