НАРУШЕНИЕ ИМПУЛЬСНОГО КОНТРОЛЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Работа выполняется при финансовой поддержке РФФИ, проект «Оценка влияния различных форм психотических расстройств на прогрессирование болезни Паркинсона и качество жизни больных» № 20-013-00600

АННОТАЦИЯ

Болезнь Паркинсона – это второе по частоте нейродегенеративное заболевание пожилого возраста, в основе которого лежит процесс дегенерации нейронов в различных отделах головного мозга, ведущий к характерным моторным и немоторным проявлениям. В последние годы все большее значение придают исследованию немоторных симптомов болезни Паркинсона. Психические нарушения при болезни Паркинсона снижают качество жизни больных и ухаживающих за ними лиц, приводят к преждевременной инвалидизации, снижению комплаенса и ухудшению результатов терапии. Среди психиатрических симптомов болезни Паркинсона выделяют специфическое расстройство, патогенез которого непосредственно связан с обменом дофамина в мозге – нарушение импульсного контроля. В статье рассмотрены причины возникновения, виды нарушений и терапевтические подходы к коррекции этих нарушений.

ABSTRACT

Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disease of elderly people, which is caused by neuronal degeneration in various parts of the brain, leading to characteristic motor and non-motor manifestations. In recent years, non-motor symptoms of Parkinson's disease have been investigated. Mental disorders in Parkinson's disease reduce the quality of life of patients and their caregivers, lead to premature disability, decreased compliance and decreased treatment outcomes. Among the psychiatric symptoms of Parkinson's disease, there is a specific problem – impulse control disorder. The article discusses the causes of occurrence, types of disorder and therapeutic approaches to the correction of these disorders.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, нарушение импульсного контроля, гиперсексуальность, игромания, компульсивное расстройство, синдром дофаминовой дизрегуляции.

Keywords: Parkinson's disease, impulse control disorder, hypersexuality, gambling, compulsive disorder, dopamine dysregulation syndrome.

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием с хроническим прогрессирующим течением. Характерными особенностями БП являются денервационный дефицит, включающий различные нейротрансмиттеры и гетерогенные патологические изменения в различных областях головного мозга [1]. Основными клиническими проявлениями БП являются моторные нарушения (гипокинезия, мышечная ригидность, тремор покоя и постуральные нарушения), а также немоторные нарушения (психические, аффективные, когнитивные, диссомнические, вегетативные) [2].

Нарушение импульсного контроля (ИКН) является распространенным при БП нейропсихиатрическим синдромом, встречающимся у 6-28,6% пациентов [3, 4], характеризующимся неспособностью противостоять импульсу, искушению или побуждению, что отягощает состояние пациента и/ или качество жизни окружающих его лиц и, кроме того, наносит вред самому пациенту или окружающим [5,6]. Пациенты с ИКН склонны к преждевременным действиям без предварительного обдумывания, что проявляется в виде избыточной деятельности [7].

Пациенты с ИКН совершают действия в отсутствие достаточных оснований на них, не способны ждать, предпочитают незамедлительные результатов отсроченным, стремятся к рискованным поступкам, не способны затормозить свои действия и предпочитают новые стимулы [7]. Перед началом ИКН пациенты отмечают внутреннее напряжение, которое проходит после окончания ИКН и замещается чувством удовлетворения. При этом пациенты могут испытывать чувство вины за совершенные во время ИКН действия [8].

ИКН приводят к регулярно повторяющемуся, чрезмерному и компульсивному поведению в основных сферах повседневной жизни [9]. ИКН включают четыре основных вида: игроманию (5%), гиперсексуальность (5%), компульсивное переедание (4,3%), компульсивный шопинг (5,7%). Кроме того, отдельно выделяют поведение, связанное с ИКН (ПС-ИКН), включающее синдром дофаминовой дизрегуляции (8%), пандинг (10%), хоббизм, бесцельные прогулки, накопительство. Нередко отмечается сочетание нескольких видов ИКН и ПС-ИКН у одного пациента [10].

