КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У ПАЦИЕНТОВ С ПСИХОТИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

COURSE OF PARKINSON'S DISEASE IN PATIENTS WITH PSYCHOTIC DISORDERS

Elena Lyashenko

Candidate of Medical Sciences, assistant, FSBEI FPE RMACPE MOH Russia,

Russia, Moscow

Nadezhda Veryugina

Candidate of Medical Sciences, Neurologist, Botkin Hospital,

Russia, Moscow

Работа выполняется при финансовой поддержке РФФИ, проект «Оценка влияния различных форм психотических расстройств на прогрессирование болезни Паркинсона и качество жизни больных» № 20-013-00600.

АННОТАЦИЯ

Цель: изучить клинические особенности течения болезни Паркинсона у пациентов с психотическими нарушениями.

Материалы и методы. Было обследовано 127 пациентов болезнью Паркинсона (55 женщин и 72 мужчины, средний возраст 65,6±7,9 лет). Всем больным было проведено комплексное неврологическое и нейропсихологическое исследование с оценкой различных функций при помощи специализированных шкал.

Результаты. Пациенты с БП и психотическими расстройствами – это чаще женщины, более пожилого возраста и с началом болезни в более позднем возрасте, их болезнь имеет более тяжелое течение и они чаще находятся на продвинутой стадии заболевания. У них чаще встречаются когнитивные нарушения, расстройства сна, в том числе расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз. Они склонны к тревоге, у них снижена повседневная активность и бытовая независимость и они имеют более низкое качество жизни, чем пациенты без психотических расстройств.

Выводы. Пациенты с психотическими расстройствами имеют более тяжелый фенотип болезни, ассоциированный со снижением качества жизни, повседневной активности и бытовой независимости. Это обуславливает необходимость своевременной диагностики, профилактики и лечения данного расстройства.

ABSTRACT

Background. Our study aims to investigate the clinical features of the course of Parkinson's disease in patients with psychotic disorders.

Materials and methods. 127 patients with Parkinson's disease were examined (55 women and 72 men, mean age 65.6±7.9 years). All patients underwent a comprehensive neurological and neuropsychological study with the assessment of various functions using specialized scales.

Results. Patients with PD and psychotic disorders are more often female, older and with a later onset of the disease, their disease is more severe and they are more often at an advanced stage of the disease. They are more likely to have cognitive impairment, sleep disorders, including REM sleep behavior disorder. They are prone to anxiety, have reduced activities of daily living and household independence, and have a lower quality of life than patients without psychotic disorders.

Conclusion. Patients with psychotic disorders have a more severe disease phenotype associated with reduced quality of life, daily activities, and household independence. This necessitates timely diagnosis, prevention and treatment of this disorder.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, психотические расстройства, галлюцинации.

Keywords:. Parkinson's disease, psychotic disorders, hallucinations.

Целью исследования явилось изучение клинических особенностей течения болезни Паркинсона у пациентов с психотическими нарушениями.

В задачи исследования входило изучение влияния возраста начала болезни, пола, стороны начала болезни, стадии, формы, тяжести болезни, наличия немоторных нарушений с развитием психотических расстройств при БП. Изучение влияния фармакотерапии на развитие психотических расстройств при БП. Оценка прогностической значимости немоторных нарушений, а также различных форм психотических нарушений у пациентов с психотическими расстройствами при БП.

Общая характеристика обследованных больных

Было обследовано 127 пациентов болезнью Паркинсона (55 женщин и 72 мужчины, средний возраст 65,6±7,9 лет). Диагноз болезни Паркинсона (БП) устанавливался в соответствии с Критериями клинической диагностики БП Международного общества болезни Паркинсона и двигательных расстройств. Стадия болезни определялась по шкале Хен и Яра. Каждый обследуемый подписал информированное согласие на участие в исследовании.

Всем больным было проведено комплексное неврологическое и нейропсихологическое исследование с оценкой различных функций при помощи специализированных шкал.

