БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ПОСЛЕДНИЕ ДАННЫЕ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ

АННОТАЦИЯ

В данной обзорной статье приведены наиболее актуальные данные об эпидемиологии болезни Альцгеймера (БА) и оценка величины наносимого им экономического ущерба, раскрыты механизмы теории патогенеза данного заболевания, основой которой является «амилоидный каскад». Помимо этого, особое внимание уделено клинической картине БА и соответствующей симптоматической терапии.

ABSTRACT

This review article provides the most relevant data of the epidemiology of Alzheimer's disease (AD) and an assessment of the magnitude of the economic damage, there are also mechanisms of the pathogenesis of this disease, which is based on the "amyloid cascade". In addition, special attention is paid to the clinical manifestations of AD and the corresponding symptomatic therapy.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера; амилоидный каскад; ингибиторы холинэстеразы; антагонисты рецепторов NMDA; витамин D.

Keywords: Alzheimer's disease; amyloid cascade; cholinesterase inhibitors; antagonists of NMDA receptors; vitamin D.

Болезнь Альцгеймера (БА) или деменция альцгеймеровского типа - наиболее распространенная форма первичных дегенеративных деменций, характеризующаяся постепенным малозаметным началом в пожилом или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также характерным комплексом нейропатологических признаков. [3] Распространённость БА является достаточно актуальной проблемой. Согласно статистике, в мире насчитывается около 50 миллионов людей с поставленным синдромом деменции, из которых около 60-70% всех случаев приходится на болезнь Альцгеймера. Процентное соотношение растет с возрастом: 3% всех людей в возрасте 65-75 лет имеют данное заболевание, 17% в возрастной группе 75-84 и более 32% среди людей старше 84 лет. [1]

Кроме того, болезнь Альцгеймера, как и все формы деменции, оказывает серьезное воздействие в социальном и экономическом плане на жизнь не только самого пациента, но и его родственников и близких. В поздних стадиях заболевания больному нужен практически постоянный уход, что непременно сказывается на эмоциональном и финансовом состоянии его окружения. Так, в 2015 году глобальные расходы на уход и лечение за пациентами с деменцией оценили в 818 млрд долларов США. [6]

Даже на сегодняшний день патофизиология болезни Альцгеймера до конца не изучена. Согласно господствующей гипотезе «амилоидного каскада» во главе развития болезни находится накопление бета-амилоида. Белок-предшественник амилоида (APP) является трансмембранным белком 1 типа, который производится несколькими типами клеток. В центральной нервной системе происходит расщепление белка APP двумя разными способами, в которых второй этап в обоих случаях включает расщепление с помощью γ-секретазы. В случае неамилоидогенного пути АРР сначала расщепляется α-секретазой, в результате чего образуется «секретируемый» внеклеточный продукт, называемый sAPPa, и связанный с мембраной C-концевой фрагмент из 83 аминокислот (С83). Расщепление C83 γ-секретазой дает другой секретируемый фрагмент (p3) и амилоидный внутриклеточный домен (AICD). [1]

При амилоидогенном пути белок АPP расщепляется β-секретазой (BACE-1), в результате чего образуется секретируемый внеклеточный продукт sAPPβ и аминокислота С99, которая впоследствии под воздействием γ-секретазы образует бета-амилоид Aβ и AICD. Регуляция данных путей не до конца понятна, но согласно гипотезе именно сверхпродукция обычно растворимого в воде бета-амилоида приводит к его самосборке в олигомеры, которые образуют амилоидные бляшки, находимые в образцах головного мозга. Их накопление и приводит к постепенному снижению когнитивных функций пациента, так и бляшки, и сам бета-амилоид обладают токсическими свойствами. Последующие за ними воспаление и окислительные процессы приводят к гибели клеток и нейротрансмиттеров (в особенности ацетилхолина), что обуславливает симптоматику данного заболевания.

