МОЧЕВАЯ  КИСЛОТА  СЫВОРОТКИ  КРОВИ  У  ПАЦИЕНТОВ  С  ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ  БОЛЕЗНЬЮ  И  ОЖИРЕНИЕМ:  УРОВНИ  И  СВЯЗИ

Радченко  Елена  Мирославовна

д-р  мед.наук,  профессор  ЛНМУ  им.  Данила  Галицкого,  г.  Львов,  Украина

E-mail:  olradchenko@gmail.com

Бек  Наталия  Сергеевна

ассистент  ЛНМУ  им.  Данила  Галицкого,  г.  Львов,  Украина

E-mail:  dok_bek@rambler.ru

Роль  мочевой  кислоты  (МК)  и  влияние  гиперурикемии  (ГУ)  как  синдрома  на  клиническое  течение  и  прогноз  сердечно-сосудистых  заболеваний  активно  изучается  [5,  6,  7].  Доказано,  что  ГУ  связана  с  повышенным  риском  развития  артериальной  гипертензии  (АГ),  особенно  у  молодых  людей  и  женщин  независимо  от  традиционных  факторов  риска  [12].  Как  независимый  предиктор  кардиоваскулярной  заболеваемости  и  смертности  ГУ  описана  у  больных  с  АГ,  предгипертензией  и  метаболическим  синдромом  (МС)  [14,  11,  17,  15].  К  вероятным  механизмам  связи  МК  с  кардиоваскулярными  болезнями  относят  способность  уратов  способствовать  воспалению  [13].  У  пациентов  с  АГ  и  нарушениями  пуринового  обмена  выявлено  достоверное  повышение  жесткости  центральных  артерий  и  величины  центрального  артериального  давления  (АД)  [4].  Наличие  ГУ  у  больных  гипертонической  болезнью  (ГБ)  может  указывать  на  нарушение  почечной  гемодинамики  [7].  Одним  из  наиболее  частых  и  прогностически  неблагоприятных  является  сочетание  ГБ  и  ожирения  (ОЖ).  При  изучении  адипогенеза  установлено,  что  дифференциация  преадипоцитов  в  адипоциты  зависит  от  трёх  ключевых  факторов  транскрипции:  C/EBP  (enhancer  binding  protein)-alpha,  C/EBP-beta  и  PPAR-gamma,  который  инициирует  этот  процесс  [16].  Ксантиноксиредуктаза,  фермент,  ответственный  за  деградацию  пуринов,  регулирует  функцию  PPAR-gamma  и,  таким  образом,  является  одним  из  ключевых  ферментов  дифференциации  адипоцитов.  Фактор  C/EBP–alpha  моделирует  экспрессию  гена,  кодирующего  лептин  [18,  9].  Наиболее  часто  бессимптомная  ГУ  выявляеться  у  больных  с  АГ  и  абдоминальным  ОЖ,  которое  вызывает  активацию  адипокинов  и  цитокинов.  Абдоминальное  ОЖ  ведет  к  усилению  синтеза  МК,  увеличивая  поступление  в  печень  жирных  кислот,  а  гиперинсулинемия  вследствие  инсулинорезистентности  (ИР)  периферических  тканей  снижает  экскрецию  МК  [2].  Прямые  корреляции  между  МК  и  глюкозой  крови,  массой  тела,  антропометрическими  показателями  выявлены  при  изучении  роли  бессимптомной  ГУ  как  компонента  МС  [1].  ГУ  может  рассматриваться  как  важный  механизм  связи  ИР  и  АГ,  поскольку  по  своему  строению  молекула  МК  является  биохимическим  аналогом  метилксантиноидов  —  активаторов  симпатической  нервной  системы  [3].  Авторы  допускают,  что  имидазолиновая  структура  в  составе  МК  может  взаимодействовать  с  имидазолиновыми  рецепторами  важных  центров  регуляции  АД  (головного  мозга,  почек)  и  принимать  участие  в  модуляции  симпатических  импульсов.  Выявленные  корреляционные  связи  между  уровнем  МК  и  антропометрическими  показателями,  лептином,  триглицеридами  (ТГ),  креатинином  крови  позволили  предположить,  что  лептин  может  быть  связующим  звеном  между  ОЖ  и  ГУ,  а  МК,  в  свою  очередь,  не  только  конечным  продуктом  метаболизма,  а  и  маркером  прессорных  факторов  или  патогенетическим  механизмом  АГ  при  ОЖ  [8].  Таким  образом,  ГУ  является  независимым  модифицируемым  предиктором  кардиоваскулярной  заболеваемости.  Но  особенности  ассоциаций  между  уровнем  МК  и  функцией  почек,  показателями  липидного  обмена,  системного  воспаления  у  женщин  и  мужчин  с  ГБ  и  ОЖ  требуют  дальнейшего  изучения.

