ЖАЛОБЫ БОЛЬНЫХ КОРОНАВИРУСОМ И ИХ ВРЕМЕННАЯ ДИНАМИКА

Мета-анализ (третья статья из серии «В поисках истины»). В эпидемиологических отчетах о ходе пандемии COVID-19 сообщается, что степень поражения различается как в одной семье (не все члены семьи, проживающие вместе, заболевают), так и среди лиц одной и той же возрастной группы. И эта тенденция наблюдается по всему земному шару. Специалисты считают, что избирательность поражения людей коронавирусом связана с их «генетикой, разным порогом заболеваемости».

Люди преклонного возраста с пораженной иммунной системой из-за различных сопутствующих заболеваний становятся легкой добычей для коронавируса. По мнению доктора Н. Тимкина и по его предварительным подсчетам, получается, что «не меньше половины населения Израиля рискует не только заболеть коронавирусом, но и получить серьезные осложнения» (https://www.9tv.co.il/19213). Мы не знаем, оправдается этот прогноз или нет, но пока прогноз, сделанный профессорами-демографами А. Вайнребом и Д. Черняховским [1], не оправдался: при числе зараженных 316 792, или 3,4 % от общего числа жителей нашей страны (на 04.11.2020), ожидалось 5380 смертей, а умерли 2592 больных.

Обследование 637 семей в городе Бней-Брак, Израиль [5], показало, что восприимчивость детей к коронавирусу составляет 43 % от восприимчивости взрослых, а вот инфективность детей была на 63 % больше. Да и жалобы, включая первичные симптомы заражения, детей немного отличаются от аналогичных у взрослых. T.H. de Sousa et al., США [7], представили анализ 1117 случаев заболевания детей в возрасте до 15 лет: в 14,2 % случаев течение болезни проходило без симптомов, у 36,3 % – средняя тяжесть, а у остальных – более тяжелая форма поражения. Преобладающие симптомы: лихорадка (47,5 %), кашель (41,5 %), ринит (11,2 %), диарея (8,1 %), тошнота/рвота (7,1 %). R.M. Viner et al. [10] опубликовали наблюдения 17 педиатров из разных стран мира. После вычисления средневзвешенных значений оказалось, что лихорадка у детей встречается в 52,8 % случаев, на головную боль указывали 5,3 % детей. Среди других симптомов: кашель – 39,9 %, боли в горле (фарингит) – 13,4 %, усталость – 8,5 %, затрудненное дыхание – 6,3 %, тошнота/рвота – 6,7 %, диарея – 8,7 %, дискомфорт в области живота + абдоминальные боли – 8,3 %. Процент бессимптомного течения болезни у маленьких пациентов составил 20,6. Аналогичный показатель в Израиле колеблется в пределах 51–70 %.

ВОЗ выделила список жалоб, сопровождающих заболевание. Наиболее частые – лихорадка (с повышением температуры тела), сухой кашель, головная боль и усталость. Реже встречаются и возникают не у всех пациентов: ломота тела и боли в области грудной клетки, боли в горле, конъюнктивит, тошнота/рвота, диарея, потеря вкуса и обоняния. Затрудненное дыхание и появление сыпи на коже или изменение цвета пальцев рук и ног чаще всего не входит в число симптомов, соответствующих началу заболевания. Именно жар, кашель, затрудненное дыхание – отдышка и боль/ощущение сдавления в груди, а также потеря речи или движения – симптомы для немедленного обращения за медицинской помощью (из серии: «Вопросы и ответы о коронавирусе COVID-19»).

Минздрав России предупреждает, что при обнаружении нижеследующих симптомов необходимо незамедлительно обратиться к врачу: высокая температура, затрудненное дыхание, чихание, кашель и заложенность носа, боли в мышцах и в груди, головная боль и слабость, возможны тошнота, рвота и диарея (https://covid-19.rosminzdrav.ru).

Израильские специалисты считают, что страдания человека с COVID-19 начинаются с лихорадки, кашля, далее тошнота/рвота, диарея. Наименее вероятный порядок симптомов при коронавирусе – это диарея, тошнота/рвота, за которыми следует кашель и, наконец, лихорадка (https://healthy.walla.co.il/item/3381107).