Игромания характеризуется чрезмерной и неконтролируемой озабоченностью азартными играми и волнением, создаваемым азартными играми с возрастающим риском, несмотря на финансовые потери и социальные проблемы. Игромания была одним из самых ранних признанных ИКН при БП [11].

Гиперсексуальность характеризуется чрезмерным количеством времени, затрачиваемым на сексуальные фантазии и планирование сексуального поведения, которое мешает важной деятельности и повседневным обязанностям. Возможны также фетишизм и вуайеризм. Как и при злоупотреблении психоактивными веществами, пациенты с гиперсексуальностью стремятся к краткосрочному вознаграждению, может развиваться толерантность и абстинентные синдромы. Гиперсексуальность чаще встречается у мужчин и может сопровождать эректильную дисфункцию [12].

Компульсивное переедание представляет собой персистирующее нарушение пищевого поведения, которое приводит к изменению потребления пищи, что значительно ухудшает физическое здоровье или психосоциальное функционирование. Критерии компульсивного переедания включают:

1. Повторяющиеся эпизоды переедания при отсутствии каких-либо дезадаптивных компенсаторных форм поведения.

2. Чувство потери контроля над потреблением еды во время эпизодов.

3. Потребление в отдельный период времени (в течение любых 2 ч) количества пищи, которое намного больше, чем большинство людей съели бы за аналогичный период времени при нормальных обстоятельствах.

Разница между компульсивным перееданием и булимией заключается в том, что первая имеет тенденцию к колебаниям, в то время как вторая является постоянной [12].

Компульсивный шопинг характеризуется постоянным стремлением к покупкам, что приводит к бессмысленному накоплению долгов с непрерывной задержкой платы до тех пор, вплоть до развития критической ситуации. Как и другие ИКН, повторяющаяся потеря контроля над расходами и негативное эмоциональное состояние, возникающее при отказе от покупки, напоминают расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ [12].

ПС-ИКН представляют собой родственные формы поведения, которые имеют контрастную по отношению к четырем основным видам ИКН клиническую картину. Однако оба эти состояния (ИКН и ПС-ИКН) имеют единую нейрофизиологическую основу, заключающуюся в дисрегуляции или неадекватной регуляции путей вознаграждения в мезокортиколимбической сети [13]. ПС-ИКН характеризуется повторяющимся персеверативным поведением, которое, по-видимому, более тесно связано с пульсирующим приемом леводопы, а не с агонистом дофаминового рецептора как таковым. ПС-ИКН включает в себя следующие виды:

1. Синдром дофаминовой дизрегуляции (ДДС) - это наркоподобное состояние, характеризующееся компульсивным и чрезмерным желанием употреблять высокоэффективные и короткодействующие дофаминергические препараты (леводопу). ДДС чаще встречается у пациентов с ранним началом БП мужского пола с расстройствами настроения в анамнезе и семейным анамнезом психических расстройств [14].

2. Пандинг характеризуется повторяющимся, бесцельным поведением и чрезмерной озабоченностью конкретными предметами или действиями, собиранием, упорядочиванием или разбором предметов. Пандинг часто сочетается с ДДС [15].

3. Хоббизм относится к повторяющемуся поведению более высокого уровня (спорт, художественные занятия) [16].

4. Бесцельные прогулки - чрезмерное бесцельное блуждание [16].

5. Накопительство - это приобретение и неспособность выбросить большое количество предметов, не имеющих объективной ценности [16].

Для всех видов ИКН характерны три основных аспекта:

1. Наличие импульсивных аспектов (отсутствие предусмотрительности или учета последствий)

2. Наличие компульсивных аспектов (повторяющееся поведение с потерей самоконтроля)

3. Негативное или вредоносное поведение для себя или окружающих [11].

Выявить у пациента ИКН позволяют диагностические критерии импульсивности. Для выявления и оценки импульсивности существует ряд вопросников с самозаполнением и диагностических критериев. Одним из таких вопросников является шкала импульсивности Барратта (BIS-11), которая включает ряд субшкал для оценки внимательности, моторного компонента, самоконтроля, когнитивной сложности, настойчивости и когнитивной неустойчивости [17].

