МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ  СИНДРОМ  И  АНТИПСИХОТИКИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  зав.  патологоанатомическим  отделением,  ГКУЗ  «Областная  клиническая  психиатрическая  больница  №  1  им.  М.П.  Литвинова»,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

Антипсихотические  препараты  обладают  способностью  вызывать  характерные  побочные  эффекты,  обусловленные  их  специфической  дофаминблокирующей  активностью,  главным  образом,  в  тубулоинфундибулярной  области  головного  мозга  [6,  7].  Компенсаторное  усиление  синтеза  и  метаболизма  дофамина  приводит  к  дисрегуляции  диэнцефального  отдела  и  нарушениям  секреции  ряда  тропных  гормонов,  следствием  чего  является  развитие  нейроэндокринных  дисфункций  [6—8].

Гормональные  и  метаболические  сдвиги,  связанные  с  побочным  действием  нейролептиков,  могут  привести  к  тяжёлым  соматическим  осложнениям  и  последствиям  для  здоровья  [9,  21,  23].

К  одному  из  наиболее  серьёзных  проявлений  побочных  эффектов  нейролептической  терапии  относится  метаболический  синдром  (МС)  [4,  6—8,  14,  19,  22]. 

МС  определяется  как  комплекс  метаболических,  гормональных  и  клинических  нарушений,  основа  которых  —  инсулинорезистентность  (ИР)  и  компенсаторная  гиперинсулинемия  (ГИ)  [3,  16,  18,  34].  ИР  является  основным  маркёром  МС. 

ИР  —  это  снижение  реакции  инсулинчувствительных  тканей  к  действию  инсулина  при  его  достаточной  концентрации  в  крови  [3,  11].  В  основе  её  развития  лежат  генетические  механизмы  (дефект  инсулиновых  рецепторов  и/или  пострецепторный  дефект)  [1].

В  этиопатогенезе  МС  выделяют  две  группы  факторов:  генетические  и  средовые  [10,  16].  У  лиц  с  определённым  преморбидным  фоном  (врождённая  или  приобретённая  функциональная  лабильность  гипоталамических  и  экстрагипоталамических  структур,  генные  аномалии  и  пр.)  развитие  МС  связано  с  воздействием  различных  экзогенных  факторов  (психические  стрессы,  нейроинфекции,  операции,  травмы,  лекарственные  воздействия,  высококалорийное  питание,  снижение  физической  активности  и  т.  д.). 

Первично  происходит  нарушение  нейроэндокринной  регуляции  гипоталамуса.  В  ответ  на  воздействие  различных  экзогенных  факторов  в  экстрагипоталамических  структурах  мозга  происходит  нарушение  обмена  нейромедиаторов,  в  частности,  допамина  [12].

Вследствие  этого  усиливается  секреция  адренокортикотропного  гормона  (АКТГ),  пролактина,  гонадотропинов  в  гипофизе.  В  ответ  на  избыточную  стимуляцию  АКТГ  в  надпочечниках  повышается  образование  всех  стероидных  гормонов  коры.  Гиперкортицизм  способствует  специфическому,  так  называемому  висцеральному  ожирению  [30],  что,  в  свою  очередь,  приводит  к  формированию  ИР  и  компенсаторной  ГИ  [12]. 

Количество  висцеральной  жировой  ткани,  определяемое  с  помощью  антропометрических  показателей,  является  клиническим  маркёром  инсулинорезистентности  [17,  32].  Висцеральная  жировая  ткань,  в  отличие  от  жировой  ткани  другой  локализации,  богаче  иннервирована,  имеет  более  широкую  сеть  капилляров  и  непосредственно  сообщается  с  портальной  системой  [3].  Висцеральные  адипоциты  имеют  высокую  плотность  β-адренорецепторов,  кортикостероидных  и  андрогенных  рецепторов  и  относительно  низкую  α2-адренорецепторов  и  рецепторов  к  инсулину.  Эти  особенности  определяют  высокую  чувствительность  висцеральной  жировой  ткани  к  липолитическому  действию  катехоламинов  и  низкую  к  антилиполитическому  действию  инсулина  [3]. 