По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDS, USA), люди с одним или многими симптомами (из нижеприведенного списка) могут быть заражены COVID-19: жар или озноб, сухой кашель, отдышка, связанная с респираторным заболеванием, мышечная боль или боль в теле, головная боль, потеря вкуса или запаха, больное горло (фарингит, ларингит. – М.Г.), тошнота, рвота, понос, усталость (https://www.medicalnewstoday.com/articles/coronavirus).

С учетом приближения холодов в австрийской печати появилась сравнительная таблица, которая может помочь продифференцировать жалобы при коронавирусе, банальной простуде и гриппе (для самодиагностики). Вероятность появления симптомов в оценке по четырехбалльной системе (https://www.noen.at/freizeit/gesund-leben/erkaeltungsssaiso-so-unterscheiden).

Таблица 1.

Сравнительная оценка симптомов при  коронавирусе , простуде и гриппе

Но все вышеизложенное о симптомах – это краткое обобщение довольно большого числа наблюдений непосредственно с передовой борьбы с коронавирусом, предложенных к публикации или уже опубликованных в научных журналах. Симптоматика в процентах (к числу заболевших) различается от страны к стране, да и результаты анализа частот жалоб в одной и той же стране также не идентичны. Существует определенный временной интервал между моментом заражения и первыми жалобами, от 1–2 до 10–14 дней (в среднем инкубационный период – 5–6 дней), что, безусловно, связано как с дозой инфицирования, так и с уровнем индивидуальной резистентности. A. Hafeez et al. [11] в своем обзоре писали, что в первые дни стартовыми симптомами являются: повышение температуры с лихорадкой или без, общая слабость, мышечные боли и сухой кашель, могут быть тошнота/рвота и диарея, которые появляются через несколько дней. На пятый день наблюдаются симптомы поражения респираторной системы у пожилых и отягощенных другими заболеваниями людей. Если утяжеление состояния продолжается, то на седьмой день заболевший коронавирусом оказывается в стационаре.

Изучая опросные листы, C.H. Sudre et al. [8; 9] пришли к выводу, что количество первичных симптомов у больного человека оказывает влияние на длительность процесса выздоровления (соответственно болезни).

V. Bataille et al. [2] указали, что высыпания на коже (в 17 % случаев – первоначальное проявление и в 21 % – единственный клинический признак заболевания коронавирусом) в сочетании с другими симптомами COVID-19 или самостоятельно являются прогностическим признаком.

Известно, что вирус SARAS-CoV-2 мутировал уже несколько раз. Сегодня мир столкнулся с новым подъемом числа заболевших. Теперь направление распространения вируса – из Испании по всей Европе. E.B. Hodcroft et al. [4] нашли, что новый вариант коронавируса 20A.EU1, имеющий шесть отличительных генетических мутаций, обладает повышенной динамикой распространения, но пока нет прямых доказательств его повышенной заразности.

Мы предположили, что процентное соотношение жалоб заболевших коронавирусом за истекшие месяцы с начала пандемии изменилось, и, возможно, в сторону утяжеления симптоматики. Нашло ли это отражение в отчетных статьях, посвященных симптомам коронавируса? Изучить динамику симптоматики COVID-19 в период с февраля по октябрь 2020 года и стало задачей нашего мета-анализа.

Материал и методика. Из доступной нам литературы отобрали 52 статьи по признаку наличия сведений о распространенности симптомов у заболевших COVID-19 из разных стран мира (Китай, Англия, Франция, Италия, Ирландия, Исландия, Саудовская Аравия, Израиль и США). При первом подходе, исходя из времени публикации, распределили все статьи на три группы: февраль – апрель 2020 [12–40], май – июль 2020 [41–52] и август – октябрь 2020 [53–63]. При втором подходе весь исходный материал (52 статьи) заново распределили, но уже по странам исхода данных: Китай, США и объединение нескольких стран Европы. Всего оценивали 15 симптомов. Для статистической обработки их распространенности среди больных воспользовались услугами интернет-сайта «Медицинская статистика. Онлайн калькуляторы для расчета статистических критериев» (https://medstatistic.ru/calculators.html).