По результатам психометрических тестов импульсивность может быть разделена на несколько невзаимоисключающих подтипов: двигательная импульсивность, импульсивность в принятии решений, импульсивность выбора и отраженная импульсивность.

1. Двигательная импульсивность представляет собой действия без обдумывания.

2. Импульсивность в принятии решений. В процесс принятия решений вовлечены несколько когнитивных доменов, включая регуляторную функцию, чувствительность к поощрениям и наказаниям. Импульсивные личности склонны к принятию рискованных решений, их непропорционально стимулирует положительное вознаграждение, и они нечувствителены к негативным последствиям.

3. Импульсивность выбора. Импульсивные личности предпочитают немедленное удовлетворение потребностей отсроченному, даже если приятный отсроченный результат будет большим.

4. Отраженная импульсивность: недостаточный сбор информации при принятии решений [18].

Кроме того, существуют специальные опросники для выявления ИКН: опросник для выявления ИКН при БП (Questionnaire for impulsive-compulsive disorders in Parkinson,s disease, QUIP) [19], а также Миннесотский опросник для выявления импульсивных расстройств (Minnesota impulsive disorders interview, MIDI) [20].

ИКН при БП ассоциировано с дофаминергической терапией, мужским полом, более молодым возрастом манифестации болезни, более длительным течением БП и тяжелыми моторными симптомами [6], сопутствующей депрессией, тревогой, ангедонией [21], нарушением регуляторных функций [22] и нарушением поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз [23]. Кроме того, наличие депрессии предрасполагает к развитию ИКН у пациентов с БП [24].

Лечение агонистами дофаминовых рецепторов (АДР) при БП сильно коррелирует с ИКН. Высокие дозы леводопы, амантадинов и ингибиторов МАО-В также ассоциированы с ИКН, хотя и в меньшей степени по сравнению с АДР.  Однако ИКН могут не развиваться годами после назначения АДР [22]. Кроме того, ИКН часто (у 17-18% пациентов с БП) развиваются до назначения противопаркинсонической терапии, но при этом чаще, чем у здоровых людей [25].

Кроме того, у пациентов с деменцией, принимающих АДР, ИКН развиваются чаще, по сравнению с пациентами без деменции, что свидетельствует о том, что нейрональные субстраты деменции предрасполагают к развитию ИКН [26].

Ассоциация ИКН с приемом АДР характерна не только для БП. Она выявляется также при синдроме беспокойных ног, фибромиалгии, пролактиноме и аденоме гипофиза у пациентов, получающих лечение АДР [22].

В развитие ИКН вовлечена дофаминергическая система. Пациенты с ИКН имеют сенсибилизированные D2/D3 рецепторы в нигростриарной системе, передней поясной коре [22], сниженную доступность дофаминовых транспортеров в вентральном и передне-дорсальном стриатуме и в задней скорлупе и нарушенные связи между поясной корой и стриатумом [25]. Кроме того, при ИКН отмечается снижение объема серого вещества вентромедиальной префронтальной коры, вентрального стриатума [27], миндалин, прилежащего ядра, орбитофронтальной коры, изменение объема дорсолатеральной префронтальной коры, мозолистого тела и утолщение передней поясной коры [28]. В целом, в ИКН ввовлечены следующие области:

1. Области планирования и оценки: каудальная префронтальная кора, вентромедиальная префронтальная кора

2. Система поощрений: вентральный стриатум (вентральный стриатум — прилежащее ядро)

3. Условные реакции и эмоциональная обработка: миндалины

4. Медиальное дорсальное и переднее ядра таламуса [29]

