ИЗУЧЕНИЕ ТВЁРДЫХ ДИСПЕРСИЙ АЛЬБЕНДАЗОЛА МЕТОДОМ МИКРОСКОПИИ

STUDY OF SOLID DISPERSIONS OF ALBENDAZOLE BY MICROSCOPY

Ivan Sadkovskii

Graduate student of Pharmaceutical Technology department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

 Russia, Moscow

Ivan Krasnyuk (jr.)

Doctor of Science, Head of Analytical, physical, and colloidal chemistry department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

Ivan Krasnyuk

Doctor of Science, Head of Pharmaceutical Technology department, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

Anastasiya Beliatskaya

Candidate of Science, Docent of Pharmaceutical Technology department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

 Russia, Moscow

Ol'ga Stepanova

Candidate of Science, Lecturer of Pharmacology department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

 Russia, Moscow

Nikita Isaev

Student of I. M. Sechenov First Moscow State Medical University

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Цель: изучить влияние твёрдых дисперсий (ТД) с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП) на микрокристаллическую картину альбендазола.

Метод: анализ проводили на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Использовали микроскоп Биомед-1 (фирмы Биомед, Россия), оснащённый цифровой камерой (1,3 Мпикс) для микрофотосъёмки, с программным обеспечением Plugable Digital Viewer, совместимым с Windows 7. Субстанцию альбендазола микроскопировали под покровным стеклом в капле вазелинового масла. При микроскопии перекристаллизованной субстанции, ПВП и ТД, на предметное стекло наносили каплю их раствора в этаноле 96%. Микроскопировали после удаления растворителя.

Результат: образование ТД альбендазола с ПВП ведёт к существенному уменьшению размеров кристаллов альбендазола. ТД представляет собой по всей видимости гетерогенную комбинированную систему, в которой альбендазол, диспергированный в полимерной матрице ПВП представлен в двух фазах: кристаллической и частично аморфной (твёрдый раствор).

Выводы: получение ТД с ПВП уменьшает размер кристаллов альбендазола, что может способствовать повышению его растворимости в воде.

ABSTRACT

Background: to study the effect of solid dispersions (SD) with polyvinylpyrrolidone-10000 (PVP) on the microcrystalline pattern of albendazole.

Methods: the analysis was carried out at the Department of Analytical, Physical and Colloidal Chemistry of the A.P. Nelyubin Institute of Pharmacy of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russian Federation (Sechenov University). We used a Biomed-1 microscope (made by Biomed, Russia), equipped with a digital camera (1,3 megapixels) for microphotography, with Plugable Digital Viewer software compatible with Windows 7. The albendazole substance was microscoped under a coverslip in a drop of vaseline oil. During microscopy of the recrystallized substance, PVP and SD, a drop of their solution in ethanol 96% was applied to a glass slide. Microscopic examination was carried out after removal of the solvent.  

Result: the formation of SD of albendazole with PVP leads to a significant reduction in the size of albendazole crystals. SD is apparently a heterogeneous mixed system in which albendazole dispersed in a polymer PVP matrix is presented in two phases:  crystalline and partially amorphous (solid solution).

Conclusion: preparation of SD of albendazole with PVP reduces the size of albendazole crystals, which can increase its solubility in water.

Ключевые слова: альбендазол; твёрдая дисперсия; кристалличность.

Keywords: albendazole; solid dispersion; crystallinity.

Актуальность: альбендазол – антигельминтное и противопротозойное лекарственное средство широкого спектра действия, так же обладающее противоопухолевым потенциалом. Несмотря на относительно высокую липофильность, альбендазол тем не менее демонстрирует невысокую степень абсорбции и низкую биодоступность при пероральном приёме. Ключевой проблемой, ограничивающей биодоступность и эффективность применения альбендазола является крайне малая растворимость этого вещества в воде [5, с. 134]. Таким образом, повышение растворимости альбендзола является одной из важных задач современной фармацевтической науки.