Полученные результаты и обсуждение. Сразу подчеркнем, что ни один из симптомов не достиг отметки 100 %, хотя «лихорадка» наиболее близко подошла к этому рубежу. Это значит, что у преобладающего большинства потенциальных больных следует ожидать повышение температуры как один из первых симптомов. Все симптомы варьировали и количественно различались в выборках. Среднеарифметические, обобщенные данные по трем периодам представлены в табл. 2. Жаловаться на кашель должны были чуть больше 50 % больных, на упадок сил – около 40–50 %, затрудненное дыхание наблюдалось у трети больных, а на головную боль пожаловались чуть более 20 %. Болевой симптом в других частях тела встречался в 15–40 % случаев. Исходя из процентной раскладки, у заболевших можно было наблюдать одновременно несколько симптомов, например, повышение температуры, общую слабость, кашель, затрудненное дыхание. Логично предположить избирательную реакцию, например, со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота/рвота (хотя эта симптоматика может быть центрального происхождения), абдоминальные боли, диарея.

 Таблица 2.

Процент первичных жалоб у больных COVID-19 в трех периодах распространения болезни

 Примечание. N1, N2, N3 – количество сообщений, упоминаний изучаемого симптома в статьях.

Некоторые статьи содержали сведения о наблюдениях других авторов, которые также вошли в наш мета-анализ. Под симптомом «делирий» могут скрываться жалобы на головокружение и другие нарушения со стороны ЦНС. Термин «лихорадка» в основном обозначал повышение температуры, но в некоторых публикациях включал и жалобы на «озноб». Хотя эта последняя жалоба в первом периоде упоминалась отдельно 6 раз (10,85 %), а во втором периоде – 5 раз – 8,96 % и не упоминалась в третьем периоде. Охриплость (изменения звучания голоса) как симптом упоминается только в публикациях наших английских коллег. Высыпания на коже не упоминались в изученных нами работах. Широко известный симптом – «потеря обоняния, аносмия» – не нашел должное представительство в анализируемых статьях, но все же он признан официальным симптомом коронавируса.

Безусловно малое (по сравнению с первым периодом) число статей  во втором и третьем периодах развития пандемии коронавируса COVID-19 не дает нам четкое статистическое доказательство утяжеления симптоматики болезни, но средневзвешенные показатели в большинстве строк таблицы на это указывают. Данные второго периода как бы подчеркивают «передышку» в атаках коронавируса в эти месяцы, вот только число показателя «кашель» не меняется, а количество показателей «затрудненное дыхание» и «боль в горле» продолжает расти.

В сентябре 2020 года группа канадских экспертов обобщила данные об имеющихся симптомах при COVID-19 по 20 статьям из разных стран (в основном из первого и второго периодов) и разделила их по частоте встречаемости на три группы. Больше 50 %: лихорадка (41–91 %), кашель (57–74 %), затрудненное дыхание (31–63 %), усталость (31–70 %), потеря аппетита (39–84 %), потеря чувства вкуса и запаха (54–88 %). Меньше 50 %, но больше 10 %: отделение мокроты (28–33 %), мышечные боли (11–44 %), боли в груди (16–36 %), диарея (5–24 %), тошнота/рвота (5–19 %), головная боль (6–70 %), озноб (9–17 %), боли в горле (11–13 %). Редкие симптомы (менее 10 %): спутанность сознания, обморок, насморк, высыпания на коже (https://www.canad.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection/guidance-documents/signs-symptoms-severity.html).

Такой разброс процентов (минимум – максимум) связан с различиями числа жалоб и симптомов в разных странах. Доказательства представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Распространенность симптомов заболевания  коронавирусом в разных странах

 Примечание. В объединение «Европа» вошли сообщения из Англии, Франции, Германии и Ирландии.  “N” – количество упоминаний описываемого симптома.

Не все различия в показателях распространенности жалоб и симптомов статистически значимы, поэтому перечислим только те из них, значимость различия которых подтверждает показатель t Cтьюдента (p < 0,05). Процент случаев повышения температуры («лихорадка») в «Европе» и США меньше, чем в Китае (соответственно t = 3,30; 3,60). Сравнивая другие показатели «Европы» и Китая, получаем картину преобладания по следующим симптомам: головная боль (t = 3,08), миалгия (t = 2,64), тошнота/рвота (t = 2,08), диарея (t = 4,66), боли в груди (t = 2,32), боли в животе (t = 4,14). Это указывает на более тяжелое течение болезни коронавируса в «Европе». Показатели США похожи на «европейские». Неоднородность исходного материала (скачки минимум – максимум, что отражает показатель «средняя ошибка средней арифметической») не позволяет получить статистически достоверные результаты при сравнении с Китаем, и только отчеты ВОЗ подтверждают намного более тяжелую ситуацию.

