Статья опубликована в рамках: LVII Международной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы» (Россия, г. Новосибирск, 06 июля 2016 г.)
Наука: Медицина
Секция: Фармакология, клиническая фармакология
Скачать книгу(-и): Сборник статей конференции
дипломов
ОЦЕНКА ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-b][1,3,5]ТИАДИАЗИНА
ACUTE TOXICITY ESTIMATES DERIVED [2,1-b][1,3,5]THIADIAZINE
Elena Bibik
doctor of medical Sciences, head of chair of fundamental and clinical pharmacology,
Luhansk state medical University,
Ukraine, Luhansk
Oksana Yaroshevskaya
assistant, Department of fundamental and clinical pharmacology,
Luhansk state medical University,
Ukraine, Luhansk
Anna Dendera
assistant Professor of dentistry, Luhansk state medical University,
Ukraine, Luhansk
Andrey Demenko
phD, associate Professor of pharmaceutical chemistry and pharmacognosy
Luhansk state medical University,
Ukraine, Luhansk
Konstantin Frolov
candidate of chemical Sciences, assistant Professor, Department of pharmaceutical chemistry and pharmacognosy Lugansk state medical University, chief engineer NEIL “Khimeks Luhansk state University Vladimir Dal”,
Ukraine, Luhansk
Victor Dotsenko
candidate of chemical Sciences, associate Professor Kuban state University, leading scientific researcher of the laboratory “Khimeks Lugansk state niversiteta them. Vladimir Dal”,
Ukraine, Luhansk
Sergey Krivokolysko
doctor of chemical Sciences, senior researcher, head of Department of pharmaceutical chemistry and pharmacognosy se “Luhansk state medical University”, supervisor NEAL Khimeks Luhansk state University Vladimir Dal,
Ukraine, Luhansk
АННОТАЦИЯ
Исследования острой токсичности производных тетрагидропиридо [2,1-b] [1,3,5] тиадиазина при внутрибрюшинном однократном введении по методу В.Б. Прозоровского в возрастающих дозах показали, что исследуемые образцы относятся к веществам класса токсичности 3 (умеренно токсичные соединения). Значение LD50 для исследуемых образцов I–III при внутрибрюшинном введении крысам составило 450±35 мг/кг.
ABSTRACT
Studies of acute toxicity of derivatives of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] thiadiazine by intraperitoneal single administration by the method of V.B. prozorovskii in increasing doses showed that the investigated samples are substances toxicity class 3 (moderately toxic). The LD50 value for the samples I–III after intraperitoneal administration to rats was 450±35 mg/kg.
Ключевые слова: острая токсичность, производные тетрагидропиридо [2,1-b] [1,3,5]тиадиазина.
Keywords: acute toxicity, derivatives, tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] thiadiazine.
1,3,5-Тиадиазины представляют собой перспективный класс гетероциклических соединений, который привлекает внимание химиков-синтетиков и фармакологов вследствие наличия разнообразных фармакодинамических эффектов [5]. Это антифибринолитический, противотуберкулезный, фунгицидный и бактерицидный, антигельминтный, противоопухолевый, гипергликемический и другие виды активности. Многие соединения из этой группы являются активными антидерматофитами, например, противогрибковый препарат сульбентин (дибензтион), доступными липофильными и биолабильными переносчиками-пролекарствами. Продемонстрирована перспективность использования таких соединений для транспорта прекурсора допамина, 2-(4-гидроксифенил) этиламина, через гематоэнцефалический барьер, в качестве эффективных антипротозойных средств, пригодных для лечения трипаносомоза, лейшманиоза и трихомониаза.
Вопросы практического использования конденсированных производных 1,3,5-тиадиазина изучены в заметно меньшей степени.
В ранее проведенных нами экспериментальных исследованиях обнаружены образцы с отчетливо выраженной анальгетической активностью, значительно превосходящей таковую у анальгина [4]. Кроме того, они обладают высокой противовоспалительной и антипиретической активностью [3]. Также нами обнаружена аналептическая активность некоторых производных 1,3,5-тиадиазина [6].
Целью настоящего исследования является определение в эксперименте острой токсичности наиболее перспективных в плане создания новых высокоэфективных противовоспалительных лекарственных средств образцов производных тетрагидропиридо [2,1-b] [1,3,5] тиадиазина.
Материалы и методы. Опыты проведены на белых беспородных крысах обоего пола массой 200–220 г.