Пациенты были разделены на две группы: 60 больных с психотическими расстройствами (БПП) и 67 больных без них (БП). Под психотическими расстройствами (ПР) в нашем исследовании мы подразумевали малые и большие галлюцинации различных модальностей и бредовые идеи. Депрессия, тревога, умеренная апатия, расстройства сна и поведения не учитывались в данным контексте, так как наблюдаются почти у всех больных с болезнью Паркинсона и обусловлены патогенезом самой болезни. Наличие бреда и галлюцинаций у пациентов с БП сопряжено с более неблагоприятным прогнозом заболевания и с выраженным снижением качества жизни больных и ухаживающих за ними лиц, в связи с чем, представляется особенно целесообразным изучение предикторов развития именно этих состояний. Пациентов с так называемыми малыми галлюцинациями (иллюзии, феномен прохождения, эффект присутствия) мы отнесли к первой группе (БПП) и выделили в отдельную подгруппу, т.к. по данным литературы, они могут быть обусловлены нарушением обмена дофамина в сетчатке и не всегда коррелируют с когнитивными нарушениями и степенью атрофии мозга при БП, в отличии от бреда и больших галлюцинаций. На сегодняшний день нет окончательного консенсуса относительно природы малых галлюцинаций и их прогностической значимости при БП [9,10].

Среди 60 больных с психотическими расстройствами у 19 (32%) больных наблюдались только экстракампильные феномены («малые» галлюцинации), у 26 (43%) больных отмечались только зрительные галлюцинации, у 10 (17%) галлюцинации обеих модальностей и у 5 больных только слуховые или тактильные галлюцинации. Бредовые расстройства наблюдались у 16 (27%) больных.

Половозрастной состав групп описан в таб. 1. В группе пациентов с психотическими расстройствами значимо больше женщин, что согласуется с данными о том, что женский пол является фактором риска развития галлюцинаций [12]. Возраст пациентов с психотическими расстройствами значимо выше, чем пациентов без них, что подтверждает данные о том, что возраст является одним из факторов риска развития галлюцинаций.

Таблица 1.

Половозрастной состав исследуемых групп

БП – группа пациентов с БП без психотических расстройств; БПП – группа пациентов с БП и психотическими расстройствами

В Табл. 2 представлены основные клинические характеристики пациентов с БП. Из этих данных видно, что длительность, тяжесть и возраст начала болезни достоверно влияют на развитие психотических расстройств у пациентов с БП. Начало болезни в более позднем возрасте, большая продолжительность и тяжесть болезни, а также продвинутая стадия болезни ассоциированы с развитием галлюцинаций и бредовых расстройств. При этом мы не отмечаем связи с LEDD (леводопа-эквивалентная доза) принимаемых противопаркинсонических препаратов, хотя и видим тенденцию к большим леводопа эквивалентным дозам у пациентов с психическими расстройствами. Отсутствие достоверных различий может объясняться тем фактом, что большая часть пациентов регулярно наблюдается у паркинсонолога, который производит коррекцию терапии и не допускает назначения высоких доз препаратов и агонистов дофаминовых рецепторов у пациентов с бредом и галлюцинациями. Кроме того, пациенты, заболевшие в более позднем возрасте, имеют тенденцию к более низким дозам леводопы, что также обуславливает отсутствие ожидаемых различий.

Таблица 2.

Основные клинические характеристики групп

Клинические особенности течения болезни.

Некоторые особенности течения заболевания приведены в таблицах 1 и 2. Исходя из полученных результатов, с развитием психотических расстройств при БП ассоциированы:

• Женский пол;
• Более поздний возраст начала болезни;
• Большая тяжесть болезни по шкале UPDRS;
• Большая длительность болезни;
• Продвинутая стадия болезни (3 и более по Хен и Яру).

В таблице 3 суммированы данные по особенностям двигательных, когнитивных, психических нарушений, нарушений сна и качества жизни пациентов обеих групп.

Из полученных данных мы видим, что пациенты с болезнью Паркинсона и психотическими нарушениями не имеют достоверных отличий в уровне двигательных нарушений, оцененных по III (моторной) части шкалы UPDRS, однако значимо отличаются в отношении повседневной активности, оцененной по шкале Шваба-Ингланда. Это может обуславливаться более старшим возрастом и более продвинутой стадией болезни пациентов с психотическими расстройствами.

