МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ОРГАНИЧЕСКИХ И НЕОРГАНИЧЕСКИХ ПОЛЛЮТАНТОВ. МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ СОВРЕМЕННОЙ НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

MITOCHONDRIAL TOXICITY OF ORGANIC AND INORGANIC POLLUTANTS. METAANALYSIS OF THE DATA OF MODERN SCIENTIFIC LITERATURE

Emilia Mikhailova

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Psychiatry, Narcology and Medical Psychology, Kharkiv National Medical University, Head of the Department of Psychiatry, State Institution "Institute of Child and Adolescent Health" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine,

Ukraine, Kharkov

Denis Lokoshko

clinical resident, SSE "Institute of Management Problems" of the National Academy of Sciences of Ukraine,

Ukraine, Kharkov

Elizaveta Bolshakova

student of the pediatric faculty of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Novosibirsk State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Novosibirsk

АННОТАЦИЯ

Целью статьи было проведение метаанализа актуальных научных сведений о митохондриальной токсичности органических и неорганических поллютантов бытовой и промышленной природы. Особенно внимание было уделено повреждению митохондрий при хроническим и субклиническом сатурнизме, как самой часто форме отравления тяжелыми металлами. Сделан вывод о необходимости профилактики субклинического сатурнизма для жителей мегаполиса. Рассмотрена возможность применения с этой целью функциональных продуктов на основе гумусовых кислот.

ABSTRACT

The aim of the article was to conduct a meta-analysis of current scientific data about  mitochondrial toxicity of organic and inorganic pollutants of domestic and industrial nature. Particular attention was paid to mitochondrial damage in chronic and subclinical saturnism, as the most common form of heavy metal poisoning. It is concluded that it is necessary to prevent subclinical saturnism for the inhabitants of the metropolis. The possibility of using functional products based on humic acids for this purpose is considered.

Ключевые слова: митотоксичность; митохондриальная динамика; поллютанты окружающей среды; тяжелые металлы; сатурнизм; хелатирующая терапия; гумусовые кислоты.

Keywords: mitotoxicity; mitochondrial dynamics; environmental pollutants; heavy metals; saturnism; chelation therapy; humic acids.

Сохранность функциональной активности митохондрий имеет решающее значение для здоровья всего организма. Однако многие аспекты митохондриальной биологии все еще являются предметом активных научных изысканий. Например, большой интерес сегодня вызывают исследования того, как митохондрии реагируют на стрессоры, как на них влияют различные факторы окружающей среды и, в частности, наиболее распространенные токсические загрязнители воды, пищи и атмосферы.

То, что определенные химические вещества способны резко негативно воздействовать на здоровье митохондриального пула клетки, было признано еще в середине прошлого века. Например, такие эффекты были подтверждены для олигомицина [1], 2,4-динитрофенола [2], пентахлорфенола [3] или окиси углерода [4]. Работа в данном направлении не прекращалась и в последующие десятилетия. Однако наиболее активный рост эта область исследований начала испытывать в конце 1990-х годов. Сегодня важность токсического воздействия на митохондрии многих химических веществ уже была описана в ряде обзоров [5, 6]. Более того, отмечено, что именно поражения митохондрий загрязнителями окружающей среды являются одним из наиболее распространенных результатов исследований в сфере митотоксичности [7].

Имеется множество свидетельств того, что мутации в ядерных и митохондриальных генах, которые кодируют митохондриальные белки, а также митохондриальная дисфункция, вызванная поллютантами, играют важнейшую роль в патогенезе большого числа хронических заболеваний [8]. Также имеются сведения о нарушениях работы иммунитета, вызванных именно промышленными и бытовыми митотоксикантами. В частности, к ним относятся пестициды, гербициды, сигаретный дым, продукты термического распада органических масел, различные взвешенные в воздухе твердые частицы и др. [9] При этом распространенность хронических патологий и иммунодефицитных состояний неуклонно растет во всем мире. А значит, значение воздействий токсинов окружающей среды на митохондрии постепенно становится одним из ведущих факторов заболеваемости в человеческой популяции.

На настоящий момент уже довольно широко исследована митотоксичность многих фармакологических средств. Среди основных патологических механизмов их негативного воздействия на митохондрии выделяют [10]:

• ингибирование каскада реакций электронно-транспортной сети;
• подавление митохондриальной динамики;
• окисление или поглощение жирных кислот;
• нарушение работы цикла лимонной кислоты;
• нарушение репликации мтДНК и синтеза митохондриальных протеинов;
• блокирование генерации АТФ.