На данный момент проведенные многочисленные исследования с одной стороны не смогли однозначно доказать данную гипотезу, но с другой расширили базу знаний о молекулярно-генетических особенностях заболевания и предложили новые гипотезы о патофизиологии БА. Так, по другой распространённой гипотезе главная роль в механизме развития патологии может принадлежать тау-белку, который является одним из представителей группы белков, ассоцированных с микротрубочками. В гиперфосфорилированном состоянии он влияет на пресинаптические и постсинаптические компартменты, нарушая сигнальные пути, функцию митохондрий и аксональный транспорт, в котором он также принимает участие. Подобно бета-амилоиду, гиперфосфорилированный тау-белок может локализоваться в дендритных шипах на ранних этапах процесса заболевания и влиять на передачу постсинаптических рецепторов. Нерастворимые формы тау-белка также приводят к структурным нарушениям микротрубочек (главная функция) и их дезорганизации. [5]

Несмотря на то, что данные гипотезы долгое время рассматривали как разные точки зрения на патогенез заболевания, на сегодняшний день уже имеются данные исследований, указывающие на влияние бета-амилоида на образование гиперфосфорилированных форм тау-белка, что подразумевает актуальность развития совместной анти-Аβ и анти-тау-терапии. [4]

В последнее время в вопросе патоморфологии БА все чаще и чаще поднимается вопрос о важности генетической предрасположенности и его влиянии на течение заболевания. Первым таким выявленным геном, связанным с данным заболеванием, стал кодирующий белок предшественник бета-амилоида АРР в локусах 21q21.2–21q21.3. Было обнаружено порядка 25 разных мутаций APP, с ними связаны около 15% всех случаев наследственной формы болезни Альцгеймера. Большинство случаев (от 18 до 70%) связано с мутацией в локусе 14q24.3 гена PSEN1, кодирующего белок компонента γ-секретазы. Важная роль отводится также гену, кодирующему аполипротеин Е (АроЕ). ApoE помимо трнаспорта ХС в ЦНС участвует в обменных процессах, агрегации и накоплении Aβ. Данный ген имеет три аллеля: ε2, ε3 и ε4, считается, что наличие ε2 снижает риск возникновения БА, в то время как распространенность ε4 среди больных БА гораздо выше, чем у здоровых людей. К факторам риска БА также относится мутация в локусах 8p21–p12 кластерина (CLU) — другого аполипопротеина, участвующего в метаболических процессах Aβ. [5]

Клинические проявления связаны с неврологическими и психиатрическими симптомами. Выделяют три стадии болезни Альцгеймера.

Ранняя стадия: часто остается незамеченной, так как симптомы возникают постепенно. К общим симптомам данной стадии относится забывчивость, нарушение ориентации в знакомой местности, потеря счета времени.

Умеренная стадия: болезнь Альцгеймера прогрессирует и вместе с ними симптомы приобретают все более яркий характер. У человека нарушается ориентация дома, возникают трудности в общении, потребность в помощи для ухода за собой, первые заметные для окружающих случаи забывчивости

Поздняя стадия: на поздней стадии болезни Альцгеймера развивается почти полная зависимость и пассивность. Нарушения памяти становятся значительными, а физические признаки и симптомы более очевидными. Наблюдается полная потеря ориентации во времени и пространстве, трудности в узнавании близких и тревога по этому поводу, трудности в передвижении, поведенческие изменения, включая приступы агрессивного поведения. [7]

На сегодняшний день не существует полноценной патогенетической или заместительной терапии болезни Альцгеймера.

Классическая симптоматическая терапия включает в себя два типа препаратов. Первая и ведущая группа представляет собой ингибиторы холинэстеразы. Типичными представителями данной группы, использующиеся при лечении болезни Альцгеймера являются донепезил, ривастигмин и галантамин. Данные препараты наиболее эффективны при раннней и средней стадии заболевания, при тяжелой его эффективность заметно снижается. Выбор конкретного препарата зависит от сочетания наибольшей эффективности и наименьших побочных эффектов. [1]

Ко второй группе веществ относится пока только одно клинически доказанное и одобренное вещество – мемантин. Он относится к классу лекарств, называемых антагонистами рецепторов NMDA, принцип его действия связан с модулированием глутаматергической передачи, обеспечивающей кортико-кортикальные и кортико-субкортикальные связи в ГМ. Его эффект заключается в улучшении и стабилизации когнитивных функций, уменьшении поведенческих расстройств у пациентов с болезнью Альцгеймера на всех стадиях (в особенности на стадии умеренной и тяжелой деменции).

