ДИАГНОСТИКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

​DIAGNOSIS OF MULTIPLE SCLEROSIS AT THE PRESENT STAGE OF CLINICAL MEDICINE DEVELOPMENT

Elena Usacheva

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Internal Diseases of Additional Professional Education, Omsk State Medical University,

Russia, Omsk

Elena Khanokh

Candidate of Medical Sciences, neurologist, Clinical Diagnostic Center «Ultramed», Russia, Omsk

Nikita Usachev

clinical resident of the Department of Internal Diseases of Additional Professional Education, Omsk State Medical University,

Russia, Omsk

Конфликт интересов отсутствует.

АННОТАЦИЯ

История изучения рассеянного склероза насчитывает более 100 лет, и хотя в последние годы в понимании болезни и ее лечении достигнуты значительные успехи, остаются нерешенные вопросы. До недавнего времени сроки установления правильного диагноза рассеянного склероза при развитии неврологической симптоматики не имели особого значения, так как врач не мог повлиять на развитие заболевания. Внедрение методов инструментальной диагностики изменило наше понимание о рассеянном склерозе, поскольку стало возможным не только раннее обнаружение заболевания, но и оценка прогноза развития болезни, выбор стратегии лечения. Обнаружение очагов демиелинизации позволяет установить органическую природу заболевания у больных с субъективными жалобами (парестезии, головокружение и т.д.), а прослеживая динамику очагового поражения мозга, стало возможным оценивать эффективность проводимого лечения. Лабораторная диагностика при рассеянном склерозе позволяет проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями нервной системы. Знание врачами современных методов диагностики рассеянного склероза позволить улучшить качество медицинской помощи пациентам с данным заболеванием.

ABSTRACT

The history of the multiple sclerosis studing has more than 100 years, and although significant progress has been made in disease and treatment but many unresolved issues remain. Until recently, the timing of establishing the correct diagnosis of multiple sclerosis with the development of neurological symptoms did not matter much because the doctor could not influence the development of the disease. The introduction of instrumental diagnostic methods has changed our understanding of multiple sclerosis, since it has become possible not only to early detect the disease, but also to assess the prognosis and choose treatment strategy. Detection of demyelination foci makes it possible to establish the organic nature of the disease in patients with subjective complaints, and by tracing the dynamics of focal brain damage, it became possible to evaluate the treatment effectiveness.

Ключевые слова: рассеянный склероз; магнитно-резонансная томография; очаги демиелинизации; вызванные потенциалы; оптическая когерентная томография.

Keywords: multiple sclerosis; magnetic resonance imaging; foci of demyelination; evoked potentials; optical coherence tomography.

Введение. Рассеянный склероз (РС) – распространенное дизиммунно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое развивается преимущественно у лиц молодого возраста и в большинстве случаев при прогрессирующем течении заболевания сопровождается потерей пациентами трудоспособности. РС – это хроническое, в большинстве случаев прогрессирующее, непредсказуемое в течении и в настоящее время неизлечимое заболевание. В последние годы отмечается рост заболеваемости РС, что обусловлено как усовершенствованием методов диагностики, так и абсолютным ростом числа заболевших [9, с. 2].

Течение РС различно. Некоторые из пациентов с РС имеют относительно доброкачественное течение с незначительными симптомами, которые не обнаруживаются клинически и, в части случаев не прогрессируют. У другой части пациентов периоды обострения с появлением новой клинической симптоматики чередуются с периодами ремиссиями, у третьих наблюдается прогрессирующее течение заболевания. При отсутствии адекватного современного лечения до 50% больных в среднем через 10 лет имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет более 50% пациентов ограничены в самостоятельном передвижении. При длительности РС более 20 лет возникают проблемы в самообслуживании [8, с. 1], что требует, в дополнение к медицинским, применения мер социальной защиты и поддержки.

Большие расходы на лечение, реабилитацию и социальную помощь пациентам с РС, выключение в связи с инвалидизацией большого числа трудоспособных людей из активной социальной жизни, делают проблему ранней диагностики РС социально и экономически значимой [12, с. 6].