Цель  исследования:  изучить  гендерные  особенности  уровня  МК  и  установить  взаимосвязи  с  антропометричесими  показателями  и  параметрами  функции  почек,  липидного  обмена  и  воспаления  у  пациентов  с  ГБ  и  избыточной  массой  тела  (МТ)  или  ОЖ.

Материал  и  методы.  В  исследование  включен  91  пациент  с  верифицированной  ГБ  ІІ  стадии  и  избыточной  МТ,  (индекс  массы  тела  (ИМТ)  25—29,9  кг/м²)  или  ОЖ  І  степени  (ИМТ  30—34,9  кг/м²).  Группу  1  составили  44  женщины  (возраст  51,8±1,8  лет),  из  них  23  пациентки  с  избыточной  МТ,  21  пациентка  с  ОЖ;  группу  2  —  47  мужчин  (возраст  46,9±1,6  лет,  17  пациентов  с  избыточной  МТ,  30  —  с  ОЖ).  Проведено  полное  клиническое  обследование  с  определением  массы  тела,  роста,  окружности  талии  (ОТ),  окружности  бедер  (ОБ),  их  отношения  (ОТ/ОБ),  ИМТ,  офисного  и  пульсового  АД  (ПАД).  Лабораторное  и  инструментальное  обследование  проведены  согласно  Приказу  МЗ  Украины  №  436.  Определение  уровня  общего  холестерина  (ОХС),  холестерина  липопротеинов  высокой  плотности  (ХС-ЛПВП),  ТГ,  глюкозы  в  сыворотке  крови  проводили  колориметрическими  энзиматическими  методами,  креатинина  —  методом  Jaffe  без  удаления  белка.  Содержание  холестерина  липопротеинов  низкой  плотности  (ХС-ЛПНП)  рассчитывали  по  формуле  W.T.  Friedewand  et  al.,  коэфициент  атерогенности  (КА)  —  по  формуле  А.Н.  Климова,  содержание  ХС-ЛПОНП  —  по  формуле  ТГ/2,18  (ммоль/л).  Скорость  клубочковой  фильтрации  (СКФ)  рассчитывали  по  формуле  Cockcroft  —  Gault  [10].  Концентрацию  МК  сыворотки  крови  определяли  с  помощью  диагностического  набора  Liquick  Cor-UА  колориметрическим  энзиматическим  методом  с  уриказой  и  пероксидазой;  уровень  фибриногена  —  по  Р.А.  Рутберг,  высокочувствительного  СРП  —  иммуноферментным  тестом  с  помощью  реактива  “UBI  MAGIWEL  CRP  Quantitative”  (США),  лептин  —  иммуноферментным  методом  ELISA  с  использованием  реактивов  фирмы  DRG  (Германия).  Статистическую  обработку  результатов  проводили,  используя  пакет  програм  «Statistica  for  Windows  5.0»  (Statsoft,  USA).  Показатели  сравнивали  с  помощью  непараметрического  критерия  Манн–Витни  (уровень  достоверности  p<0,05)  и  подавали  как  медиану  [нижний-верхний  квартили],  корреляционные  связи  —  согласно  критерия  τ  Кендалла. 