ГИ,  с  одной  стороны,  является  компенсаторной,  то  есть  необходимой  для  преодоления  ИР  и  поддержания  нормального  транспорта  глюкозы  в  клетки;  с  другой  —  патологической,  способствующей  возникновению  и  развитию  метаболических,  гемодинамических  и  органных  нарушений,  приводящих  в  конечном  итоге  к  развитию  сахарного  диабета  (СД)  2  типа,  ишемической  болезни  сердца  (ИБС),  ишемического  инсульта  и  других  проявлений  атеросклероза  [3,  18].  ГИ  способствует  ускорению  пролиферации  гладкомышечных  клеток  сосудистой  стенке  и  гипертрофии  левого  желудочка  сердца  при  концентрации  иммунореактивного  инсулина  в  крови  более  12,7  мкЕД/мл  [2]. 

В  условиях  ГИ  глюкоза  метаболизируется  в  жирные  кислоты  (ЖК)  с  последующим  синтезом  жиров  и  отложением  их  в  жировой  ткани.  ЖК  в  повышенной  концентрации  снижают  активность  липопротеидлипазы  и  других  ферментов  в  тканях  и  усиливают  их  резистентность  к  инсулину.  Используя  ЖК  как  энергосубстрат,  печень  начинает  синтезировать  большое  количество  триглицеридов.  В  целом,  происходит  нарушение  липидного  спектра  крови  (дислипидемия),  характеризующаяся  повышением  уровня  атерогенных  факторов  (триглицеридов,  липопротеидов  низкой  плотности,  липопротеидов  очень  низкой  плотности)  и  снижением  уровня  липопротеидов  высокой  плотности,  что  приводит  к  атеросклерозу  и  артериальной  гипертонии  (АГ).  При  этом  последовательность  развития  метаболических  нарушений  соответствует  длительности  заболевания  [12].

Висцеральному  ожирению  также  способствует  булимия  вследствие  нарушения  нейромедиаторного  контроля  над  функцией  центров  пищевого  поведения,  находящихся  в  гипоталамусе  [3,  12].  В  свою  очередь,  сама  жировая  ткань  обладает  эндокринной  функцией,  вырабатывая  вещества,  способные  вызывать  ИР  [3,  15].  Наиболее  изучен  в  настоящее  время  гормон  лептин,  участвующий  в  регуляции  пищевого  поведения,  активности  симпатической  нервной  системы,  а  также  ряда  нейроэндокринных  функций  [3].  Установлена  корреляция  между  содержанием  лептина  в  сыворотке  крови,  ИР  и  ГИ  [10].  Усилению  ИР  также  способствуют  надпочечниковые  андрогены  и  тестостерон,  продуцирующиеся  в  висцеральной  жировой  ткани  [12]. 

Таким  образом,  в  результате  активации  оси  «гипоталамус-гипофиз-надпочечники»  формируются  4  основные  компонента  МС  («смертельный  квартет»  по  N.M.  Kaplan  [31]):  ИР,  висцеральное  ожирение,  дислипидемия  и  АГ  [12].

Кроме  того,  в  качестве  патогенетических  механизмов  МС  рассматриваются  хроническая  активация  иммунной  системы;  нарушенное  функционирование  глюкокортикоидного  гормона;  хронический  стресс;  влияние  цитокинов,  гормонов  и  других  молекул,  которые  продуцируются  адипоцитами  висцеральной  жировой  ткани  [25,  29,  36].  К  ним  также  можно  отнести  нарушение  метаболизма  жирных  кислот,  эндотелиальную  дисфункцию,  прокоагулянтное  состояние  и  системное  воспаление,  что  подчеркивает  широту  и  сложность  патофизиологии  МС,  которая  до  настоящего  времени  еще  окончательно  не  исследована  [13,  24].  Вегетативная  нервная  система  также  играет  ключевую  роль  в  различных  аспектах  МС,  включая  патофизиологические  проявления  и  осложнения  [26,  33].

Большое  значение  имеют  и  влияние,  оказанное  в  пренатальный  период  и  в  раннем  возрасте  [28],  а  также  различные  генные  комбинации  [35],  вот  почему  в  современных  определениях  МС  учтены  гетерогенные  фенотипы  разных  этнических  групп  [36].

Таким  образом,  МС  —  это  многогранный  синдром,  который  у  каждого  субъекта  в  зависимости  от  индивидуальной  генетической  предрасположенности  и  внешнего  воздействия  может  проявиться  различными  заболеваниями  [3,  5]. 