Патоморфология, течение и клиническая картина РС. Основная морфологическая черта РС – макроскопически отграниченные очаги, микроскопически имеющие признаки демиелинизации, воспаления и глиоза. Размеры очагов различны и составляют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Они локализуются в различных участках белого вещества головного и спинного мозга, поэтому типичные клинические проявления РС связаны главным образом с поражением проводящих путей. Преобладают в клинической картине РС спастические парезы, нарушение чувствительности и тазовые расстройства.

Выделяется несколько типов течения рассеянного склероза:

Первично-прогрессирующее течение – характеризуется увеличением тяжести симптомов с самого начала заболевания на протяжении не менее года без улучшения.

Ремиттирующее течение – наиболее частый вариант в дебюте заболевания, который характеризуется периодами обострений, чередующихся с периодами ремиссий и отсутствием нарастания симптомов в периоды ремиссий. У многих пациентов ремиттирующее течение в последующем переходит во вторичное прогрессирование.

Вторично-прогрессирующее течение – характеризуется увеличением тяжести симптомов заболевания на протяжении не менее 6 месяцев без стабилизации или улучшения после ремиттирующей фазы болезни, возможно прогрессирование с обострениями или без них [25, с. 395-398].

Клиническая диагностика РС на начальных стадиях заболевания сложна. Первые признаки заболевания могут появиться за несколько лет до того, как пациент впервые обратился за медицинской помощью. Если симптомы не причиняли значительных неудобств, например, преходящие парестезии, или ни пациент или ни врач не связывали проявления заболевания с настоящим состоянием, например, учащенные позывы на мочеиспускание, пациент может вовсе забыть о них [12, с. 15]. Точный диагноз ставится в среднем через 3 года после появления первых клинических симптомов, а около половины пациентов к моменту установления диагноза больны по крайней мере уже около 5 лет. Некоторым пациентам (9-12%) первично диагноз РС ставится ошибочно [20, с. 65].

Отдельно выделяется понятие клинически изолированного синдрома, который характеризуется единичным изолированным во времени эпизодом неврологических нарушений, связанных с изолированным очагом с мозге, заставляющий подозревать РС [7, с. 103]. Именно поэтому при сборе анамнеза необходимо целенаправленно пациенту задавать дополнительные вопросы и расспрашивать его родственников, которые могут сообщить дополнительные данные, важные для постановки диагноза. При клиническом обследовании необходимо провести тщательный неврологический осмотр, чтобы не пропустить такие легкие признаки болезни, как небольшое снижение вибрационной чувствительности, незначительное нарушение цветовосприятия, негрубый нистагм, выпадение поверхностных брюшных рефлексов и т.д. Результаты клинического неврологического осмотра рекомендуется оценивать в соответствии с предлагаемыми клиническими шкалами: Шкала повреждения функциональных систем по J.F. Kurtzke и Расширенная шкала тяжести состояния больных (Expanded Disability Status Scale, EDSS) [12, с. 263].

Изменило наше понимание о рассеянном склерозе внедрение методов инструментальной и лабораторной диагностики, поскольку стало возможным не только раннее обнаружение заболевания, но и оценка прогноза развития болезни, выбор стратегии лечения. Помощь в постановке диагноза оказывает набор клинических, радиологических и лабораторных данных, названный критериями МакДональд-2017 [5, с. 451].

Магнитно-резонансная томография. Внедрение в клиническую практику нейровизуализационных методов исследования – самое большое достижение в диагностике заболеваний с поражением нервной системы, в том числе - РС. Метод МРТ постоянно совершенствуется, появляются и внедряются новые методики, дающие возможность не только визуализировать структурные изменения в головном и спинном мозге, но и определять активность патологического процесса, оценивать физиологические процессы, такие как диффузия, перфузия, метаболизм, оксигенация и деоксигенация крови на микроциркуляторном уровне [15, с. 2554].