 Перспективным способом повышения растворимости, а также скорости растворения активных фармацевтических субстанций (АФС) является получение твердых дисперсий. Твёрдые дисперсии представляют собой многокомпонентные системы, состоящие из действующего вещества и носителя, включающие диспергированную твердую фазу вещества и/или его твердый раствор в матрице носителя с возможным образованием комплексов «вещество-носитель» [1, с. 30-31]. Для получения ТД, в качестве носителей широко используются различные полимеры, в частности поливинилпирролидон (ПВП) с различными молекулярными массами [2, с. 7-11]. Согласно имеющимся научным данным, ТД альбендазола с поливинилпирролидоном демонстрируют увеличение растворимости по сравнению с чистой субстанцией [6, с. 247-250], тем не менее физико-химические механизмы этого до конца не ясны. Известно, что наряду с прочими факторами, влияющими на растворимость АФС в форме твёрдых дисперсий, такими как солюбилизирующий эффект полимера или образование водородных связей при взаимодействии АФС с полимером, важную роль играют степень кристалличности субстанции и размер её частиц [3, с. 1571-1586]. В связи с этим, изучение микрокристаллической картины альбендазола в его ТД предположительно может способствовать пониманию некоторых механизмов повышения растворимости альбендазола при получении его твёрдых дисперсий с ПВП.

Цель: изучить влияние образования твёрдых дисперсий с поливинилпирролидоном-10000 на микрокристаллическую картину альбендазола.

Метод: анализ проводили на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Для микроскопии использовали микроскоп Биомед-1 (фирмы Биомед, Россия), оснащённый цифровой камерой (1,3 Мпикс) для микрофотосъёмки, с программным обеспечением Plugable Digital Viewer, совместимым с Windows 7. Субстанцию альбендазола микроскопировали под покровным стеклом в капле вазелинового масла. При микроскопии перекристаллизованной субстанции, чистого ПВП и полученной ТД на предметное стекло наносили каплю их раствора в этаноле 96%. Затем, после удаления растворителя, микроскопировали.

Результат:

Микрокристаллическая картина субстанции альбендазола до и после рекристаллизации, а также ПВП и их ТД представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Результаты микроскопии: А - исходная субстанция альбендазола; Б - рекристаллизованная субстанция; В - ПВП; Г-ТД

Исходная субстанция альбендазола – полидисперсный порошок в виде бесцветных, полупрозрачных обломков кристаллов в форме прямоугольного параллелепипеда, а также неправильной формы, что, вероятно, обусловлено предшествующим измельчением субстанции в процессе производства. Рекристаллизованный альбендазол, полученный из раствора после удаления растворителя также сохраняет кристаллическое строение: бесцветные полупрозрачные вытянутые кристаллы, по форме близкие к игольчатой; демонстрируя при этом, однако, уменьшение полидисперсности и незначительное уменьшение размера кристаллов.  Полимерный носитель (ПВП) – прозрачная, бесцветная масса в виде плёнки без выраженной внутренней структуры, по всей видимости аморфного строения. ТД же представляет собой распределённые в матрице полимера кристаллы альбендазола микронных размеров; при этом, с учётом возможного образования водородных связей между молекулами альбендазола и ПВП, а также ингибирующего влияния ПВП на рекристаллизацию [4, с. 618-624], альбендазол вероятно ограниченно растворим в ПВП, за счёт чего часть субстанции по всей видимости находится в аморфном состоянии, в виде твёрдого раствора в полимерной матрице.

Выводы: полученные данные свидетельствуют об образовании двухфазной ТД альбендазола с аморфным полимерным носителем. Получение ТД альбендазола с ПВП приводит к существенному уменьшению размера его кристаллов, что вероятно является одним из механизмов, способствующих увеличению растворимости альбендазола в воде при растворении из твёрдых дисперсий с поливинилпирролидоном.

Список литературы:

1. Краснюк И.И. (мл.). Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий: дис. ... докт. фарм. наук: – М., 2010. – С. 30–31.
2. Краснюк И. И. и др. Перспективы применения твёрдых дисперсий с поливинилпирролидоном в медицине и фармации //Фармация. – 2016. – №. 6. – С. 7-11.
3. Janssens S., Van den Mooter G. Physical chemistry of solid dispersions //Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2009. – Т. 61. – №. 12. – P. 1571-1586.
4. Kalaiselvan R. et al. Inhibition of albendazole crystallization in poly (vinylpyrrolidone) solid molecular dispersions //Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2006. – Т. 61. – №. 7. – P. 618-624.
5. Sawatdee S. et al. Formulation development of albendazole-loaded self-microemulsifying chewable tablets to enhance dissolution and bioavailability //Pharmaceutics. – 2019. – Т. 11. – №. 3. – P. 134.
6. Torrado S. et al. Preparation, dissolution and characterization of albendazole solid dispersions //International journal of pharmaceutics. – 1996. – Т. 140. – №. 2. – P. 247-250.