Мы видим значимые различия в уровне когнитивных нарушений между группами. Пациенты с психическими расстройствами имели более низкие оценки по всем когнитивным тестам с высоким уровнем достоверности. Наиболее выраженные различия наблюдались в тесте на семантическую речевую активность, плохое выполнение которого считается предиктором прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Паркинсона.

Таблица 3.

Клинические особенности болезни

Расстройства сна у пациентов с психотическими нарушениями были достоверно более выраженными. Высокую степень значимости имели различия по Эпвортской шкале дневной сонливости. Пациента с психотическими расстройствами страдают от более выраженной дневной сонливости. Это могло бы объясняться более высокими дозами агонистов дофаминовых рецепторов и эквивалентной дозой леводопы, однако по этим пунктам различий между группами как раз не отмечалось. Это может говорить о том, что психотические нарушения и дневная сонливость при БП имеют общий субстрат и/или патогенетические механизмы.

Кол-во больных, страдающих от расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ) в группе с психотическими нарушениями, значимо превышало таковое в группе без них. РПБДГ известен как предиктор развития галлюцинаций и когнитивных нарушений при БП, поэтому найденная связь представляется закономерной [14-16].

Тревога, оцененная самим пациентом по госпитальной шкале тревоги и депрессии, была значима более выражена у пациентов с психотическими расстройствами, при этом в уровне депрессии и апатии значимых различий не наблюдалось.

Качество жизни у пациентов с психотическими расстройствами была значимо снижено за счет психологического компонента здоровья.

Влияние фармакотерапии на вероятность развития психотических расстройств при БП.

По данным дисперсионного анализа ANOVA, число дофаминергических препаратов являлось фактором риска психотических расстройств. Прием 2 и более дофаминергических препаратов повышал риск развития галлюцинаций, в сравнении с 1 препаратом (p = 0,014). Кроме того, прием 4 и более медикаментозных препаратов с любым механизмом действия также являлся фактором риска развития ПР (р=0,02).

Примечательно, что именно количество препаратов, а не леводопа-эквивалентная доза стала фактором риска развития галлюцинаций. Воздействие на различные типы рецепторов у данных больных, по-видимому, имеет решающее значение перед дозами конкретных лекарств. Кроме того, эту связь можно объяснить тем, что больные с ПР старше, дольше болеют и имеют более продвинутую стадию, что и обуславливает уход от монотерапии и полипрагмазию в принципе.

Был проведен регрессионный анализ, оценивающий риск развития галлюцинаций только у пациентов с когнитивными нарушениями (MoCA<26). Был выявлен защитный фактор, связанный с приемом ингибиторов холинестеразы (ИХЭ). Пациенты с когнитивными нарушениями, получающие противодементную терапию ИХЭ, реже страдали от ПР.

Прогностическая значимость клинических факторов развития психотических расстройств при БП.

Регрессионный анализ был выполнен после включения всех переменных исследования в исходную модель. Важность переменных оценивалась путем изучения значимости каждого значения p и сравнения расчетных отношений шансов (ОШ) моделей. Исходная модель для регрессионного анализа включала выраженность моторных нарушений по III части шкалы UPDRS, оценку повседневной активности по шкале Шваба Ингланда, когнитивные тесты: тест рисования часов, фонетическую и семантическую речевую активность, оценку по шкале MoCA, оценки по HADS и шкале апатии, сумму баллов по шкале PDSS, Эпвортской шкале дневной сонливости, наличие РПБДГ.

При последовательных проверках моделей с поправкой на возраст, тяжесть и длительность болезни, были выявлены 4 фактора, влияющих на развитие психотических нарушений: тест рисования часов (p<0,05), семантическая речевая активность (p<0,05), Эпвортская шкала ДС (p<0,05) и RBD1Q. Регрессионная модель с учетом данных факторов имела высокий уровень значимости влияния факторов (p=0,00027) и достаточный коэффициент детерминации (R2 = 0,38).