Очаги демиелинизации, определяемые при МРТ в Т2-режиме как гиперинтеснивные, обнаруживаются в 95% случаев достоверного РС. Размер типичных для РС очагов обычно 3 мм и более, и, как правило, они овальный формы, ось их перпендикулярна коре мозга, при обострении заболевания вокруг очагов формируется зона отека. Для РС характерна определенная локализация очагов – перивентрикулярно, в мозолистом теле (с характерным по форме распространением очагов из мозолистого тела в белое вещество – “пальцы Доусона”, «Dawson's fingers»), в стволе мозга, мозжечке и в зрительных нервах (рис. 1).

Рисунок 1. Множественные перивентрикулярные очаги овоидной формы  (пальцы Доусона) у пациента с РС (аксиальный (А) и сагиттальный срезы (В) МРТ головного мозга (цит. по: Шмидт Т. Е. Рассеянный склероз: руководство для врачей)

Рисунок 2. Неравномерная неинформативная для оценки динамики заболевания зона («А»). Кольцеобразная, накапливающая контраст, бляшка РС, отражающая активность процесса («Б», Т1-взвешенные изображения. Цит. по: Гусев Е.И. Неврология и нейрохирургия)

Очаги в спинном мозге, как правило, локализуются в шейном и грудном отделах и занимают не более трех сегментов [28, с. 110].

Проведение МРТ в режиме Т1 с введением контраста гадолиния (Gd-DTPA) служит для определения активности процесса. Накопление контраста обусловлено нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). При этом в активных очагах оно обычно наблюдается в виде кольца, в неактивных – неравномерным или диффузным (рис. 2).

Определение очагов в сером веществе несколько затруднено, что связано с тем, что стандартные режимы МРТ, обладающие высокой чувствительностью в диагностике очагов в белом веществе, плохо определяют очаги в сером веществе. Улучшение визуализации достигается при МРТ с более высоким разрешением, тем не менее часть кортикальных очагов остаются невидимыми даже на томографах с величиной магнитной индукции 1,5 и 3 Тл.

Диффузионная тензорная тракография – это метод математической обработки изображений, позволяющий построить трехмерные виртуальные тракты волокон белого вещества [15, с. 2553]. Для оценки связи со степенью и типом повреждения вещества мозга определяют два основных параметра: средняя диффузионность (Mean Diffusivity – MD) и фракционная анизотропия (Fractional Anisotropy – FA). Поражение вещества мозга приводит к снижению FA, причем изменения FA наблюдаются у пациентов с РС вдоль волокон, в области которых располагаются очаги РС (особенно в кортикоспинальном тракте и мозолистом теле), предполагая тем самым в качестве одного из субстратов данных изменений валлеровскую дегенерацию [3, с. 56]. Эти параметры получают на FA-картах при сопоставлении их с анатомическими стандартными МРТ изображениями (рис. 3).

Потеря пациентами с РС трудоспособности зависит от степени повреждения аксонов. Дегенерация аксонов может начинаться очень рано: уже через 2 недели после возникновения первых симптомов заболевания. Для выявления аксонального повреждения используется магнитно-резонансная-спектроскопия, выявляющая снижение концентрации N-ацетиласпартата, как одного из специфических аксональных и нейрональных маркеров.

Рисунок 3. Определение FA и MD в очаге демиелинизации (1) и в противоположном полушарии (2).  Диффузия молекул внутри бляшек РС выше, а фракционная анизотропия – ниже, чем во внешне неизмененном белом веществе (МРТ головного мозга в режиме Т1-взвешенного изображения (слева) и FA-карта (справа), цит. по: Брюхов В.В. Современные методы визуализации в патогенезе рассеянного склероза)

Современный режим МРТ – Double Inversion Recovery (DIR) – импульсная последовательность с подавлением сигнала от воды и белого вещества. При данной импульсной последовательности получают изображения низкого разрешения, с возможностью выявления субкортикальных и кортикальных очагов [21, с. 576].

Помимо наличия очагов в веществе головного мозга существует еще один признак РС – атрофия мозга [31, с. 103148], которая проявляется уменьшением размеров мозолистого тела и увеличением желудочков [23, с. 51]. В последние годы были  предложены количественные методы измерения атрофии мозга, позволяющие объективизировать визуальную оценку атрофии [31, с. 103148]. Одним из таких методов является – воксел морфометрия (ВОМ) (Voxel Guided Morphometry, VGM) [2, с. 51].