Одним из ярких примеров такой ятрогенной митотоксичности является адриамицин (доксорубицин) – химиотерапевтический препарат, клиническое применение которого ограничено тем фактом, что он также вызывает необратимую и кумулятивную кардиомиопатию. А патогенез этого негативного эффекта как раз и заключается в том, что доксорубицин подавляет продукцию АТФ в митохондриях путем нарушения процессов окислительного фосфорилирования. Противоопухолевое действие доксорубицина в значительной степени обусловлено интеркаляцией ДНК и ингибированием топоизомеразы II в клеточном ядре. Однако значительное количество этого препарата транспортируется и в митохондрии, где демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину – липиду, который обнаружен только во внутренней мембране митохондрий [11].

Другой широко известный пример – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), которые применяют для борьбы с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). НИОТ подавляют репликацию вируса и оказались весьма успешными как в сдерживании инфекции у взрослых пациентов, так и в предотвращении передачи ВИЧ от беременных матерей к детям. Но, к сожалению, как выяснилось, НИОТ также блокируют активность γ-полимеразы мтДНК, что вызывает ее множественные мутации и даже может привести к летальному исходу [12].

Промышленные и бытовые поллютанты, воздействию которых могут подвергаться люди, также неоднократно становились объектом внимания исследователей, изучавших их митотоксические эффекты. В частности, к ним относятся [13, 14, 15, 16]:

• некоторые липополисахариды;
• полициклические ароматические углеводы;
• диоксин;
• акролеин;
• акриламид;
• перфтораты;
• метоксихлор;
• сигаретный дым;
• пентахлорфенолы и др.

Данные соединения рассматриваются в основном, как митохондриальные генотоксиканты. Это особенно важно, поскольку мтДНК более уязвима, чем ядерная ДНК. Причиной такой уязвимости являются сразу несколько факторов: физическое расположение мтДНК в клетке, менее плотная упаковка по сравнению с яДНК и отсутствие в мтДНК гистонов [17].

Как видно по вышеприведенным данным, большинство исследований митотоксичности было посвящено фармакологическим препаратам и органическим загрязнителям окружающей среды. А вот неорганические поллютанты и, в частности, самые распространенные из них – тяжелые металлы, охвачены научным поиском намного слабее. Тем не менее, уже было убедительно продемонстрировано, что многие катионные металлы, такие как свинец, кадмий и ртуть, накапливаются преимущественно именно в митохондриях, проникая в них посредством кальциевых каналов [18].

Основой патогенеза митотоксичности тяжелых металлов является их аффинность к сере. При этом сера является компонентом некоторых витаминов (биотин, тиамин) и аминокислот (цистеин, метионин), а следовательно и всех белковых соединений (ферментов, гормонов, нейтротрансмиттеров, иммуноглобулинов и т.д.), в состав которых данные аминокислоты входят. Кроме того, сера участвует в построении третичной и четвертичной структуры протеинов посредством формирования дисульфидных мостиков. Повреждение этих белков тяжелыми металлами и является основой их разрушительного действия. Для митохондрий такими белками являются, в первую очередь, NADH-дегидрогеназа (комплекс I), цитохром-c-редуктаза/цитохром-b (комплекс III), цитохром-c-оксидаза (комплекс IV) и АТФ-синтаза [19].

Наибольшую опасность в плане митотоксичности представляют хронические отравления свинцом. Согласно статистике ВОЗ интоксикации свинцом и свинец-содержащими соединениями – самый частый тип отравлений тяжелыми металлами в мире [20]. При этом, концентрации свинца, которая была бы безопасна для здоровья человека, не существует вовсе [21]. А выбросы свинец-содержащих веществ только в воды мирового океана, не учитывая атмосферные и почвенные загрязнения, составляют от 450 до 650 тысяч тонн ежегодно [22].

Основным источником свинцового загрязнения окружающей среды ранее являлись автомобильные выхлопы, содержащие тетраэтилсвинец в качестве антидетонационной присадки для топлива. В Российской Федерации использование таких присадок было запрещено с 15 ноября 2002 года [23]. Но необходимо учитывать, что осажденный на почве или попавший в водные резервуары тетраэтилсвинец способен сохраняться там на протяжении десятков лет. Это означает, что у лиц, проживающих в местах с повышенной концентрацией транспортных средств (в крупных городах, около трасс с высоким уровнем трафика и т.д.), риск хронической свинцовой интоксикации все еще полностью актуален [24].

На настоящий момент главный источник свинцовых загрязнений – плохо утилизированные бытовые батарейки и свинец-кислотные аккумуляторы. На их производство сегодня приходится более 70% глобального мирового потребления свинца. Оболочки подобных изделий достаточно быстро разрушаются в естественной среде, позволяя свинцу свободно попадать в почву, воду и воздух. Такой источник токсинов может действовать на протяжении многих лет, загрязняя значительное пространство вокруг себя [25].