Мир уже сталкивался с некоторой разновидностью коронавируса SARS-Cov-1. Это было в 2003 году, но тогда симптомы были несколько другими, да и выраженность их была значительно слабее. Для сравнения приведем жалобы больных тех лет: лихорадка – 19,3 %, озноб – 19,5 %, кашель – 39,7 %, боль в мышцах и суставах – 23,5 %, головная боль – 55 %, боль в горле – 49,3 %, диарея – 22,7 %, ринит – 39,4 %, отделение мокроты – 24,6 % и головокружение – 21,2 % [3]. Авторы этой статьи подчеркнули, что все наблюдаемые симптомы были умеренными и продолжались 1–2 дня. Ответная реакция организма человека на COVID-19, уже начиная с первичных симптомов, значительно тяжелее.

В начале нашей статьи упоминался город Бней-Брак (Израиль). По зараженности и смертности от коронавируса он занимает второе место после Иерусалима. Скученность проживания (хороший демографический показатель рождаемости – многодетные семьи), невысокий уровень финансовой обеспеченности жителей этого города в сочетании с небольшими знаниями о путях распространения коронавируса и нежеланием прислушаться к рекомендациям специалистов создали условия для значительного процента заражения. Но при этом появилась возможность получить доказательства избирательного действия коронавируса и, возможно, «природной» резистентности к нему. Работая в этом городе и принимая больных, перенесших СОVID-19, получили несколько примеров такой избирательности, основанных на опросах.

Семья К. 11 человек. Средний возраст детей – 16 лет. Глава семейства трижды проходил тест – отрицательно. Мать и один из сыновей болели бессимптомно (только тест подтвердил наличие заболевания). Остальные члены семьи переболели в легкой форме – по два симптома, которые варьировали, но чаще всего упоминали повышение температуры, общее недомогание и отсутствие обоняния (не сразу, через несколько дней).

Семья У. 6 человек. Родители (старше 30 лет) + два мальчика и две девочки. Младшему ребенку 6 лет. Переболели родители и две девочки, мальчики не болели (три теста отрицательные). Симптомы: небольшое повышение температуры, немного болела голова, слабость, на пятый день отсутствие обоняния.

Семья Ш. 5 человек. Родители старше 30 лет. Оба болели. Отец несколько тяжелее матери. Из трех дочерей только одна болела. У всех легкое недомогание без кашля и потери обоняния.

Семья Х. 5 человек. Глава семьи шесть дней лежал «пластом», температура до 40, сильная слабость, отсутствие аппетита, но «Кока-колу» пил. Мать – несколько дней температура чуть более 38 и мышечные боли в районе нижних конечностей. У трех детей тест положительный и бессимптомное течение болезни.

Семья Б. 9 человек. Трое замужних дочерей живут отдельно – не болели. Сын 16 лет также не болел. Остальные 5 членов семьи переболели. У отца повысилась температура и болело горло. Мать и две дочери – болезнь протекала практически бессимптомно. Только у одной из дочерей на шестой день пропало обоняние.

Исход болезни во всех описанных случаях – выздоровление. В анамнезе не было ссылок на поражение органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, что могло бы указывать на утяжеление состояния. Больные не были госпитализированы.

Безусловно, все опросы носят объективно-субъективный характер. «Управление тылом (Израиль), отвечающее за выявление и прерывание цепочек заражения COVID-19, сообщило, что около 50 % заразившихся не говорят правды во время эпидемиологического расследования или отказываются сотрудничать» (https://www.newsru.co.il/health/22oct2020/mentir-002.html).