Основные  симптомы  и  проявления  МС  [3,  18]: 

·абдоминальное  (висцеральное)  ожирение 

·ИР  и  ГИ

·дислипидемия  (липидная  триада) 

·АГ

·нарушение  толерантности  к  глюкозе/СД  2  типа 

·ранний  атеросклероз/ИБС 

·нарушения  гемостаза 

·гиперурикемия  и  подагра 

·микроальбуминурия 

·гиперандрогения. 

Нарушения,  объединенные  рамками  МС,  длительное  время  протекают  бессимптомно.  Наиболее  ранними  проявлениями  МС  являются  дислипидемия  и  АГ. 

ИР  и  ГИ  при  МС  самостоятельно  или  опосредованно  (через  сопутствующие  метаболические  нарушения),  оказывая  патологическое  воздействие  на  сердечнососудистую  систему,  в  конечном  итоге  ускоряют  развитие  сосудистой  патологии  атеросклеротической  природы  [3].  Практически  все  составляющие  МС  являются  установленными  факторами  риска  развития  сердечно­сосудистых  заболеваний,  а  их  сочетание  многократно  ускоряет  развитие  последних  [18].  Так,  среди  больных  с  МС  смертность  от  ИБС  в  2—3  выше,  чем  в  общей  популяции  [3].  Поэтому  ранняя  диагностика  МС  —  это,  в  первую  очередь,  профилактика,  предупреждение  или  отсрочка  манифестации  СД  2  и  атеросклеротической  сосудистой  патологии  [3]. 

При  распознавании  МС  в  наибольшей  степени  отвечают  как  клиническим  нуждам,  так  и  эпидемиологическим  требованиям  критерии  экспертов  Национальной  образовательной  программы  США  по  холестерину  для  лечения  взрослых  —  Adult  Treatment  Panel  III  (ATP  III)»  [27],  опубликованные  в  2001  г.  [20].  Они  просты  в  применении,  не  требуют  проведения  глюкозотолерантного  теста  и  определения  уровня  инсулина,  поэтому  могут  использоваться  в  качестве  рабочих  как  на  уровне  первичного  звена  (участковые  терапевты),  так  и  на  стационарном  этапе  [20].  Основные  компоненты  МС  по  критериям  ATP  III  представлены  в  таблице.  Диагноз  МС  устанавливается  при  наличии  3-х  или  более  указанных  признаков.

Таблица  1.

Критерии  МС  ATP  III  (2001)  [27]

Однако  следует  подчеркнуть,  что,  согласно  мнению  Комитета  экспертов  ВОЗ,  МС  является  понятием,  в  котором  внимание  акцентировано  на  комплексных  многофакторных  проблемах  здоровья.  МС  не  может  использоваться  в  качестве  диагноза,  так  как  является  лишь  преморбидным  состоянием  [36]. 

В  одном  из  наших  исследований,  посвящённом  изучению  динамики  артериального  давления  (АД)  в  ходе  развития  нейролептической  кардиомиопатии  (НКМП),  обусловленной  побочным  кардиотоксическим  действием  антипсихотиков,  ретроспективно  проанализированы  данные  о  78  умерших  больных  шизофренией  (мужчин  —  53,  женщин  —  25),  у  которых  НКМП  верифицирована  на  аутопсии.  В  возрасте  до  50  лет  было  43  человека,  старше  —  35. 

В  целом,  независимо  от  стадии  заболевания,  у  29  (37,2  %)  пациентов  цифры  АД  превышали  130/85  мм  рт.  ст.,  а  у  20  из  них  АГ  сочеталась  с  избыточной  массой  тела,  а  также  с  повышением  уровня  холестерина  и/или  глюкозы  крови  натощак. 

При  этом  обнаружена  сильно  выраженная  корреляция  частоты  повышенного  АД  со  степенью  упитанности  умерших  больных  (r=0,84).  Причём  70,6  %  изменений  АД  связано  именно  с  увеличением  массы  тела.

Таким  образом,  на  нашем  материале,  у  20  из  78  больных  шизофренией  (25,6  %)  при  развитии  у  них  НКМП  наблюдались  также  проявления  МС  вследствие  ещё  одного  побочного  эффекта  этих  препаратов,  теперь  уже  в  отношении  нейроэндокринных  функций  организма  [6,  7,  19].