Если ИКН развиваются при гипердофаминергическом состоянии, то получаемый экзогенный дофамин должен вызывать ИКН. В самом деле, лечение агонистами дофаминовых рецепторов (АДР) признано сильнейшим фактором риска ИКН [6]. Как правило, ИКН развиваются через несколько месяцев после начала приема АДР, поэтому первостепенное значение оказывает либо продолжительность лечения, либо кумулятивная доза (Evans, Strafella, Weintraub, & Stacy, 2009). Кроме того, после прекращения приема АДР пациентами, перенесшими глубокую стимуляцию субталамического ядра (DBS), частота ИКН снижается спустя год с 27% до нуля (Thobois et al. , 2010). Однако дозозависимой связи дофамина с импульсивностью в исследованиях, как правило, не выявляется. Вероятнее всего, только некоторые компоненты синдрома ИКН являются дофаминзависимыми. Чтобы устранить эти компоненты, были проведены поведенческие экспериментальные исследования с объективной количественной оценкой. Кроме того, экспериментальные исследования позволяют сопоставить полученные результаты с данными нейровизуализации, чтобы связать конкретные структуры головного мозга с конкретными нейробиологическими механизмами [30].

Самые убедительные данные о существовании отдельных нейробиологических компонентов импульсивности были получены на экспериментальных крысах. Так, повреждение субталамического ядра у крыс приводило к отмене запланированных ответов («остановке»), но не нарушало преждевременное реагирование при выполнении задачи ожидания, тогда как повреждение центральной части прилежащего ядра приводило к противоположному эффекту [30]. Подобные результаты повышают вероятность гипотезы о многокомпонентной структуре импульсивности [31].

Коррекция и лечение ИКН

Главный подход в коррекции ИКН — это их профилактика, а ключевым элементом является просвещение пациентов и членов их семей относительно потенциальных рисков побочных эффектов приема дофаминергических препаратов. Лечащий врач должен быть осведомлен о предрасполагающих факторах риска и сбалансировать пользу и риск лекарственного препарата, исключая генетические факторы и принимая во внимание клинические данные, такие как молодой возраст, раннее начало БП, длительное течение заболевания, личный анамнез аддиктивного поведения, мужской пол, расстройства поведения и настроения (апатия, депрессия), наличие у пациента в анамнезе DBS и некоторые другие факторы, требующие внимания перед назначением препарата. Пациентам, находящимся в группе риска развития ИКН, следует назначать дофаминергические препараты в минимальных эффективных дозах и при посещении врача проводить обследование этих пациентов с помощью специальных опросников для своевременного выявления ИКН [32].

Для повышения эффективности профилактики ИКН пациентам, их родственникам и ухаживающим за ними лицам перед началом лечения следует в устной и письменной форме предоставить информацию о риске развития ИКН в связи с потенциальным воздействием на их здоровье [33].

Пациентам с ИКН необходмо провести коррекцию дофаминергической терапии. Так, после снижения дозы или полной отмене принимаемого агониста дофаминовых рецепторов (АДР), даже на фоне повышения дозы леводопы, симптомы ИКН уменьшаются или полностью регрессируют. Однако пациенты не всегда могут полностью отказаться от приема АДР из-за ухудшения моторных симптомов, что не позволяет устранить ИКН [10].

Главным подходом к лечению симптомов ИКН является снижение или прекращение приема агониста дофаминовых рецепторов (АДР). Однако следует учитывать, что психоневрологические особенности могут сохраняться в течение 12 недель после отмены препарата. Тем не менее, в некоторых случаях эта стратегия неосуществима, и некоторые пациенты подвергаются риску развития синдрома отмены АДР и ухудшения моторных симптомов [32].

Хотя модели БП на животных подтверждали истощение серотонина (5HT) как более высокий риск импульсивности и рискованного поведения, ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имели противоречивые результаты в лечении ИКН [32]. Атипичные нейролептики, такие как клозапин и кветиапин, применялись для лечения ИКН при БП, однако рандомизированные исследования не проводились, поэтому доказательная база ограничена [12].

Несмотря на то, что специфические однонуклеотидные полиморфизмы опиоидных рецепторов были признаны сильным фактором риска для ИКН, прием опиоидных антагонистов (налтрексон, налмефен) показал противоречивые результаты [12, 32]. В лечении ИКН описан прием препаратов, повышающих ГАМК-ергическую активность (вальпроат, топирамат), а также препараты для сохранения дофаминергической системы вентрального стриатума (зонисамид, донепезил, ингибиторы обратного захвата норадреналина) [34].