Результаты  исследования  и  их  обсуждение.  Группы  достоверно  различались  по  массе  тела  и  росту,  которые  были  большими  в  группе  2,  но  по  ИМТ,  уровню  систолического  АД  (САД),  диастолического  АД  (ДАД)  и  ПАД  достоверной  разницы  не  было  выявлено  (табл.1).  Показатели  ОТ,  ОБ  и  их  отношение  существенно  отличались  и  были  более  высокими  в  группе  2,  что  соответствует  нормальным  соотношениям  согласно  полу.  У  всех  женщин  ОТ  превышал  80  см,  а  у  мужчин  —  94  см.  Отношение  ОТ/ОБ  превышало  0,85  у  29  женщин  (65,9  %)  и  0,94  у  45  (95,7  %)  мужчин,  то  есть  у  мужчин  значительно  чаще  диагностировался  абдоминальный  тип  ожирения.

Таблица  1.

Антропометрические  показатели,  уровень  артериального  давления  в  группах  обследованных  пациентов

Уровень  МК  у  женщин  был  достоверно  ниже  (табл.  2).  Бессимптомная  ГУ  определялась  чаще  у  мужчин:  4  (9,1  %)  женщины  и  у  17  (36,2  %)  мужчин.  Уровень  креатинина  у  большинства  пациентов  был  в  пределах  нормы,  хотя  у  2  женщин  (4,5  %)  и  2  мужчин  (4,3  %)  превышал  верхние  значения.

Таблица  2.

Метаболические  маркеры  кардиоваскулярного  риска  и  уровень  клубочковой  фильтрации

  У  женщин  СКФ  в  10  (22,7  %)  случаях  превышала  90  мл/мин.;  из  них  1  стадия  хронического  заболевания  почек  (ХЗП)  диагностирована  у  8  пациенток  (18,2  %);  СКФ  в  пределах  2  стадии  ХЗП  —  (60—89  мл/мин./1,73  м²)  была  выявлена  у  26  (59,1  %)  пациенток,  а  3  стадии  (30—59  мл/мин./1,73  м²  )  —  у  8  (18,2  %).  У  21  (44,7  %)  мужчины  уровень  СКФ  превышал  90  мл/мин.,  из  них  1  стадия  ХЗП  была  у  7  (14,9  %)  пациентов;  2  стадия  —  у  24(51,1  %),  3  стадия  —  у  2  (4,2  %)  больных.  Полученные  результаты  свидетельствуют  о  более  частом  поражении  почек  у  женщин  и  подтверждают  необходимость  динамического  контроля  за  СКФ  у  пациентов  с  ГБ  в  сочетании  с  избыточной  МТ  и  ОЖ.

У  мужчин  наблюдались  достоверно  более  высокие  уровни  ТГ,  ХС-ЛПОНП,  КА  и  более  низкий  уровень  ХС–ЛПВП  (табл.  2).  Гипертриглицеридемия  была  выявлена  у  4  (9,1  %)  женщин  и  11  (23,4  %)  мужчин,  уровень  ХС-ЛПОНП  был  повышен  у  одной  женщины  (2,3  %)  и  3  (6,6  %)  мужчин,  КА  —  у  13  женщин  (29,5  %)  и  17  (36,2  %)  мужчин.  Снижение  ХС-ЛПВП  регистрировалось  только  у  2  (4,3  %)  мужчин.  По  уровням  ОХС  и  ХС-ЛПНП  группы  существенно  не  различались,  гиперхолестеринемия  определялась  у  14  (31,8  %)  женщин  и  18  (38,3  %)  мужчин  (p  >  0,05). 

По  величине  показателей  системного  воспаления  (СРП,  фибриноген)  группы  также  значительно  не  отличались.  Величина  СРП  превышала  5,0  мг/л  у  5  (11,4  %)  женщин  и  6  (12,3  %)  мужчин.  Достоверная  разница  установлена  по  уровню  лептина,  который  был  более  высоким  у  женщин,  превышая  норму  у  39  (88,6  %)  пациенток  и  практически  у  всех  мужчин  (45;  95,7  %).  По  уровню  глюкозы  крови  группы  были  аналогичными,  хотя  гипергликемия  диагностировалась  у  женщин  несколько  чаще  (13,6  %,  8,5  %;  p  >  0,05). 