Как отмечают специалисты-токсикологи, наиболее значимую угрозу представляет именно хроническое отравление свинцом. Субклинический сатурнизм, связанный, в первую очередь, с ухудшением функциональной активности митохондрий, может проявляться крайне неспецифическим симптомокомплексом, включающим [26]:

• когнитивные нарушения (ухудшение памяти и/или концентрации внимания);
• психоэмоциональную лабильность;
• депрессивные расстройства;
• головные боли;
• синдром хронической усталости;
• нарушения циклов сна и бодрствования;
• невыраженные боли в брюшной полости, мышечные и суставные боли;
• субпороговую артериальную гипертензию;
• снижение либидо.

Дальнейшее усугубление митохондриальной дисфункции может становиться причиной самых разнообразных нозологий. На сегодняшний день уже доказана роль токсического, и, прежде всего, свинцового повреждения митохондрий в развитии множества нарушений, начиная от ожирения и преждевременного старения и заканчивая болезнью Альцгеймера и онкологическими патологиями [27].

По оценке Института измерения показателей и оценки здоровья (IHME), ежегодно более 1 млн. летальных случаев в мире так или иначе связаны с интоксикациями свинцом. Также им обусловлено более 60% от всех форм задержки умственного развития в детском возрасте, до 10% артериальных гипертоний, около 5% случаев ишемической болезни сердца и 6% инсультов [28]. Всемирная организация здравоохранения назвала свинец одним из 10 химических веществ, которые вызывают наибольшее количество проблем со здоровьем [29].

Если митохондриальный пул клетки уже имеет токсические повреждения, вызванные свинцом или другими тяжелыми металлами, то основным путем его восстановления будет слияние и деление митохондрий. На настоящий момент мы имеем возможность стимулировать такую митохондриальную динамику при помощи уролитина А [30]. Функциональные продукты здорового питания с предшественниками этого соединения уже присутствуют на отечественном рынке. Примером может служить T8 Mit Up, производимый компанией VILAVI.

Но намного более эффективными представляются профилактические меры, которые позволят максимально интенсивно выводить тяжелые металлы из организма, что предотвратит их проникновение во внутриклеточную среду и токсическое воздействие на митохондрии. С целью элиминации свинца при остром сатурнизме сегодня используют специфичные антидоты, например, сукцимер, димеркапрол, CaNa2ЭДТА и др. [31] Они формируют хелатные комплексы с атомами свинца, нейтрализуя тем самым их биохимическую агрессивность.

Однако у этой хелатной терапии есть хорошо выраженные побочные эффекты. При лечении острых интоксикаций ими, конечно, можно пренебречь. Но вот в случае наиболее опасного с точки зрения митотоксичности хронического свинцового отравления их применение будет нецелесообразным [32]. Поэтому сегодня весьма остро стоит вопрос поиска профилактических средств, которые, не обладая собственной токсичностью, позволят осуществлять длительную профилактику субклинического сатурнизма. Периодические курсы такой профилактики рекомендованы практически всем жителям современных мегаполисов.

Одними из наиболее подходящих для профилактического приема средств являются гумусовые кислоты. Это ряд гетерополимерных оксикислот, примечательных своей супрамолекулярной третичной и четвертичной структурой. Благодаря сложному органическому составу, в который входит достаточное количество сульфогрупп, гуматы обладают повышенной аффинностью к тяжелым металлам. Но за счет того, что гумусовые кислоты не интегрированы в митохондриальные мембраны, как протеиновые комплексы дыхательной цепи, хелатирование свинца, кадмия, ртути и т.д. ими происходит заметно быстрее [33].

Более того, в модельных экспериментах гуматы, вводимые пероральным путем, снижали концентрацию свинца в костных депо при уже диагностированном субклиническом сатурнизме. Такой же эффект был отмечен и для других органов и тканей – содержание в них свинца достоверно уменьшалось всего через месяц после начала профилактики функциональными продуктами с гумусовыми кислотами [34].

Дополнительное преимущество гуматов – их антиоксидантное действие. Тяжелые металлы, нарушая работу митохондриальных комплексов I, III и IV, резко увеличивают утечку электронов на них, а значит, и образование активных форм кислорода (АФК). Эти супероксиданты являются одним из самых значимых повреждающих факторов, которые ухудшают энергосинтез в митохондриях. То есть, тяжелые металлы помимо собственного токсического действия еще и становятся причиной выраженного оксидативного стресса. Прием гуматов достоверно уменьшал концентрацию АФК уже на второй неделе эксперимента [35].