Таким образом, предикторами развития психотических расстройств у пациентов с БП являются когнитивные нарушения, а именно неправильное выполнение теста рисования часов и снижение семантической речевой активности. Нарушения в тесте рисования часов отражают степень зрительно-пространственных нарушений и имеют общий анатомо-топографический субстрат со зрительными галлюцинациями. Поскольку зрительные галлюцинации превалируют среди психотических расстройств при БП, эта связь представляется закономерной. Снижение семантической речевой активности отражает нарушение регуляторных (исполнительных) функций и сопровождается значимыми нарушениями работы нейронных сетей [4,5]. По-видимому, эти нарушения могут обуславливать и развитие зрительных галлюцинаций при БП. Природа этих механизмов требует дальнейшего изучения.

Дневная сонливость, как и когнитивные нарушения отражает более выраженные диффузные изменения головного мозга [2]. Галлюцинации также ассоциированы с такими изменениями, что, вероятно, и обуславливает их связь [7].

РПБДГ также явился фактором риска развития ПР, что согласуется с мировыми данными [9]. РПБДГ также связан с диффузным поражением головного мозга, кроме того, когнитивные нарушения, РПБДГ и дневная сонливость также связаны со зрительными галлюцинациями через холинергическую дисфункцию [11,14].

Прогностическая значимость различных вариантов психотических расстройств при БП и их влияние на качество жизни больных.

Среди психотических симптомов при БП встречаются зрительные галлюцинации, бред, а также галлюцинации, связанные с другими органами чувств (обонятельные, слуховые, вкусовые и тактильные галлюцинации) [3].

Зрительные галлюцинации — наиболее распространенный нейропсихиатрический симптом при БП Галлюцинации представляют собой неадекватное восприятие окружающей среды в отсутствие внешних стимулов. Они могут сопровождаться сохранной, либо утраченной критикой к ним пациента. Спектр зрительных галлюцинаций при БП довольно широк: от доброкачественных «малых» галлюцинаций и иллюзий до «больших», структурированных зрительных галлюцинаций с бредом и психомоторным возбуждением. К малым галлюцинациям относятся экстракампильные феномены и иллюзии. Экстракампильные феномены подразделяются на феномен прохождения и феномен присутствия. Феномен присутствия (или ощущение присутствия) — яркое ощущение, что рядом кто-то находится, обычно позади плеч пациента, при отсутствии каких-либо сенсорных признаков, подтверждающих присутствие. Феномен прохождения — мимолетные тень или образ человека, животного или объекта, пролетающего сбоку, в пределах бокового поля зрения. Зрительные иллюзии — короткие ошибочные представления объектов или живых существ, отличающихся от реальной действительности (например, принятие стоящей лампы в углу комнаты за человека, ветки дерева за кошку). Особым видом иллюзий являются парейдолии, когда лица и объекты видятся в бесформенных объектах, таких как облака или кора дерева, либо в геометрических зрительных паттернах, таких как узор на ковре или обоях. Этот вид иллюзий может встречаться и в норме, но при БП с гораздо большей частотой. Большие, структурированные галлюцинации состоят из периодически повторяющихся образов людей, животных или неодушевленных объектов.

Как правило, психотические симптомы развиваются по мере прогрессирования БП в определенной последовательности. Так, на ранних стадиях болезни у пациентов могут отмечаться галлюцинации прохождения, присутствия или иллюзии. Иногда появление малых галлюцинаций даже предшествует манифестации моторных симптомов БП [6,8,13]. На более поздних стадиях галлюцинации становятся сформированными, однако критика к ним пациента сохранена. Наконец, по мере прогрессирования БП критика к галлюцинациям утрачивается, появляется бред, а также галлюцинации, связанные с другими органами чувств (мультимодальные галлюцинации). Примером слуховых галлюцинаций при БП является голос, который не может быть понят, либо невербальные звуки, такие как шаги или музыка. Одновременно с утратой критики к галлюцинациям отмечается когнитивное снижение.