ВОМ – это методика нейровизуализационного анализа, применение которой позволяет изучать различия в структурах головного мозга, используя сопоставление данных [23, с. 47]. Повоксельная морфометрия позволяет избежать большинства ложных результатов, так как выполняется с помощью автоматических прикладных программ, где происходит подсчет абсолютных значений объема за счет проведения специальных этапов обработки в каждом вокселе путем серии операций по пространственной нормализации, сглаживанию и сегментации согласно требованиям программного обеспечения (рис. 4). Проведенные морфометрические исследования свидетельствуют о том, что атрофия мозга у пациентов с РС имеет место независимо от варианта течения, в том числе у пациентов с начальными проявлениями данного заболевания [2, с. 52]. В ряде исследований было показано, что атрофия мозга при РС более выражена, по сравнению со здоровыми лицами [18, с. 1070].

Рисунок 4. Пример воксельной морфометрии: слева – сегментация с нормализацией серого вещества, в центре – сглаживание, справа – изображение со структурами головного мозга, имеющими достоверные различия в объеме у пациентов, сравниваемых между собой групп (цит. по: Брюхов В.В. Современные методы визуализации в патогенезе рассеянного склероза).

Вызванные потенциалы (ВП). Значение исследования ВП заключается  в выявлении очагов поражения ЦНС, которые не проявляются клинически, в подтверждении сомнительных клинических данных и в оценке динамики заболевания. Метод ВП основан на исследовании электрических реакций мозга  в ответ на внешние стимулы. При РС метод ВП не является определяющим в постановке диагноза, используется в совокупности и иными диагностическими методами исследования. Номенклатура ВВП определяется с помощью заглавных букв, указывающих, является ли пик положительным (P) или отрицательным (N), за которым следует число, указывающее среднюю задержку пика для этой конкретной волны. Например, P100 - это волна с положительным пиком примерно через 100 мс после начала стимула.

Существует несколько методик/разновидностей ВП. В частности, зрительный вызванный потенциал (ЗВП) представляет собой электрические сигналы, генерируемые зрительной корой в ответ на визуальную стимуляцию. ЗВП вызываются шахматным паттерном и регистрируются  с затылочных электродов. У пациентов с острым тяжелым невритом зрительного нерва теряется реакция компонента Р100 ВП, либо  она сильно ослабевает. Клиническое выздоровление и улучшение зрения приходят с восстановлением Р100, но с аномально увеличенной латентностью, которая продолжается бесконечно, и поэтому может быть полезна в качестве индикатора предыдущего или субклинического неврита зрительного нерва. Типичные изменения ЗВП включают увеличение латентности Р100 с межмолекулярной асимметрией, снижением амплитуды компонентов, изменение формы ответа (рис. 5). Описанные изменения можно объяснить тем, что при РС происходит демиелинизация, которая приводит к изменению скорости проведения импульса по нервным волокнам и, в частности, по зрительным нервам [4, с. 366, 19, с. 502-505, 29, с. 183, 30, с. 135460, 32, с. 485-486]. При ретробульбарном неврите исследование зрительных вызванных потенциалов выявляет поражение зрительного нерва в 100% случаев.

Рисунок 5. ЗВП у пациента с РС с невритом зрительного нерва (цит. по: Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии)

Позитивная волна с латентностью 300 мс (Р300) возникает при выполнении интеллектуальных (когнитивных) задач. Для когнитивных расстройств характерно снижение амплитуды и увеличение латентного периода P300. При определении реакции на значимые когнитивные стимулы характер ответа будет отличаться от обычной серии появлением большой позитивной волны в области 300 мс  только при активном решении пациентом поставленной задачи, что отражает процессы внимания и осознание информации (рис. 6), то есть при наличии интеллектуальных расстройств латентный период потенциала значительно увеличивается. Поэтому Р300 можно использовать при оценке доклинической стадии когнитивных нарушений и у пациентов с РС [10, с. 168].

Соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) – это электрические ответы нервных структур при стимуляции электрическим током периферических нервов. Они отражают проведение афферентного импульса по путям соматосенсорной чувствительности, преимущественно через задние канатики спинного мозга, мозговой ствол и таламокортикальные пути в кору больших полушарий. Типичные изменения ССВП при РС включают увеличение латентных периодов, снижение амплитуды компонентов вплоть до их полного отсутствия. Наиболее надежными критериями диагностики считают церебральные компоненты ССВП, поскольку они стабильно регистрируют в норме и обладают наибольшей степенью чувствительности к РС [13, с. 739, 22, с. 172-173].

На ранней стадии заболевания при отсутствии повреждения проводящих чувствительных путей выявление поражения ЦНС с помощью ВП не возможно. Кроме того, изменение ВП не является специфичным для РС, поэтому должно оцениваться в комплексе с другими методами исследования. Изменения ВП более тесно связаны с клинической симптоматикой, чем с данными, полученными при проведении методов нейровизуализации [4, с. 366, 17, с. 1341-1343].

Рисунок 6. Эндогенный когнитивный связанный с событиями потенциал (цит. по: Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии)

Оптическая когерентная томография. Оптическая когерентная томография (ОКТ) зарекомендовала себя как неинвазивный метод исследования, позволяющий визуализировать слой нервных волокон сетчатки, состоящий из аксонов ганглиозных клеток, формирующих зрительный нерв, хиазму и зрительный тракт [14, с. 2223, 24, с. 1, 26, с. 421-434, 27, с. 1200-1202]. Оценка степени повреждения сетчатки позволяет мониторировать повреждение нервной ткани при РС, поскольку слой нервных волокон сетчатки является идеальным структурным объектом для изучения нейродегенерации, нейропротекции  и нейрорепарации. У пациентов с РС в сравнении  со здоровыми лицами наблюдается значительное истончение слоя нервных волокон сетчатки [1, с. 33].

Лабораторная диагностика при РС. Одним из современных доказательным подтверждением наличия РС является определение олигоклональных антител (ОАТ) к белкам миелина и увеличение концентрации IgG в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) по сравнению с его содержанием в сыворотке крови.

ОАТ определяются у больных РС в 90-95% случаев. В дебюте заболевания их может не быть, но появившись однажды, они остаются навсегда, хотя не связаны с активностью болезни [11, с. 15-17]. Индекс IgG (отношение его концентрации в ЦСЖ к концентрации альбумина в сыворотке крови) при РС увеличен и превышает 0,7 в 90% случаев (при норме 0,66) вследствие стимуляции гуморального иммунитета, что указывает на определенные нарушения иммунорегуляции в мозге [16, с. 1-2]. 

При исследовании клеточного состава ЦСЖ у пациентов с РС изменения имеются лишь в период обострения в виде лимфоцитарного плеоцитоза   и повышения концентрации основного белка миелина [6, с. 28-29]. При РС концентрация основного белка миелина остается повышенной до 6 недель, и тесно связана с выраженностью обострения. Кроме того, при обострении РС было выявлено повышение концентрации иных белков ЦСП: TNF α и ММР-2, растворимых форм эндотелиальных адгезивных молекул sPCAM -1 и sVCAM -1, значимость которых продолжает изучаться [6, с. 29].

Заключение. История изучения РС насчитывает более 100 лет, и хотя в последние годы достигнуто значительное продвижение вперед в вопросах патоморфологии РС, в методах диагностики и лечения заболевания. Но при этом на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов. Исследования последних лет изменили наши представления о сущности рассеянного склероза как о заболевании, которое поражает исключительно миелиновые оболочки проводников головного и спинного мозга, при котором периоды обострений сменяются периодами ремиссии. Стало известно, что диффузное повреждение аксонов имеется уже на ранних этапах болезни, именно поэтому в настоящее время РС рассматривается не только как демиелинизирующее заболевание, но и как нейродегенеративное. Даже в стадии полной клинической ремиссии активность заболевания сохраняется, на что указывает появление новых очагов демиелинизации и продолжающееся повреждение аксонов центральных проводящих систем. Анализируя литературные данные, можно сделать вывод о важности и целесообразности ранней диагностики РС для своевременного и наиболее эффективного подбора медикаментозной терапии. Комплексный подход к клинической диагностике, обязательно дополняемый современными методами лабораторно-инструментальных методов исследований, позволяет с высокой вероятностью поставить диагноз РС и начать патогенетическое лечение.

