СНИЖЕНИЕ  УРОВНЯ  ПРОТЕИНА  СИ  ПРИ  ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ  ГИПЕРТЕНЗИИ 

Паталах  Ирина  Ивановна

канд.  биол.  наук,  ст.  науч.  сотр.  Ин-та  биохимии  им.  А.В.  Палладина  НАНУ,  г.  Киев  Украина

E-mail:  ipatalakh@rambler.ru

Ревка  Ольга  Владимировна

студент  IVкурса  Нац.  Ун-та  «Киево-Могилянская  Академия»,  г.  Киев,  Украина

Гончарук  Мария  Николаевна

студент  IV  курса  Киевского  Национального  Ун-та  им.  Тараса  Шевченко,  г.  Киев,  Украина

Дроботько  Татьяна  Федоровна

мл.  науч.  сотр.  ННЦ  «Институт  кардиологии  им.  Н.Д.  Стражеско»  МАНУ,  г.  Киев,  Украина

Мхитарян  Лаура  Сократовна

профессор,  д-р  мед.  наук,  ННЦ  «Институт  кардиологии  им.  Н.Д.  Стражеско»  МАНУ  г.  Киев,  Украина

Протеин  Си  (РС),  неактивный  профермент  сериновой  протеиназы,  активированного  протеина  Си  (АРС),  является  минорным  компонентом  фракции  глобулярных  белков  плазмы  крови.  РС  циркулирует  в  плазме  в  концентрации  70  нМ,  АРС  —  в  значительно  меньших  количествах  (40  пМ  или  2,3  нг/мл)  [1].  РС  превращается  в  АРС  активатором  тромбином,  когда  он  связывается  с  белком  тромбомодулином,  расположенным  на  поверхности  эндотелиальных  клеток.  АРС,  в  свою  очередь,  сдерживает  гиперпродукцию  тромбина  путем  инактивации  кофакторов  свертывания  Va  и  VIIIа,  необходимых  для  быстрого  превращения  протромбина  в  тромбин;  тем  самым  выполняя  свою  основную  функцию  как  физиологический  антикоагулянт.  Не  менее  важными  являются  противовоспалительная  функция  АРС,  а  также  его  цитопротекторная  активность,  включающая  антиапоптотическое  действие,  защиту  эндотелиального  барьера  и  модуляцию  экспрессии  генов.

Снижение  физиологического  уровня  РС/АРС  возникает  при  ряде  патологических  состояний,  которые  сопровождаются  повышенной  экспрессией  тканевого  фактора  и,  соответственно,  активацией  системы  свертывания  крови  на  фоне  системного  воспаления.  На  терминальных  стадиях  такие  состояния,  как  правило,  осложняются  глубокими  нарушениями  функций  двух  или  более  органов,  то  есть  приводят  к  полиорганной  недостаточности  (ПОН)  [2,  3]. 

Как  известно,  патофизиологию  развития  ПОН  связывают  с  механизмом  повреждения  тканей  вследствие  нарушения  микроциркуляции,  вызываемого  формированием  так  называемой  триады  Р.  Вирхова,  которая  включает  активацию  эндотелия,  гиперкоагуляцию  и  гипоперфузию.  Эссенциальная  гипертензия  также  вызывает  осложнения,  описываемые  триадой  Вирхова,  и  может  приводить  к  повреждению  одного  или  нескольких  органов-мишеней.  Наиболее  частыми  осложнениями  при  артериальной  гипертензии  на  стадии  ГБ  II  являются  нарушения  фильтрующей  функции  почек,  гипертрофия  левого  желудочка,  а  также  атеросклеротические  изменения  сосудистой  стенки  (бляшки).  Эссенциальная  гипертензия  сопровождается  возрастающим  сопротивлением  кровотоку  со  стороны  стенок  сосудистого  русла.  При  этом  механические  и  гуморальные  факторы  изменяют  характер  клеточных  сигналов  эндотелиоцитов,  клеток  субэндотелия  и  форменных  элементов  крови,  что  приводит  к  ремоделированию  периферических  сосудов  и  развитию  внутрисосудистого  воспаления.  Предполагают,  что  поражение  органов-мишеней  возникает  как  следствие  формирования  патологического  «порочного  круга»:  воспаление-окклюзия-ишемия-реперфузия-воспаление-реокклюзия  в  системе  микроциркуляции  тканей.  На  ранних  стадиях  эти  нарушения  могут  приводить  к  формированию  синдрома  полиорганной  дисфункции  (СПОД)  как  переходного  состояния,  свидетельствующего  об  угрозе  ПОН  [4]. 