Наконец, многие исследователи отмечают высокую сорбционную емкость гумусовых кислот. В частности, всего 1 их грамм способен хелатировать до 150 мг свинца [36].

Функциональные продукты с гумусовыми кислотами, предназначенные для профилактики повреждения митохондрий металлическими поллютантами, также выпускаются в нашей стране. В ассортименте уже упоминавшейся компании VILAVI присутствуют сразу два таких продукта: T8 Stone и T8 Teo – жидкий концентрат гуматов и их лиофилизированная форма, соответственно. Комплексный прием гуматов вместе с T8 Mit Up, с одной стороны, обеспечит качественную детоксикацию и своевременное выведение тяжелых металлов, а с другой стороны, интенсифицирует митохондриальную динамику, которая считается главным механизмом самовосстановления митохондриальных мембран, их белковых комплексов и целостности мтДНК. Функциональные продукты на основе гумусовых кислот являются эффективной методикой ежедневной профилактики даже бессимптомных, субклинических форм сатурнизма, которую можно рекомендовать сегодня большинству жителей крупных городов.

Список литературы:

1. Chappell J.B., and Greville G. D. Effects of oligomycin on respiration and swelling of isolated liver mitochondria. Natureб 1961, 190, 502 – 504.
2. Gomez-Puyou A., Feder W., Tuena M., Pena-Diaz A. The effect of triamcinolone and 2, 4-dinitrophenol on the adenosinetriphosphatase activity and the P32 ATP exchange reaction of fresh liver mitochondria. Archives of Biochemistry and Biophysics. 1964, 106, 455 – 460.
3. Buffa P., Azzone G.F., Carafoli E., Muscatelo U. The mitochondrial biochemical lesion in pentachlorophenol intoxication. Bollettino della Societa Italiano di Biologia Sperimentale. 1959, 35, 1816 – 1820.
4. Villa T., Andri L., Brasca F. Enzymatic research at the mitochondrial level in experimental carbon monoxide poisoning. Behavior of the cytochrome oxidases, aldolasesand glutamic-oxalacetic and glutamic-pyruvic transaminases in the hepatic and renal mitochondria. Folia Medica. 1961, 44, 486 – 495.
5. Brunst K.J., Baccarelli A.A., Wright R.J. Integrating mitochondriomics in children’s environmental health. Journal of Applied Toxicology. 2015, 35, 976 – 991.
6. Meyer J.N., Leung M.C., Rooney J.P., Sendoel A., Hengartner M.O., Kisby G.E., Bess A.S. Mitochondria as a target of environmental toxicants. Toxicological Sciences. 2013, 134, 1 – 17.
7. Attene-Ramos M.S., Huang R., Sakamuru S., Witt K.L., Beeson G.C., Shou L., Schnellmann R.G., et al. Systematic study of mitochondrial toxicity of environmental chemicals using quantitative high throughput screening. Chemical Research in Toxicology. 2013, 26, 1323 – 1332.
8. Van Houten B., Hunter S.E., Meyer J.N. Mitochondrial DNA damage induced autophagy, cell death, and disease. Frontiers in Bioscience. 2016, 21: 42 – 54.
9. West A.P. Mitochondrial dysfunction as a trigger of innate immune responses and inflammation. Toxicology. 2017, 391, 54 – 63.
10. Begriche K., Massart J., Robin M.A., Borgne-Sanchez A., Fromenty B. Drug-induced toxicity on mitochondria and lipid metabolism: Mechanistic diversity and deleterious consequences for the liver. Joyrnal of. Hepatology. 2011, 54, 773 – 794.
11. Wallace K. B. Adriamycin-induced interference with cardiac mitochondrial calcium homeostasis. Cardiovascular. Toxicology. 2007, 7, 101 – 107.
12. Divi R.L., Einem T.L., Fletcher S.L., Shockley M.E., Kuo M.M., St. Claire M.C., Cook A., Nagashima K., et al. Progressive mitochondrial compromise in brains and livers of primates exposed in utero to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs). Toxicological Sciences. 2010, 118, 191 – 201.
13. Suliman H.B., Carraway M.S., Piantadosi C.A. Postlipopolysaccharide oxidative damage of mitochondrial DNA. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2013, 167, 570 – 579.
14. Biswas G., Srinivasan S., Anandatheerthavarada H.K., Avadhani N.G. Dioxin-mediated tumor progression through activation of mitochondria-to-nucleus stress signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2008, 105, 186 – 191.