И все же наличие в семьях лиц, не болеющих среди «моря» болеющих, говорит об определенной резистентности – или приобретенной, или генетически детерминированной. Опубликованные в интернете истории о практически одновременной смерти монозиготных близнецов, заразившихся коронавирусом, описание сходства и различий течения болезни у одной пары монозиготных близнецов с публикацией результатов лабораторных анализов [6] (всего 23 показателя, мы рассчитали коэффициент внутри парной корреляции по этим показателям – r = 0,931, p < 0,001 – весьма высокая связь) подтверждают необходимость исследований роли наследственности. Рождение близнецов – природой поставленный эксперимент для изучения соотносительной роли наследственных и средовых факторов как нормы, так и патологии. Возможно, в литературе уже существуют публикации об использовании близнецового метода при изучении СOVID-19.

Выводы.

Проведенный мета-анализ подтвердил предположение о динамике симптомов заболевания SARS-CoV-2 во времени, наличие спада и подъема (утяжеления симптоматики), что связано с волнообразным течением пандемии в мире (возможно, как отражение атак мутировавшего вируса).

Подтвердили наличие различий в симптоматике болезни по их тяжести в разных странах (Китай, США, «Европа»).

Избирательность поражения и многообразие проявления (от бессимптомных форм до смертельного исхода) должны насторожить медицинский персонал при первичном обращении потенциального больного. Фактически на данном этапе развития пандемии можно согласиться с мнением, что любой «чих» может указать на заболевание коронавирусом. Ранняя диагностика, своевременное лечение и длительное наблюдение за перенесшими COVID-19 позволит своевременно вмешаться в развитие мультисистемного воспалительного синдрома (MIS-C and MIS-A) как у детей, так и у взрослых.

Считаем необходимым проведение генетических исследований клинических проявлений заболевания COVID-19.

Список литературы:

1. Вайнреб А., Черниховский Д. Сколько израильтян погибнут от эпидемии коронавируса. Март 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://nep.detaly.co.il/skolko-izrailtyan-pogibnut-ot-epdemii-koronavirusa.
2. Bataille V., Visconti A. et al. Diagnostic value of skin manifestation of SARAS-CoV-2 infection / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.07.10.20150656.
3. Chan P.K.S., Ip M. et al. Severe acute respiratory syndrome – associated coronavirus infection // Emerging Infectious Diseases. – 2020. – Vol. 9. – № 11. – P. 1453–1454.
4. Hodcroft E.B, Zuber M. et al. Emergence and spread of a SARS-CoV-2 variant through Europe in the summer of 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org.10.1101/2020.10.25.20219063.
5. Datner I., Goldberg Y. et al. The role of children in the spread of COVID-19: Using household data from Bnei Brak, Israel, to estimate the relative susceptibility and infectivity of children. MedRxiv / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.06.03.20121145.
6. Goel M., Gonzales V. et al. Clinical course of COVID-19 in identical twins // Journal of Medical Cases. – 2020. – Vol. 11. – № 10. – P. 299–302.
7. De Souza T.H. et al. Clinical manifestation of children with COVID-19: a systematic review / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.04.01.20049833.
8. Sudre S.H., Lee K. et al. Symptom cluster in COVID-19 : A potential clinical prediction tool from COVID symptom study app / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.0612.20129056.
9. Skudre S.H., Murray B. et al. Attributes and predictors of Long-COVID: analysis of COVID cases and their symptoms collected by the Covid symptoms study app / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.10.19.20214494.
10. Viner R.M., Ward J. et al. Systematic review of reviews of symptoms and sings of COVID-19 in children and adolescents / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/101101/2020.10.16.20213298.
11. Hafeez A., Ahmad S. et al. A review of COVID-19 (Coronavirus Disease-2019) diagnosis, treatments and prevention // Eurasian Journal of Medicine and Oncology. – 2020. – № 4 (2). – P. 116–125 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/1014744/ejmo.2020.90853.

Литература первого периода (02–04.2020)