I: R1 = 3-MeO-4-EtOC6H3, R2 = 4-ClC6H4; II: 2-MeOC6H4, 2-EtC6H4;
III: 2-MeOC6H4, 3-Cl-4-MeC6H3
Вещества I–III [8] испытывали в дозах по 320, 640, 1280 и 2560 мг/кг. Логарифмы значений этих доз отличались на 0,3. Исследуемые соединения в указанных дозах вводили подопытным животным однократно внутрижелудочно. Общая продолжительность наблюдения за животными составила 14 дней. В первый день после введения препарата подопытные животные находились под непрерывным наблюдением. Регулярно фиксировали общее состояние животных, состояние шерстного покрова, потребление воды и пищи. В каждой группе учитывали число смертельных исходов в течение всего срока наблюдения. По результатам эксперимента рассчитывали значение LD50 по таблице «Средние эффективные дозы и их ошибки при разных последовательностях реакций и разных экспериментальных дозировках» [2].
Класс токсичности исследуемых соединений определяли методом И.В. Березовской (2003) [7] в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 в зависимости от значения LD50 (табл. 1).
Таблица 1.
Определение класса токсичности химических соединений в зависимости от значения LD50 при различных путях введения
Результаты и их обсуждение. При внутрижелудочном введении крысам образца I в дозах 320 мг/кг, 640 мг/кг гибели подопытных животных в течение всего периода наблюдения не наблюдалось, тогда как при использовании этого соединения в дозе 1280 мг/кг гибель одной крысы наступила на 96 часу (4-е сутки), а второй крысы на 120 часу (5-е сутки). Подопытные животные, получавшие соединение I в дозе 2560 мг/кг внутрижелудочно, погибли в течение первого часа от начала эксперимента (табл. 2).
При внутрижелудочном введении соединения II в дозах 320 мг/кг и 640 мг/кг гибели и изменений общего состояния подопытных животных не выявлено. Существенных изменений поведения подопытных животных, потребления пищи по сравнению с интактными крысами также отмечено не было. Однократное применение этого соединения в дозе 1280 мг/кг привело к гибели подопытных животных на 4–5 сутки. Крысы, получавшие соединение II в дозе 2560 мг/кг внутрижелудочно, погибли в течение первого часа.
При внутрижелудочном введении образца III в дозах 320 мг/кг и 640 мг/кг на протяжении всего периода наблюдений гибели животных, а также изменения их физической и поведенческой активности нами не было выявлено. Использование внутрижелудочно соединения III в дозе 1280 мг/кг привело к гибели всех животных на 120 часу (конец 5-х суток) от начала эксперимента. При внутрижелудочном введении III в дозе 2560 мг/кг все подопытные животные погибли в течение трех часов от начала экспериментального исследования (табл. 2).
Таблица 2.
Результаты исследования острой токсичности соединений I–III при внутрижелудочном введении крысам
|
№ |
Доза мг/кг |
Lg |
Число погибших животных |
Число животных в группе |
|
1 |
320 |
2,5 |
0 |
2 |
|
2 |
640 |
2,8 |
0 |
2 |
|
3 |
1280 |
3,1 |
2 |
2 |
|
4 |
2560 |
3,4 |
2 |
2 |
Анализ результатов токсикологических исследований показал, что все исследованные новые производные 1,3,5-тиадиазина при внутрижелудочном введении подопытным животным можно отнести к веществам класса токсичности 3 в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76.
Список литературы:
- Белоус Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований / Метод. Рекомендации под ред. Ю.Б. Белоуса. – Москва, 2005. – 156 с.
- Березовская И.В. Система оценки безопасности фармакологических веществ / И.В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. – 2003. – Том 37. – № 3. – С. 32–34.
- Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Девдера А.И. Противовоспалительная активность производных тетрагидропиридо [2,1-b] [1,3,5] тиадиазина // 4 Международная научная конференция «Медицина и здравоохранение». – 2016 г. Казань. С. 55–59.
- Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Камлов В.В., Мельников Д.Н. Анальгетическая активность производных тетрагидропиридо [2,1-b] [1,3,5] тиадиазина // Евразийский союз ученых. – 2015. – № 10 (19), часть 6 С. 135–140.
- Доценко В.В., Фролов К.А., Кривоколыско С.Г. Синтез частично гидрированных 1,3,5-тиадиазинов по реакции Манниха // Химия гетероциклических соединений 2015, 51 (2), 109–127.
- Кривоколыско С.Г., Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Фролов К.А., Доценко В.В. Поиск средств с противоишемической и аналептической активностью среди производных тетрагидропиридо [2,1-b] [1,3,5] тиадиазина // 9 Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы науки 21 века». – 30.06.2016 г. Москва, 3 часть. С. 99–103.
- Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований //Психофармакология и биологическая наркологияю – 2007. – Т. 7, № 3-4. – С. 2090–2120.
- Dotsenko Victor V. Design and Synthesis of Pyrido [2,1‑b] [1,3,5] thiadiazine Library via Uncatalyzed Mannich-Type Reaction / Victor V. Dotsenko, Konstantin A. Frolov, Tatyana M. Pekhtereva, Olena S. Papainina, Sergey Yu. Suykov, Sergey G. Krivokolysko 2014. ACS Comb. Sci.2014. (16): 543–550. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/co5000807.
дипломов
Оставить комментарий