Список  литературы

1. Беляков  Н.А.,  Мазуров  В.И.,  Чубриева  С.Ю.  //  Эфферентная  терапия.  —  2000.  —  №  2.  —  С.  3—15. 
2. Броновец  И.Н.  Метаболический  синдром  и  его  лечение  //  Здравоохранение.  —  2003.  —  №  6.  —  С.  36—40. 
3. Бутрова  С.А.  Метаболический  синдром:  патогенез,  клиника,  диагностика,  подходы  к  лечению  //  РМЖ.  —  2001.  —  №  2.  —  С.  56—60. 
4. Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  —  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  2012.  —  Гл.  4.  —  С.  85—118.
5. Генетические  аспекты  метаболического  синдрома.  Дата  обновления:  18.11.2010.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://revolution.allbest.ru/medicine/00147532_0.html  (дата  обращения  20.03.2013).
6. Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  у  больных  шизофренией  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2005.  —  Т.  15,  вып.  1.  —  С.  89—99.
7. Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  и  нейролептическая  терапия.  —  М.:  Медпрактика  —  М,  2007.  —  312  с.
8. Гурович  И.Я.  Побочные  эффекты  и  осложнения  при  нейролептической  терапии  больных  шизофренией:  дис.  докт.  мед.  наук.  —  М.,  1971.  —  443  с.
9. Джонс  П.Б.,  Бакли  П.Ф.  Шизофрения:  клин.  рук-во  /  пер  с  англ.  /  под  общ.  ред.  проф.  С.Н.  Мосолова.  —  М.:  МЕДпресс-информ,  2008.  —  192  с.
10. Казека  Г.Р.  Метаболический  синдром.  —  Новосибирск,  2000.  —  206  с. 
11. Кононенко  И.В.,  Суркова  Е.В.,  Анциферов  М.Б.  Метаболический  синдром  с  позиции  эндокринолога:  что  мы  знаем  и  что  уже  можем  сделать  //  Пробл.  эндокринологии.  —  1999.  —  №  2.  —  С.  36—41.
12. Метаболический  синдром.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.medsecret.net/ginekologiya/endokrinnye/81  (дата  обращения  20.03.2013).
13. Метаболический  синдром:  проблемы  диагностики  и  прогностические  критерии  /  Ковалева  О.Н.,  Кравченко  Н.А.,  Амбросова  Т.Н.  [и  др.]  //  Внутрішня  медицина.  —  2008.  —  №  1.  —  С.  33—39.
14. Мосолов  С.Н.,  Кабанов  С.О.  Метаболические  нарушения  при  антипсихотической  терапии  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2003.  —  Т.  13,  вып.  2.  —  С.  162—171.
15. Мохорт  Т.В.,  Холодова  Е.А.  Современные  методы  лечения  сахарного  диабета  2  типа.:  практ.  рук-во  для  врачей.  —  Минск,  2002.  —  82  с.
16. Подобед  В.М.  Метаболический  синдром:  этиология,  патогенез,  диагностика,  лечение  //  Здравоохранение.  —  2005.  —  №  4.  —  С.  42—47.
17. Роль  абдоминального  ожирения  в  патогенезе  синдрома  инсулинорезистентности  /  Алмазов  В.А.,  Благосклонная  Я.В.,  Шляхто  Е.В.  [и  др.]  //  Тер.  арх.  —  1999.  —  Т.  71,  №  10.  —  С.  18—22. 
18. Соколова  Л.К.  Метаболический  синдром:  клиника,  критерии  диагностики,  принципы  терапии  //  Міжнародний  ендокринологічний  журнал.  —  2010.  —  №  1.  —  С.  55—60.
19. Цыганков  Б.Д.,  Агасарян  Э.Т.  Анализ  эффективности  и  безопасности  современных  и  классических  антипсихотических  препаратов  //  Журн.  неврол.  психиат.  —  2010.  —  Т.  110,  №  9.  —  С.  64—70.
20. Шостак  Н.А.,  Аничков  Д.А.  Метаболический  синдром:  критерии  диагностики  и  возможности  антигипертензивной  терапии  //  РМЖ.  —  2002.  —  Т.  10,  №  27.  —  С.  1258—1261. 