На сегодняшний день также изучается другой пока не утвержденный NMDA-антагонист - гуперзин А. Его получают из трав семейства Баранцевые. В ходе исследований было обнаружено, что большие дозы гуперзина А вызывают улучшение умственной активности и активности в повседневной жизни. [2]

Существуют также группы препаратов, применение которых связано с лечением отдельных симптомов при болезни Альцгеймера. К примеру, для улучшения сна, настроения, поведения используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также некоторые трициклические антидепрессанты. Эсциталопрам, один из представителей СИОЗС, рекомендуется как препарат первой линии при депрессивных состояниях, однако, в некоторых случаях для одновременного устранения проблем со сном и перепадов настроения следует назначить тразодон или миртазапин, у которых помимо прочего имеется выраженные седативный эффект. Нейролептики и антипсихотики стараются не применять. Среди бензодиазепинов применяют в качестве исключения клоназепам при нарушениях REM-фазы сна. [1]

На сегодняшний день одним фактором риска развития любой формы деменции признан дефицит витамина D, поэтому пациентам с деменцией или генетической предрасположенностью к ней необходимо принимать витаминные добавки. Влияние омега-3 жирных кислот на улучшение когнитивных также является объектом изучения для современных исследований. [7]

При существующей симптоматической терапии, конечно, не решается вопрос излечивания пациента. Эффект от данных препаратов лишь купирует острую симптоматику и снижает скорость развития патологии. Поэтому сегодня исследования будущих методов лечения БА направлены на создание полноценной этиопатогенетической терапии: регуляция образования нейрофибрилярных клубков (тау-белок) и олигомеров бета-амилоида. Другим подходом в терапии и профилактике БА является укрепление транскортикальных сетей и улучшение межнейронных связей для восстановления и сохранения когнитивных функций. Кроме того, успешному лечению способствует раннее выявление больных из групп риска, поэтому в настоящее время часть исследований направлена на изучение бессимптомных пациентов с генетической предрасположенностью и на нахождение новых биомаркеров, указывающих на высокий риск развития деменции, в том числе и на болезнь Альцгеймера.

Поскольку в основе заболевания лежит прогрессирующий нейродегенеративный процесс, прогноз заболевания крайне неблагоприятен. При обеспечении долговременной адекватной патогенетической и симптоматической терапии возможно замедление прогрессирования деменции или даже его стабилизация на ограниченный период в пределах 3 лет в зависимости от стадии заболевания и своевременности начала терапии. [3]

Список литературы:

1. Soria Lopez, J. A., González, H. M., & Léger, G. C. (2019). Alzheimer’s disease. Geriatric Neurology, 231–255. doi:10.1016/b978-0-12-804766-8.00013-3
2. Weller J, Budson A. Current understanding of Alzheimer's disease diagnosis and treatment. F1000Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-1161. Published 2018 Jul 31. doi:10.12688/f1000research.14506.1
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Альцгеймера, Министерство здравоохранения и социального развития РФ Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр психического здоровья» Российской академии медицинских наук, Москва 2013.
4. Busche, M. A., & Hyman, B. T. (2020). Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience. doi:10.1038/s41593-020-0687-6
5. Meek PD, McKeithan K, Schumock GT. Economic considerations in Alzheimer's disease. Pharmacotherapy. 1998 Mar-Apr;18(2 Pt 2):68-73; discussion 79-82. PMID: 9543467.
6. Всемирная организация здравоохранения. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/dementia - дата обращения: 11.01.2021.
7. van Marum RJ. Update on the use of memantine in Alzheimer's disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:237-247. doi:10.2147/ndt.s4048