Постепенное развитие психотических симптомов согласуется с прогрессированием патологии телец Леви. Тот факт, что малые галлюцинации прогрессируют до больших при БП, не означает, что эти два вида галлюцинаций имеют единый механизм развития. Кроме того, в развитии малых и больших галлюцинаций выявлены различные факторы риска. Различие во времени появления и факторах риска малых и больших галлюцинаций отражает теорию прогрессирования телец Леви по Braak от ствола к системам переднего мозга [1,2,7]. Таким образом, психоз при БП начинается с малых галлюцинаций, что отражает патологию в стволе головного мозга, а также повреждение подкорковых и корковых проекций ствола к нейронным сетям, контролирующим движения глаз, включая заднюю часть теменной доли коры, где заканчивается зрительный дорсальный путь. Последовательное появление больших галлюцинаций с критикой к ним указывает на вовлечение базальных отделов переднего мозга и его холинергических корковых проекций, в частности, проекций на вентральную затылочно-височную кору. Наконец, мультимодальные галлюцинации, бред и утрата критики указывают на кортикальное распространение патологии телец Леви.

Среди 60 больных с психотическими расстройствами у 19 (32%) больных наблюдались только экстракампильные феномены («малые» галлюцинации), у 26 (43%) больных отмечались только зрительные галлюцинации, у 10 (17%) галлюцинации обеих модальностей и у 5 больных только слуховые или тактильные галлюцинации. Бредовые расстройства наблюдались у 16 (27%) больных.

По результатам корреляционного анализа было показано, что тяжесть ПР по шкале NPI коррелирует с качеством жизни больных. Для оценки прогностической значимости «малых» и «больших» галлюцинаций, было проведено сравнение 3 групп больных: без ПР, с «малыми» галлюцинациями, с другими, более тяжелыми ПР. По данным дисперсионного анализа ANOVA, тяжелые психические расстройства были ассоциированы с когнитивными нарушениями по шкале MoCA, дневной сонливостью, низким качеством жизни, нарушениями сна, шкалой HADS и тяжестью моторных симптомов БП, в то время как «малые» галлюцинации ассоциировались лишь с дневной сонливостью и РПБДГ, отражая вовлечение вентральных затылочно-височных корковых зон. Экстракампильные феномены встречаются иногда на самых ранних стадиях заболевания, так же как и РПБДГ и дневная сонливость. Они могут являться предикторами более тяжелого и злокачественного нейродегенеративного процесса, но не являются, по нашим данным самостоятельным фактором риска когнитивных нарушений. Для оценки их прогностической значимости в отношении больших галлюцинаций и бредовых расстройств необходимо лонгитюдное исследование.

Большие галлюцинации и бредовые расстройства являются одним из наиболее тяжелых немоторных симптомов БП и ассоциируются с низким качеством жизни, более тяжелыми моторными проявлениями, когнитивными нарушениями, дневной сонливостью и РПБДГ, отражая одновременно более тяжелый нейродегенеративный процесс и более продвинутую стадию заболевания.

Таким образом, пациенты с БП и психотическими расстройствами – это чаще женщины пожилого возраста и с началом болезни в более позднем возрасте, их болезнь имеет более тяжелое течение и они чаще находятся на продвинутой стадии заболевания. У них чаще встречаются когнитивные нарушения, расстройства сна, в том числе расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз. Они склонны к тревоге, у них снижена повседневная активность и бытовая независимость и они имеют более низкое качество жизни, чем пациенты без психотических расстройств. Основными клиническими предикторами психотических расстройств являются когнитивные нарушения, дневная сонливость и расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз. Больные с психотическими расстройствами имеют более тяжелый фенотип болезни, ассоциированный со снижением качества жизни, повседневной активности и бытовой независимости. Это обуславливает необходимость своевременной диагностики, профилактики и лечения данного расстройства.