Плейотропные  свойства  АРС  свидетельствуют  о  его  важной  роли  в  регуляции  системы  микроциркуляции  крови,  что  является  основанием  для  мониторинга  уровня  РС  у  больных  с  поражением  органов-мишеней,  вызванным  развитием  гипертонической  болезни  (ГБ).

Целью  проведенного  нами  клинико-лабораторного  исследования  была  оценка  содержания  РС  у  больных  с  диагнозом  гипертоническая  болезнь  на  стадии  І  (ГБ  І)  и  стадии  ІІ  (ГБ  ІІ).  Схема  исследования  включала  группу  больных  ГБ  І  (группа  ГТ-0,  n=10),  группу  больных  ГБ  ІІ  с  признаками  повреждения  одного  из  органов-мишеней  (ГТ-1,  n=18)  и  группу  больных  ГБ  ІІ  с  признаками  повреждения  двух  или  трех  органов-мишеней  (ГТ-2,  n=31).  Таким  образом,  группу  ГТ-2  оценивали  как  такую,  которая  содержит  признаки  СПОД.  Для  сравнения  использовали  контрольную  группу  (КГ,  n=10),  в  которую  вошли  условно  здоровые  доноры  соответствующей  возрастной  группы  без  ГБ. 

Используя  разработанный  нами  методический  подход,  оценивали  общую  амидолитическую  активность  (Р)  и  индуцированную  протеин  Си-зависимую  амидолитическую  активность  плазмы  (РСа)  по  скорости  гидролиза  хромогенного  субстрата  S2366.  По  предложенному  нами  показателю,  отношению  РСа/Р,  оценивали  содержание  профермента  протеина  Си  в  плазме  крови.

Как  показано  на  рисунке,  индивидуальные  и  среднее  значения  общей  амидолитической  активности  белков  плазмы,  Р,  были  самыми  низкими  в  группе  доноров,  возрастали  у  больных  с  ГБ  и  проявляли  тенденцию  к  дальнейшему  росту  при  прогрессировании  и  осложнении  заболевания,  что  выражалось  в  наличии  повреждений  двух  и  более  органов-мишеней.  Подобным  образом  изменялись  также  значения  индуцированной  протеин  Си-зависимой  амидолитической  активности,  РСа.  Среднее  содержание  протеина  Си  (показатель  РСа/Р),  наоборот,  было  самым  высоким  в  контрольной  группе  и  постепенно  снижалось  в  исследуемых  группах.  При  этом  в  группе  больных  с  признаками  СПОД  (ГТ-2)  снижение  этого  показателя  относительно  контроля  оказалось  максимальным.

Рисунок  1.  Изменение  измеряемых  показателей  (общая  амидолитическая  активность  плазмы,  индуцированная  амидолитическая  активность  плазмы,  общее  содержание  профермента  протеина  Си)  в  исследуемых  группах.  Представлены  индивидуальные  значения  (точки)  и  средние  групповые  значения  (горизонтальные  линии)

 Одной  из  причин,  вызывающих  одновременное  поражение  нескольких  органов-мишеней  у  больных  с  эссенциальной  гипертензией,  может  быть  нарушение  микроциркуляции  тканей  вследствие  повреждения  эндотелия  мелких  сосудов  и  капилляров.  Повреждение  эндотелия  облегчает  фиксацию  лейкоцитов  и  тромбоцитов  на  поверхности  сосудистой  стенки,  стимулирует  их  активацию  и  запуск  прокоагулянтных  механизмов,  что  приводит  к  появлению  микротромбов.  Точечная  окклюзия  сосудов  может  стать  причиной  локальной  ишемизации  органов,  что  повышает  риск  возникновения  СПОД.