21. Antipsychotic-induced  weight  gain:  a  comprehensive  research  synthesis  /  Allison  D.B.,  Mentore  J.L.,  Moonseong  H.  [et  al.]  //  Am.  J.  Psychiat.  —  1999.  —  V.  156.  —  P.  1686—1696.
22. Bernstein  J.G.  Induction  of  obesity  by  psychotropic  drugs  //  Ann.  NY  Acad.  Sci.  —  1987.  —  V.  499.  —  P.  203—215.
23. Blackburn  G.  Weight  gain  and  antipsychotic  medication  //  J.  Clin.  Psychiat.  —  2000.  —  V.  61.  —  P.  36—42.
24. Chew  G.T.,  Gan  S.K.,  Watts  G.F.  Revisiting  the  metabolic  syndrome  //  MJA.  —  2006.  —  V.  185,  №  8.  —  P.  445—449.
25. Eckel  R.H.,  Grundy  S.M.,  Zimmet  P.Z.  The  metabolic  syndrome  //  Lancet.  —  2005.  —  V.  365.  —  P.  1415—1428. 
26. Egan  B.M.  Insulin  resistance  and  the  sympathetic  nervous  system  //  Curr.  Hypertens.  Rep.  —  2003.  —  V.  5.  —  P.  247—254.
27. Executive  summary  of  the  Third  Report  of  the  National  Cholesterol  Education  Program  (NCEP)  Expert  Panel  on  Detection,  Evaluation,  and  Treatment  of  High  Blood  Cholesterol  in  Adults  (Adult  Treatment  Panel  III).  JAMA.  —  2001  —  V.  285,  №  19.  —  P.  2486—2497. 
28. Fernandez-Twinn  D.S.,  Ozanne  S.E.  Mechanisms  by  which  poor  early  growth  programs  type-2  diabetes,  obesity  and  the  metabolic  syndrome  //  Physiol.  Behav.  —  2006.  —  V.  88.  —  P.  234—243. 
29. Ford  E.S.  Risks  for  all-cause  mortality,  cardiovascular  disease,  and  diabetes  associated  with  the  metabolic  syndrome:  a  summary  of  the  evidence  //  Diabetes  Care.  —  2005.  —  V.  28.  —  P.  1769—1778. 
30. Intra-abdominal  fat  is  a  major  determinant  of  the  National  Cholesterol  Education  Program  Adult  Treatment  Panel  III  criteria  for  the  metabolic  syndrome  /  Carr  D.B.,  Utzschneider  K.M.,  Hull  R.L.  [et  al.]  //  Diabetes.  —  2004.  —  V.  53.  —  P.  2087—2094. 
31. Kaplan  N.M.  The  deadly  quartet:  upperbody  obesity,  glucose  intolerance,  hypertriglyceridemia  and  hypertension  //  Arch.  Intern.  Med.  —  1989.  —  V.  149,  №  7.  —  P.  1514—1520.
32. Lee  Z.S.,  Critchley  J.A.,  Chan  J.C.  et  al.  Obesity  is  the  key  determinant  of  cardiovascular  risk  factors  in  the  Hong  Kong  Chinese  population:  cross–sectional  clinic-based  study  //  Hong  Kong  Med.  J.  —  2000.  —  V.  6,  №  1.  —  P.  13—23 
33. Lopes  H.F.,  Egan  B.M.  Autonomic  dysregulation  and  the  metabolic  syndrome:  pathologic  partners  in  an  emerging  global  pandemic  //  Arq.  Bras.  Cardiol.  —  2006.  —  V.  87,  №  4.  —  P.  123—126.
34. Reaven  G.M.  Banting  Lecture  1988.  Role  of  insulin  resistance  in  human  disease  //  Diabetes.  —  1988.  —  V.  37.  —  P.  1595—1607. 
35. Sjogren  M.,  Lyssenko  V.,  Jonsson  A.  et  al.  The  search  for  putative  unifying  genetic  factors  for  components  of  the  metabolic  syndrome  //  Diabetologia.  —  2008.  —  V.  51.  —  P.  2242—2251. 
36. The  metabolic  syndrome:  useful  concept  or  clinical  tool.  Report  of  a  WHO  Expert  Consultation  /  Simmons  R.K.,  Alberti  K.G.,  Gale  E.A.  [et  al.]  //  Diabetologia.  —  2010.  —  V.  4,  №  53.  —  P.  600—605.