Cписок литературы:

1. Акопян В.С., Бойко А.Н., Давыдовская М.В. и др. Нейроархитектоника сетчатки при рассеянном склерозе: диагностические возможности оптической когерентной томографии (предварительные результаты) / В.С. Акопян, А.Н. Бойко, М.В. Давыдовская [и др.] // Офтальмология. – 2011. – № 8 (1). – С. 32-36.
2. Брюхов В.В. Современные методы визуализации в патогенезе рассеянного склероза / В.В. Брюхов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2013. – № 3. – С. 47-53.
3. Брюхов В.В., Куликова С.Н., Переседова А.В. Диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография и трактография при рассеянном склерозе: обзор литературы / В.В. Брюхов, С.Н. Куликова, А.В. Переседова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2012. – № 2 (112). – С. 52-59.
4. Гнездицкий В.В., Корепина О.С. Мультимодальные ВП при рассеянном склерозе - критерии демиелинизации: от диагностики к патофизиологии В сборнике: Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. Материалы Международной конференции: Весенняя сессия. Под редакцией Е.Л. Глориозова. – 2015. – С. 360-367.
5. Гусев, Е. И. Неврология и нейрохирургия : учебник : в 2 т. / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, В. И. Скворцова. – 4-е изд. , доп. – Т. 1. Неврология. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. – 640 с. 
6. Ельчанинова (88) С.А., Смагина И.В. Прогностические нейробиохимические маркеры течения рассеянного склероза / С.А. Ельчанинова, И.В. Смагина // Неврологический журнал. – 2015. – Т. 20. – № 2. – С. 27-31.
7. Захаров А.В., Повереннова И.Е., Хивинцева Е.В. Мультимодальные вызванные потенциалы при клинически изолированном синдроме / А.В. Захаров, И.Е. Повереннова, Е.В. Хивинцева // Практическая медицина. – 2018. – № 10. – С. 102-106.
8. Литвак Н. Рассеянный склероз: от контроля симптомов к отсутствию рецидивов / Н. Литвак // Ремедиум. – 2018. – № 12. – С. 86-87.
9. Ломонос (99) И.С. Шевченко П.П. современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза в фазе обострения и ремиссии / И.С. Ломонос, П.П. Шевченко // Sciences of Europe. – 2020. – Vol. 50-2. – № 50. – С. 43-45.
10. Повереннова (66) И.Е., Романова Т.В., Захаров А.В. и др. Раннее выявление когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2017. – Т. 13. – № 1. – С. 164-168.
11. Черний (77) В.И., Шраменко Е.К., Бувайло И.В. и др. Демиелинизирующие заболевания нервной системы и возможности дифференцированной терапии в остром и подостром периодах // Международный неврологический журнал. –2007. – № 3. – С. 14-20.
12. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. – 5-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2016. – 272 с.
13. Adair D., Truong D., Esmaeilpour Z. et al. Electrical stimulation of cranial nerves in cognition and disease // Brain Stimul. – 2020. – Vol. 13. № (3). – P. 717-750.
14. Aly L., Havla J., Lepennetier G. et al. Inner retinal layer thinning in radiologically isolated syndrome predicts conversion to multiple sclerosis // Eur J Neurol. – 2020. –Vol. 27. – №11. – Р. 2217-2224.
15. Basaia S., Agosta F., Cividini C. et al. Structural and functional brain connectome in motor neuron diseases: A multicenter MRI study // Neurology. – 2020. – Vol. 95. - № 18. – Р. 2552-2564.