В  этих  условиях  роль  антикоагулянтной  системы  протеина  Си  становится  особенно  важной.  Как  известно,  эффективность  конверсии  РС  в  АРС  растет  пропорционально  уменьшению  диаметра  сосудов  [5],  поскольку  с  увеличением  отношения  поверхность/объем  повышается  концентрация  тромбомодулина  —  кофактора  реакции  активации  РС,  которую  осуществляет  тромбин.  Существование  тромбин-зависимого  механизма  активации  протеина  Си,  на  наш  взгляд,  объясняет  обнаруженную  нами  обратную  связь  между  общей  амидолитической  активностью  плазмы  и  содержанием  в  ней  РС.  Мы  предполагаем,  что  повышение  скорости  продукции  АРС  в  условиях  СПОД  может  приводить  к  истощению  плазменного  пула  РС,  поскольку  скорость  образования  тромбина  и  АРС  измеряется  минутами,  а  скорость  полуобмена  РС  (t_1/2)  составляет  6—8  часов.  Следовательно,  в  определенных  критических  состояниях  скорость  потребления  РС  может  многократно  превышать  скорость  пополнения  его  пула,  что  повышает  риск  возникновения  функционального  дефицита  РС. 

Обнаруженное  нами  снижение  функционального  уровня  протеина  Си,  связанное  с  осложнением  течения  гипертонической  болезни  может  иметь  прогностическое  значение  для  оценки  риска  развития  полиорганной  дисфункции  при  неблагоприятном  течении  основного  заболевания,  а  также  для  мониторинга  состояния  системы  гемостаза  при  эссенциальной  гипертензии. 

Список  литературы:

1.Лейдерман  И.Н.  Синдром  полиорганной  недостаточности.  Метаболические  основы  (ПОН).  (  Ч.  1)  //  Вестник  интенсивной  терапии.  —  1999.  —  №  2.  —  С.  8—13.

2.Adrie  C.,  Monchi  M.,  Laurent  I.,  Um  S.,  Yan  S.  B.,  Thuong  M.,  Cariou  A.,  Charpentier  J.,  Dhainaut  J.F.  Coagulopathy  After  Successful  Cardiopulmonary  Resuscitation  Following  Cardiac  Arrest  Implication  of  the  Protein  C  Anticoagulant  Pathway  //  Journal  of  the  American  College  of  Cardiology  (JACC).  —  2005.  —  Vol.  46,  №  1.  —  Р.  21—28.

3.Borgel  D.,  Bornstain  C.,  Reitsma  P.H.,  Lerolle  N.,  Gandrille  S.,  Dali-Ali  F.,  Esmon  C.T.,  Fagon  J.Y.,  Aiach  M.,  Diehl  J.L.  A  comparative  study  of  the  protein  C  pathway  in  septic  and  nonseptic  patients  with  organ  failure.  //  Am.J.  Respir.  Crit.  Care  Med.  —  2007.  —  176(9).  —  P.  878—885.

4.Esmon  C.T.  The  normal  role  of  Activated  Protein  C  in  maintaining  homeostasis  and  its  relevance  to  critical  illness  //  Critical  Care.  —  2001.  —  5(suppl  2).  —  P.  S  7—S  12.

5.Gruber  A.,  Griffin  J.H.  Direct  detection  of  activated  protein  C  in  blood  from  human  subjects.  //  Blood.  —  1992.  —  79.  —  2340—2348.