15. Jia L., Liu Z., Sun L., Miller S.S., Ames B.N., Cotman C.W., and Liu J. Acrolein, a toxicant in cigarette smoke, causes oxidative damage and mitochondrial dysfunction in RPE cells: protection by (R)-alpha-lipoic acid. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2007, 48, 339 – 348.
16. Valmas N., Zuryn S., Ebert P.R. Mitochondrial uncouplers act synergistically with the fumigant phosphine to disrupt mitochondrial membrane potential and cause cell death. Toxicology. 2008, 252, 33 – 39.
17. Bogenhagen D.F. Mitochondrial DNA nucleoid structure. Biochimica et Biophysica Acta. 2012, 1819, 914 – 920.
18. Belyaeva E.A., Sokolova T.V., Emelyanova L.V., Zakharova I.O. Mitochondrial electron transport chain in heavy metal-induced neurotoxicity: Effects of cadmium, mercury, and copper. Scientific World Journal. 2012, 136063.
19. Ninomiya-Tsuji J. Mitochondrial dysfunction. In Molecular and Biochemical Toxicology, 4th ed. (R. C. Smart and R. Hodgson, Eds.), 2008, pp. 319 – 332. John Wiley & Sons, Hoboken, NJ
20. Patrick L. Lead toxicity, a review of the literature. Exposure, evaluation, and treatment. Alternative Medicine Review. 2006, March,11 (1): 2 - 22.
21. Vorvolakos T., Arseniou S., Samakouri M. There is no safe threshold for lead exposure: Α literature review. Psychiatriki. 2016, July-September, ;27 (3): 204 - 214.
22. Global Health Observatory (GHO) data. Chemicals. Regulations and controls on lead paint. Geneva: World Health Organization, 31 December, 2020.
23. Постановление ГД ФС РФ от 15.11.2002 N 3302-III ГД "О проекте Федерального закона N 209067-3 "Об ограничении оборота этилированного бензина в Российской Федерации".
24. Amadi C.N., Offor S.J., Frazzoli C., Orisakwe O.E. Natural antidotes and management of metal toxicity. Environmental Science and Pollution Research. 2019, June, 26 (18): 18032 - 18052.
25. Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Lead Toxicity: Who Is at Risk of Lead Exposure?. Environmental Health and Medicine Education. U.S. Department of Health and Human Services. Course: WB 1105. Archived from the original on February 4, 2016.
26. Gerald F. O’Malley, Rika O’Malley. Lead Poisoning (Plumbism). MSD Manual, professional version. Last full review/revision: Apr 2020.
27. Mani M.S., Chakrabarty S., Mallya S.P., Kabekkodu S.P., Jayaram P., Varghese V.K., Dsouza H.S. et al. Whole mitochondria genome mutational spectrum in occupationally exposed lead subjects. Mitochondrion. 2019, September, 48: 60 - 66.
28. Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). GBD Compare. Seattle, WA: IHME, University of Washington, 2017.
29. Всемирная организация здравоохранения. Центр СМИ. Информационные бюллетени. Отравление свинцом и здоровье. 23 августа 2019 г.
30. D'Amico D., Andreux P.A., Valdés P., Singh A., Rinsch C., Auwerx J. Impact of the Natural Compound Urolithin A on Health, Disease, and Aging. Trends in Molecular Medicine, May 2021, S1471491421001180.
31. Blanusa M., Varnai V.M., Piasek M., Kostial K.. Chelators as antidotes of metal toxicity: therapeutic and experimental aspects. Current Medicinal Chemistry. 2005, 12 (23): 2771 - 2794.
32. Sinicropi M.S., Amantea D., Caruso A., Saturnino C. Chemical and biological properties of toxic metals and use of chelating agents for the pharmacological treatment of metal poisoning. Archives of Toxicology. 2010, July, 84 (7): 501 - 520.
33. Gurer H., Ercal N. Can antioxidants be beneficial in the treatment of lead poisoning? Free Radical Biology and Medicine. 2000, November, 15, 29 (10): 927 - 945.
34. Vašková J., Vaško L., Mudroň P., Haus M., Žatko D., Krempaská K., Stupák M. Effect of humic acids on lead poisoning in bones and on a subcellular level in mitochondria. Environmental Science and Pollution Research. 2020, November, 27 (32): 40679 - 40689.
35. Flora S.J., Mittal M., Mehta A. Heavy metal induced oxidative stress & its possible reversal by chelation therapy. Indian Journal of Medical Research. 2008, October, 128 (4): 501 - 523.
36. Vašková J., Krempaská K., Žatko D., Mudroň P., Glinská G., Vaško L. Effects of Humic Acids in Chronic Lead Poisoning. Biological Trace Element Research. 2019, January, 187 (1): 230 - 242.