16. Beseler C., Vollmer T., Graner M. et al. The complex relationship between oligoclonal bands, lymphocytes in the cerebrospinal fluid, and immunoglobulin G antibodies in multiple sclerosis: Indication of serum contribution // PLoS One. – 2017. – Vol. 12. – № 10. – Р. e0186842.
17. Brownlee W.J., Hardy T.A., Fazekas F. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges // Lancet. – 2017. – Vol. 389. – № 10076. – Р. 1336-1346.
18. Cocozza S., Petracca M., Mormina E. et al. Cerebellar lobule atrophy and disability in progressive MS // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. – 2017. – Vol. 88. –  № 12. – Р. 1065-1072.
19. Creel D.J. Visually evoked potentials / D.J. Creel // Handb Clin Neurol. – 2019. – № 160. – Р. 501-522.
20. De Angelis F., Brownlee W.J., Chard D.T. et al. New MS diagnostic criteria in practice // Practical Neurology. – 2019; – Vol. 19 – № 1. – Р. 64-67.
21. Emorine T., Megdiche I., Brugières P. et al. 3-Dimensional Fluid and White Matter Suppression Magnetic Resonance Imaging Sequence Accelerated With Compressed Sensing Improves Multiple Sclerosis Cervical Spinal Cord Lesion Detection Compared With Standard 2-Dimensional Imaging // Invest Radiol. – 2022. – Vol. 57. – № 9. – Р. 575-584.
22. Fernández V. The Use of Motor-Evoked Potentials in Clinical Trials in Multiple Sclerosis / V. Fernández // J Clin Neurophysiol. – 2021. – Vol. 38 – № 3. – Р. 166-170.
23. Galego O., Gouveia A., Batista S. et al. Brain atrophy and physical disability in primary progressive multiple sclerosis: A volumetric study // The Neuroradiology Journal. – 2015. – Vol. 28. – № 3. – Р. 354-358.
24. Glasner P., Sabisz A., Chylińska M. et al. Retinal nerve fiber and ganglion cell complex layer thicknesses mirror brain atrophy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Restor Neurol Neurosci. – 2022. – Vol. 40. – № 1. – Р. 35-42.
25. Inojosa H., Schriefer D., Ziemssen T. Clinical outcome measures in multiple sclerosis: A review // Autoimmun Rev. – 2020. – Vol. 19. – № 5. – Р. 102512.
26. Katkar R.A., Tadinada S.A., Amaechi B.T. et al. Optical Coherence Tomography // Dent Clin North Am. – 2018. – Vol. 62. – № 3.  – Р. 421-434.
27. Ko F., Muthy Z.A., Gallacher J. et al. Association of Retinal Nerve Fiber Layer Thinning With Current and Future Cognitive Decline: A Study Using Optical Coherence Tomography // JAMA Neurol. – 2018. – Vol. 75. – № 10. – Р. 1198-1205.
28. Lope-Piedrafita S. Diffusion Tensor Imaging (DTI) / S. Lope-Piedrafita // Methods Mol Biol. – 2018. – № 718. – Р. 103-116.
29. Narayanan D., Cheng H., Tang R. et al. Multifocal Visual Evoked Potentials and Contrast Sensitivity Correlate with Ganglion Cell-Inner Plexiform Layer Thickness in Multiple Sclerosis // Clinical Neurophysiology. – 2019. – Vol. 130. – № 1. – Р. 180-188.
30. Rishiq D., Harkrider A., Springer C. et al. Click-evoked and speech-evoked auditory brainstem responses from individuals with multiple sclerosis // Neurosci Lett. – 2021. – № 740. – Р. 135460.
31. Sinnecker T., Schädelin S., Benkert P. et al. Brain atrophy measurement over a MRI scanner change in multiple sclerosis // Neuroimage Clin. – 2022 – № 36. – Р. 103148.
32. Vidal-Jordana A., Rovira A., Arrambide G. et al. Optic Nerve Topography in Multiple Sclerosis Diagnosis: The Utility of Visual Evoked Potentials // Neurology. – 2021. – Vol. 96. – № 4. – Р. 482-490.