Кроме того, имеются противоречивые данные относительно лечения DBS и ИКН. Отмечена благоприятный эффект за счет снижения потребления дофаминергических препаратов после DBS. Предполагается, что стимуляция субталамического ядра может снизить риск развития ИКН за счет усиления мотивированного вознаграждением поведения посредством ингибиторного эффекта в непрямом дофаминергическом пути. Однако у некоторых пациентов после DBS может развиться транзиторное ИКН de novo [32].

Нефармакологический подход в лечении ИКН включает когнитивно-поведенческую терапию и обучение пациентов и лиц, осуществляющих уход [32].

В заключение следует отметить, что ИКН можно и нужно в первую очередь профилактировать, так как пациенты уже на фоне чрезмерной дофаминергической терапии нередко некомплаентны в отношении ее коррекции. Важной частью работы врача является разъяснение причин возникновения таких состояний, предупреждение пациента о возможных побочных эффектах терапии. При развитии ИКН, важно работать не только с пациентом, но и с его родственниками, ухаживающими лицами, что повышает эффективность лечения. Важно помнить о том, что проявления ИКН могут приводить к катастрофическим последствиям в жизни больного, зачастую принося больше страданий, чем сама болезнь.

Список литературы:

1. Martinez-Horta S. et al. Non-demented Parkinson’s disease patients with apathy show decreased grey matter volume in key executive and reward-related nodes //Brain imaging and behavior. – 2017. – Т. 11. – №. 5. – С. 1334-1342.
2. Pagonabarraga J. et al. Apathy in Parkinson's disease: clinical features, neural substrates, diagnosis, and treatment //The Lancet Neurology. – 2015. – Т. 14. – №. 5. – С. 518-531.
3. Antonini A. et al. ICARUS study: prevalence and clinical features of impulse control disorders in Parkinson’s disease //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. – 2017. – Т. 88. – №. 4. – С. 317-324.
4. Sierra M. et al. Apathy and impulse control disorders: yin & yang of dopamine dependent behaviors //Journal of Parkinson's disease. – 2015. – Т. 5. – №. 3. – С. 625-636.
5. American Psychiatric Association et al. American Psychiatric Association: Diagnostic and 474 Statistical Manual of Mental Disorders, Text Revision //Am Psychiatr 475 Assoc. – 2000.
6. Voon V. et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a multicenter case–control study //Annals of neurology. – 2011. – Т. 69. – №. 6. – С. 986-996.
7. Dalley J. W., Everitt B. J., Robbins T. W. Impulsivity, compulsivity, and top-down cognitive control //Neuron. – 2011. – Т. 69. – №. 4. – С. 680-694.
8. Park A., Stacy M. Dopamine-induced nonmotor symptoms of Parkinson's disease //Parkinson’s Disease. – 2011. – Т. 2011.
9. Weintraub D., Claassen D. O. Impulse control and related disorders in Parkinson's disease //International review of neurobiology. – Academic Press, 2017. – Т. 133. – С. 679-717.
10. Weintraub D. et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients //Archives of neurology. – 2010. – Т. 67. – №. 5. – С. 589-595.
11. Maloney E. M., Djamshidian A., O'Sullivan S. S. Phenomenology and epidemiology of impulsive-compulsive behaviours in Parkinson's disease, atypical Parkinsonian disorders and non-Parkinsonian populations //Journal of the Neurological Sciences. – 2017. – Т. 374. – С. 47-52.
12. Cossu G., Rinaldi R., Colosimo C. The rise and fall of impulse control behavior disorders //Parkinsonism & Related Disorders. – 2018. – Т. 46. – С. S24-S29.
13. Lopez A. M., Weintraub D., Claassen D. O. Impulse control disorders and related complications of Parkinson’s disease therapy //Seminars in neurology. – NIH Public Access, 2017. – Т. 37. – №. 2. – С. 186.
14. Romana Pezzella F. et al. Prevalence and clinical features of hedonistic homeostatic dysregulation in Parkinson's disease //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2005. – Т. 20. – №. 1. – С. 77-81.