Список литературы:

1. Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rüb U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages). J Neurol. 2002 Oct;249 Suppl 3:III/1-5. doi: 10.1007/s00415-002-1301-4.
2. Del Tredici K, Braak H. Review: Sporadic Parkinson's disease: development and distribution of α-synuclein pathology. Neuropathol Appl Neurobiol. 2016 Feb;42(1):33-50. doi: 10.1111/nan.12298
3. Fenelon G, Soulas T, Cleret de Langavant L, Trinkler I, Bachoud-L ́evi AC. Feeling of presence in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82:1219–1224. https://doi.org/10.1136/jnnp.2010.234799
4. Hamada T, Higashiyama Y, Saito A, Morihara K, Landin-Romero R, Okamoto M, Kimura K, Miyaji Y, Joki H, Kishida H, Doi H, Ueda N, Takeuchi H, Tanaka F. Qualitative Deficits in Verbal Fluency in Parkinson's Disease with Mild Cognitive Impairment: A Clinical and Neuroimaging Study. J Parkinsons Dis. 2021;11(4):2005-2016. doi: 10.3233/JPD-202473.
5. Hobson P, Meara J. Risk and incidence of dementia in a cohort of older subjects with Parkinson's disease in the United Kingdom. Mov Disord. 2004 Sep;19(9):1043-9. doi: 10.1002/mds.20216.
6. Janssen Daalen JM, Schootemeijer S, Richard E, Darweesh SKL, Bloem BR. Lifestyle Interventions for the Prevention of Parkinson Disease: A Recipe for Action. Neurology. 2022 Aug 16;99(7 Suppl 1):42-51. doi: 10.1212/WNL.0000000000200787. PMID: 35970584.
7. Jellinger KA. Neuropathobiology of non-motor symptoms in Parkinson disease. J Neural Transm (Vienna). 2015 Oct;122(10):1429-40. doi: 10.1007/s00702-015-1405-5. Epub 2015 May 15
8. Kratter IH, Karp JF, Chang YF, Whiteman AC, Feyder MT, Jorge A, Richardson RM, Henry LC. Association of Preoperative Visual Hallucinations With Cognitive Decline After Deep Brain Stimulation for Parkinson's Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2021 Spring;33(2):144-151. doi: 10.1176/appi.neuropsych.20040077
9. Lenka A, Hegde S, Jhunjhunwala KR, Pal PK. Interactions of visual hallucinations, rapid eye movement sleep behavior disorder and cognitive impairment in Parkinson's disease: A review. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Jan;22:1-8. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.11.018.
10. Lenka, A., Pagonabarraga, J., Pal, P. K., Bejr-Kasem, H., & Kulisvesky, J. (2019). Minor hallucinations in Parkinson disease. Neurology, doi:10.1212/wnl.0000000000007913
11. Manganelli F, Vitale C, Santangelo G, Pisciotta C, Iodice R, Cozzolino A, Dubbioso R, Picillo M, Barone P, Santoro L. Functional involvement of central cholinergic circuits and visual hallucinations in Parkinson’s disease. Brain. 2009;132(Pt 9):2350–5. https://doi.org/10.1093/brain/awp166
12. Marinus J, Zhu K, Marras C, Aarsland D, van Hilten JJ. Risk factors for non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2018;17(6):559-568. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30127-3)
13. Pagonabarraga J, Martinez-Horta S, Fernández de Bobadilla R, Pérez J, Ribosa-Nogué R, Marín J, Pascual-Sedano B, García C, Gironell A, Kulisevsky J. Minor hallucinations occur in drug-naive Parkinson’s disease patients, even from the premotor phase. Mov Disord. 2016;31(1):45-52. https://doi.org/10.1002/mds.26432
14. Suzuki K, Miyamoto M, Miyamoto T, Hirata K. Parkinson's disease and sleep/wake disturbances. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015 Mar;15(3):8. doi: 10.1007/s11910-015-0525-5
15. Takeuchi N, Uchimura N, Hashizume Y, Mukai M, Etoh Y, Yamamoto K, Kotorii T, Ohshima H, Ohshima M, Maeda H. Melatonin therapy for REM sleep behavior disorder. Psychiatry Clin Neurosci. 2001;55:267–269. https://doi.org/10.1046/j.1440-1819.2001.00854.x
16. Zhong M, Gu R, Zhu S, Bai Y, Wu Z, Jiang X, Shen B, Zhu J, Pan Y, Yan J, Zhang L. Prevalence and Risk Factors for Minor Hallucinations in Patients with Parkinson's Disease. Behav Neurol. 2021 Oct 4;2021:3469706. doi: 10.1155/2021/3469706.