12. Breslin N., Baptiste C. et al. Coronavirus disease 2019 infection among asymptomatic and symptomatic pregnant women: two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New York City hospitals. Am. J. Obstet. Gynecol. MFM 2(2) 2020:100118 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2020.100118.
13. D’Amico F., Baumgart D.C. et al. Diarrhea during COVID-19 infection: Pathogenesis, epidemiology, prevention and management // Clinical Gastroenterology and Hepatology. – 2020. – № 18. – P. 1663–1672.
14. Islam S., Sobur A. et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, lessons to be learned! // Journal of Advanced Veterinary and Animal Research. – 2020. – № 7(2). – P. 260–280 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/105455/javar.2020.g418.
15. Fang Zh., Fang Yi et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 (COVID-19): an updated systematic review / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10110/2020.03.07.20032573.
16. Feng X., Li P. et al. Clinical characteristics and short-term outcomes of severe patients with COVID-19 in Wuhan, China / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00491.
17. Fu L., Wang B. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: a systematic review and meta-analysis / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.041.
18. Giacomelli A., Pezzatti L. et al. Self-reported olfactory and taste disorders in patients with severe acute respiratory coronavirus 2 infection: a cross-section study / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa330.
19. Guan W., Ni Z. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N Engl J Med. – 2020. № 382. – P. 1708–1720 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032.
20. Guan W., Liang W. et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: a nationwide analysis // European Respiratory Journal. – 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// doi.org/10.1183/13993003.00547-2020.
21. Gudbjartsson D., Helgason A. et al. Spread of SARS-CoV-2 in Icelandic population // N Engl J Med. – 2020. – № 383. – P. 2302–2315 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006100.
22. Guo W., Li M. et al. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19 // Diabetes Metab Res Rev. – 2020. – e3319 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1002/dmrr.3319.
23. Huang Ch., Wang Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // The Lancet. – 2020. – Vol. 395. – Issue 10223. – P. 497–506.
24. Li J., Li S. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 17 hospitalized patients with novel coronavirus infections outside Wuhan, China / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.02.11.20022053.
25. Liu D., Wang Y. et al. Characteristics and outcomes of a sample of patients with COVID-19 identified through social media in Wuham, China: observational study / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.jmir.org/2020/8/e20108.
26. Liu K., Fang Y.-Y. et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei province // Chinese Medical Journal. – 2020. – Vol. 133. – Issue 9. – P. 1025–1031.
27. Lechien J.R., Chiesa-Estomba C.M. et al. Clinical and epidemiological characteristics of 1420 European patients with mild – to-moderate coronavirus disease 2019 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1111/joim.13089.
28. Li L., Huang T. et al. COVID-19 patients’ clinical characteristics, discharge rate and fatality of meta-analysis // Journal of Medical Virology. – 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1002/jmv.25757.
29. Mao L., Jin H. et al. Neurologic manifestation of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China // JAMA Neurol. – 2020. – № 77 (6). – P. 683–690 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127.
30. Menni Cr., Valdes A. et al. Loss of smell and taste in combination with other symptoms is a strong predictor of COVID-19 infection / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.04.05.20048421.
31. Meng. Y., Wu P. et al. Sex-specific clinical characteristics and prognosis of coronavirus disease-19 infection in Wuhan, China: A retrospective study of 168 severe patients / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008520.
32. Petrosillo N., Viceconte G. et al. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.03.026.
33. Spinato G., Fabbris Cr. et al. Alterations in smell or taste in mildly symptomatic outpatients with SARAS-CoV-2 infection // JAMA. – 2020. – № 323 (20). – P. 2089–2090 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6771.
34. The COVID-19 investigation team. First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.03.09.20032896.
35. Wang D. Hu Bo et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus – infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. – 2020. – № 323 (11). – P. 1061–1069 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.
36. Wang Z., Zhou Qi et al. Clinical characteristic of children with COVID-19: a rapid review and meta-analysis / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020/04/13/20064352.
37. Wang Z., Yang B. et al. Clinical features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China // Clin Infect Dis. – 2020. – № 71. – P. 769–777.
38. Zazzara M.B., Penfold R.S. et al. Delirium is a presenting symptom of Covid-19 in frail, older adults: a cohort study of 322 hospitalised and 535 community – based older adults / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.06.15.20131722.
39. Zhang J., Lee K.S. et al. Risk factors severe disease and efficacy of treatment in patients infected with COVID-19: a systematic review, meta-analysis and meta-regression analysis / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa576.
40. Zheng Z., Peng F. et al. Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: a systematic literature review and meta-analysis / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.04.021.

Литература второго периода (05–07.2020)

41. Cao Z., Li T. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 patients in Beijing, China / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.137/journal.pone.0234764.
42. Center of disease control and prevention (CDS). What are the early symptoms of coronavirus (COVID-19)? / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.medicalnewstoday.com/coronavirus-early-symptoms#other-symptoms.