15. Evans A. H. et al. Punding in Parkinson's disease: its relation to the dopamine dysregulation syndrome //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2004. – Т. 19. – №. 4. – С. 397-405.
16. Vriend C. The neurobiology of impulse control disorders in Parkinson’s disease: from neurotransmitters to neural networks //Cell and tissue research. – 2018. – Т. 373. – №. 1. – С. 327-336.
17. Patton J. H., Stanford M. S., Barratt E. S. Factor structure of the Barratt impulsiveness scale //Journal of clinical psychology. – 1995. – Т. 51. – №. 6. – С. 768-774.
18. Günther T. et al. Field-testing a psychosocial assessment scoring form for TMD patients-summarizing axis II instruments //BMC Oral Health. – 2020. – Т. 20. – №. 1. – С. 1-6.
19. Weintraub D. et al. Validation of the questionnaire for impulsive‐compulsive disorders in Parkinson's disease //Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. – 2009. – Т. 24. – №. 10. – С. 1461-1467.
20. Lee J. Y. et al. Association between the dose of dopaminergic medication and the behavioral disturbances in Parkinson disease //Parkinsonism & related disorders. – 2010. – Т. 16. – №. 3. – С. 202-207.
21. Martini A. et al. Impulse control disorder in Parkinson's disease: a meta-analysis of cognitive, affective, and motivational correlates //Frontiers in neurology. – 2018. – Т. 9. – С. 654.
22. Weintraub D., Mamikonyan E. The neuropsychiatry of Parkinson disease: a perfect storm //The American Journal of Geriatric Psychiatry. – 2019. – Т. 27. – №. 9. – С. 998-1018.
23. Fantini M. L. et al. Sleep and REM sleep behaviour disorder in Parkinson’s disease with impulse control disorder //Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. – 2018. – Т. 89. – №. 3. – С. 305-310.
24. Marín‐Lahoz J. et al. Measuring impulsivity in Parkinson’s disease: a correlational and structural neuroimaging study using different tests //European Journal of Neurology. – 2020.
25. Szatmari S. et al. Neuropsychiatric symptoms in untreated Parkinson’s disease //Neuropsychiatric disease and treatment. – 2017. – Т. 13. – С. 815.
26. Martinez‐Martin P. et al. Impulse control and related behaviors in Parkinson’s disease with dementia //European journal of neurology. – 2020. – Т. 27. – №. 6. – С. 944-950.
27. Drew D. S. et al. Dopamine and reward hypersensitivity in Parkinson’s disease with impulse control disorder //Brain. – 2020. – Т. 143. – №. 8. – С. 2502-2518.
28. Hlavatá P. et al. Behavioral and Neuroanatomical Account of Impulsivity in Parkinson's Disease //Frontiers in Neurology. – 2020. – Т. 10. – С. 1338.
29. Gatto E. M., Aldinio V. Impulse control disorders in Parkinson's disease. A brief and comprehensive review //Frontiers in neurology. – 2019. – Т. 10. – С. 351.
30. Eagle D. M., Bari A., Robbins T. W. The neuropsychopharmacology of action inhibition: cross-species translation of the stop-signal and go/no-go tasks //Psychopharmacology. – 2008. – Т. 199. – №. 3. – С. 439-456.
31. Dalley J. W., Everitt B. J., Robbins T. W. Impulsivity, compulsivity, and top-down cognitive control //Neuron. – 2011. – Т. 69. – №. 4. – С. 680-694.
32. Ramirez-Zamora A. et al. Treatment of impulse control disorders in Parkinson’s disease: practical considerations and future directions //Expert Review of Neurotherapeutics. – 2016. – Т. 16. – №. 4. – С. 389-399.
33. Brock P. et al. Highlighting the goals for Parkinson’s care: commentary on NICE Guidelines for Parkinson’s in Adults (NG71) //Age and ageing. – 2019. – Т. 48. – №. 3. – С. 323-326.
34. Jiménez-Urbieta H. et al. Dyskinesias and impulse control disorders in Parkinson's disease: From pathogenesis to potential therapeutic approaches //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. – 2015. – Т. 56. – С. 294-314.