Корреляционные  взаимосвязи  между  изученными  показателями  были  разными  среди  женщин  и  мужчин.  В  группе  1  выявлено  прямую  достоверную  корреляционную  связь  уровня  МК  с  возрастом  (τ  =  0,32,  р  =  0,002)  и  антропометрическими  показателями:  массой  тела  (τ  =  0,34,  р  =  0,001),  ИМТ  (τ  =  0,36,  р  =0,002),  ОТ  (τ  =  0,20,  р  =  0,002)  и  ОТ/ОБ  (τ  =  0,45,  р  =  0,001),  что  может  указывать  на  повышение  уровня  МК  с  прогрессированием  абдоминального  ОЖ.  Прямая  достоверная  корреляция  МК  была  установлена  с  уровнем  САД  (τ  =  0,21,  р  =  0,004).  Кроме  того,  уровень  МК  был  прямо  пропорциональным  активности  системного  воспаления  (корреляция  МК  с  СРП  τ  =  0,22,  р  =  0,05)  при  условии  АГ  и  абдоминального  ОЖ.  Уровень  МК  также  коррелировал  с  креатинином  (τ  =  0,29,  р  =  0,008)  и  обратно  со  СКФ  (τ  =  –0,22,  р  =  0,05),  что  может  указывать  на  развитие  ХЗП  на  фоне  ГХ  с  ОЖ  и  ГУ.  У  женщин  с  избыточной  МТ  уровень  МК  прямо  ассоциировался  с  КА  (τ  =  0,36,  р  =  0,02)  и  ПАД  (τ  =  0,30,  р  =  0,04),  что  может  свидетельствовать  о  связи  нарушений  пуринового  обмена  с  дислипидемией  и  увеличением  артериальной  жесткости.  У  пациенток  с  ОЖ  такие  связи  не  выявлялись.

Аналогично  женщинам  у  мужчин  (группа  2)  выявлены  прямые  достоверные  корреляционные  связи  уровня  МК  с  рядом  антропометрических  показателей:  массой  тела  (τ  =  0,27,  р  =  0,04),  ИМТ  (τ  =  0,25,  р  =  0,02),  ОТ  (τ  =  0,40,  р  =  0,001),  ОБ  (τ  =  0,33,  р  =  0,01).  Как  и  у  женщин,  уровень  МК  прямо  коррелировал  с  величиной  САД  (τ  =  0,26,  р  =  0,01)  и  ПАД  (τ  =  0,20,  р  =  0,04).  Особенностями  мужчин  с  избыточной  МТ  были  обратная  связь  между  уровнем  МК  и  содержанием  ХС-ЛПВП  (τ  =  –0,20,  р  =  0,04)  и  прямая  с  СРП  (τ  =  0,28,  р  =  0,007).

Выводы. 

1.   У  мужчин  с  ГБ  II  стадии  на  фоне  избыточной  МТ  и  ОЖ  I  степени  бессимптомная  ГУ  встречается  чаще,  чем  у  женщин  (36,2  %  и  9,1  %).

2.   У  женщин  повышение  уровня  МК  чаще  ассоциируется  с  нарушением  функции  почек  (77,3  %  и  55,3  %  ).

3.   У  женщин  и  мужчин  уровень  МК  взаимосвязан  с  антропометрическими  параметрами  и  показателями  липидного  обмена  и  системного  воспаления.

4.   У  женщин  с  избыточной  МТ  повышение  уровня  МК  ассоциируется  с  увеличением  КА  и  ПАД,  а  у  мужчин  с  избыточной  МТ  —  со  снижением  уровня  ХС-ЛПВП  и  повышением  активности  системного  воспаления.

Список  литературы:

1. Беспалова  И.Д.  Бессимптомная  гиперурикемия  как  компонент  метаболического  синдрома  //  Бюл.  сиб.  мед.  2012.  №  3.  С.  14—17.
2. Бильченко  А.В.  Гиперурикемия  как  фактор  риска  сердечно-сосудистых  заболеваний  и  смертности  //  Здоров'я  України.  2010.  №  10.  С.  46—48.
3. Гуріна  Н.М.,  Корпачев  В.В.,  Скибун  В.М.  [та  ін.]  Активність  симпато-адреналової  системи  та  рівень  урикемії  у  хворих  на  цукровий  діабет  2  типу  та  метаболічний  синдром  //  Журн.  Акад.  Мед.  Наук  України.  2007.  №  1.  С.  142—152.
4. Клинкова  Е.В.,  Оттева  Э.Н.,  Гарбузова  О.Г.  [и  др.]  Оценка  параметров  артериальной  ригидности  у  больных  артериальной  гипертонией  с  нарушением  пуринового  обмена  //  Медиц  науки.  2010.  №  6.  С.  7—12.
5. Коваль  С.М.,  Рєзнік  Л.А.,  Божко  В.В.  [та  ін.]  Взаємозв'зок  гіперурикемії  з  клінічними,  гемодинамічними  та  метаболічними  показниками  у  хворих  на  гіпертонічну  хворобу  //  Артер.  гіпертенз.  2009.  №  6.  С.  25—29..
6. Пузанова  О.Г.,  Таран  А.И.  Гиперурикемия  и  кардиоваскулярный  континуум  //  Внутренняя  медицина.  2009.  №  3.  С.  9—17.
7. Шуба  Н.М.  Воронова  Т.Д.,  Крылова  А.С.  Влияние  калия-натрия-гидроцитратного  комплекса  на  показатели  пуринового  обмена  и  сопутствующей  патологии  у  больных  подагрой  и  гиперурикемией  //  Укр.  мед.  часопис.  2012.  №  6.  С.  67—71.
8. Bedir  A.,  Topbas  M.,  Tanyeri  F.  [et  al.]  Leptin  might  be  a  regulator  of  serum  uric  acid  concentration  in  humans  //  Jpn.  Heart  J.  2003.  Vol.  44.  P.  527—536.
9. Cheung  K.J.,  Tzameli  I.,  Pissios  P.  [et  al.]  Xanthine  oxidoreductase  is  a  regulator  of  adipogenesis  and  PPAR  gamma  activity  //  Cell  Metabol.  2007.  Vol.  5.  P.  115—128.
10. Cockcroft  D.W.,  Gault  M.H.  Prediction  of  creatinine  clearance  from  serum  creatinine  //  Nephron.  1976.  Vol.  16.  P.  31—41.
11. Forman  I.P.,  Choi  H.,  Curman  G.C.  Uric  acid  and  insulin  sensetive  and  risk  of  incident  hypertension  //  Arch.  Int.  Med.  2009.  Vol.  169.  P.  155—162.
12. Grayson  P.C.,  Kim  S.Y.,  LaValley  M.  Hyperuricemia  and  incident  hypertension:  a  systematic  review  and  meta  —  analysis  //  Arthr.  Care  Res  (Hoboken).  2011.  Vol.  63.  P.  102—110.
13. Kang  D.-H.,  Park  S.K.,  Lee  I.K.  [et  al.]  Uric  acid  induced  C  reactive  protein  expression:  implication  on  cell  proliferation  and  nitric  oxide  production  of  human  vascular  cells  //  J.  Am.  Soc.  Nephrol.  2005.  Vol.  16.  P.  3553—3562.
14. Lee  J.E.,  Kim  Y.G.,  Choi  Y.H.  [et  all]  Serum  uric  acid  is  associated  with  microalbuminuria  in  prehypertension  //  Hypertension.  2006.  Vol.  47.  P.  962—967.
15. Lee  J.M.,  Kim  H.C.,  Cho  H.M.  [et  al.]  Association  between  serum  uric  acid  level  and  metabolic  syndrome  //  J.  Prev.  Med.  Public.  Health.  2012.  Vol.  45.  P.  181—187. 
16. Quan  S.W.,  Li  X.,  Zhang  Y.Y.  [et  al.]  Characterization  of  adipocyte  differentiation  from  human  mesenchymal  stem  cells  in  bone  marrow  //  BMC  Dev.  Biol.  2010.  Vol.  10.  P.  47. 
17. Rodilla  E.,  Perez  –  Lahiguera  F.,  Costa  I.A.  [et  al.]  Associated  between  serum  uric  acid,  metabolic  syndrome  and  microalbuminuria  in  previously  untreated  essential  hypertensive  patients  //  Med.  Clin.  (Bars.).  2009.  Vol.  132.  P.  1—6.
18. Tang  Q.Q.,  Lane  M.D.  Adipogenesis:  from  stem  cell  to  adipocyte  //  Ann.  Rev.  Biochem.  2012.  Vol.  81.  P.  715—736.