43. Chen J., Bai H. et al. Distinct clinical characteristics and risk factors for mortality in female inpatients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): a sex-stratified, large-scale cohort study in Wuhan, China // Clinical Infectious Diseases. – 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa920.
44. Covino M., De Matteis G. et al. Clinical characteristics and prognostic factors in COVID-19 patients aged >80 years. 09 June 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1111/ddi.13960.
45. European Centre for disease, prevention and control. Clinical characteristics of COVID-19 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/latest-evidence/clinical.
46. International severe acute respiratory and emerging infections consortium (ISARIC). COVID-19 report: 19 May 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://media.tghn.org/medialibraru/2020/05/ISARIC Data Platform COVID-19 Report 19May20.pdf.
47. Ghayda R.A., Lee J. Correlations of clinical and laboratory characteristics of COVID-19: a systematic review and meta-analysis // International Journal of Environmental Research and Public Health. – 2020. – № 17. – P. 5026 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.3390/ijerph17145026.
48. Peyrony O., Marbeuf-Gueye C. et al. Accuracy of emergency department clinical findings for diagnostic of coronavirus disease-2019 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.2139/ssm.3598665.
49. Tian S., Chang Z. et al. Clinical characteristics and reasons for differences in duration from symptom onset to release from quarantine among patients with COVID-19 in Liaocheng, China // Front. Med. – 12 May 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00210.
50. Wells P.M., Doores K.M. Estimates of the rate of infection and asymptomatic COVID-19 disease in a population sample from SE England / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://’doi.org/10.1101/2020.07.29.20162701.
51. Zhu J., Zhong Z. et al. Clinicopathological characteristics of 8697 patients with COVID-19 in China: a meta-analysis. May 01, 2020 // Family Medicine and Community Health Journal. – 2020. – Vol. 8. – Issue 2 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://fmch.bmj.com/content/8/2/e000406.
52. Zoabi Y., Shomron N. COVID-19 diagnosis prediction by symptoms of tested individuals : a machine learning approach / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.05.07.20093948.

Литература третьего периода (08–10.2020)

53. Alhuqbani A.Al-O. W.N., Zaidi A.R.Z. et al. Clinical characteristics of non-intensive care unit COVID-19 patients in Saudi Arabia: a descriptive cross- sectional study // Journal of Infection and Public Health / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.jiph.2020.09003.
54. Allotey J., Stallings E. et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1136/bmj.m3320.
55. Klopfenstein T., Zahra Y. et al. Now loss of smell and taste: uncommon symptoms in COVID-19 patients in Nord Franche-Comte cluster // France. Int.J. Infect. Dis. – 2020. – № 100. – P. 117–122 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// doi.org/10.1016/j.ijid.2020.08.012.
56. Koch Robert Institut. Steckbrief zur Coronavirus – Krankheit – 2019 (COVID-19). Stand: 2.10.2020 / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.rki.de/De/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Steckbrief.html.
57. Liotta E.M., Batra A. et al. Frequent neurologic manifestations and encephalopathy – associated morbidity in Covid-19 patients / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1002/acn3.51210.
58. Molteni E., Astley Ch.M. et al. SARS-Cov-2 (COVID-19) infection in pregnant women: characterization of symptoms and syndromes predictive of disease and severity through real-time, remote participatory epidemiology / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1101/2020.08.17.20161760.
59. Narang K., Enninga E.A.L. et al. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 during pregnancy: a multidisciplinary review / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.05.011.
60. Ticinesi A., Cerundolo N. et al. Delirium in COVID-19: epidemiology and clinical correlations in a large group of patients admitted to an academic hospital // Aging Clinical and Experimental Research. – 2020. – Vol. 32. – P. 2159–2166.
61. Xie Y., Wang Z. et al. Epidemiologic, clinical and laboratory findings of the COVID-19 in the current pandemic: systematic review and meta-analysis / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-020-05371-2.
62. Xiong Q., Xu M. et al. Clinical sequelae of COVID-19 survivors in Wuhan, China: a single-centre longitudinal study / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.09.023.
63. Wang D., Yu Ch., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus – infected pneumonia in Wuhan, China / [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://jamanetwork.com/on 08/19/2020.