ГИПОТЕЗА О РОЛИ МИКРОЭЛЕМЕНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ В ТКАНЯХ ОРГАНИЗМА НА ПРИМЕРЕ COVID 19. ТОЧКА ЗРЕНИЯ

АННОТАЦИЯ

Обоснована гипотеза ключевой роли координированных макро и микроэлементных комплексов в поддержании гомеостаза и противостоянии развитию патологических процессов на примере COVID19. Направленная структурная коррекция макро и микроэлементной организации жидкостей и тканей организма позволяет блокировать патологический функционал SARS-COV-2

ABSTRACT

The hypothesis of the key role of coordinated macro and microelement complexes in maintaining homeostasis and resisting the development of pathological processes is substantiated on the example of COVID19. The directed structural correction of the macro and microelement organization of body fluids and tissues makes it possible to block the pathological functionality of SARS-COV-2

Ключевые слова: SARS-COV-2, гомеостаз, эпителиальные ткани, окружающая среда организма, цинк, воздушно-капельные заболевания, медицинская маска

Keywords: SARS-COV-2, homeostasis, epithelial tissues, body environment, zinc, airborne diseases, medical mask

Введение

Семейство коронавирусов получило широкую известность в связи с пандемией, вызванной SARS-COV-2. Оказалось, что, не смотря на имеющийся большой массив данных об этой группе вирусов, информация достаточно узконаправлена, однобока, плохо понятна специалистам смежных специальностей, что, в конечном итоге, не позволило избрать надежный движущий фактор в борьбе с короновирусом. В настоящее время отсутствует интегральная картина процесса заражения SARS-COV-2 на молекулярно – ионном уровне, не показаны ключевые структуры, условия и механизмы их взаимосвязи и, конечно же, роль тканевой среды, определяющая течение инвазивного процесса. В тоже время, состояние среды протекания процесса - ее структурность, набор формирующих ее комплексов макро и микроэлементов и их взаимосвязь - позволяет построить принципиальную схему внедрения вируса в клетку, выявить факторы, потенциально способные направить или блокировать основные этапы внедрения. Рассмотрение роли среды, как катализатора или ингибитора процесса внедрения SARS-COV-2 в клетку, интеграция ее роли в общую картину развития COVID-19, обсуждение возможных путей коррекции патологического процесса является актуальной целью исследования на фоне сохраняющейся высокой заболеваемости, потенциальной опасности для жизни и здоровья, с учетом возможности отсроченных осложнений.

Гипотеза

Обсуждая тему механизма заражения организма человека вирусом Sars-Cov-2, задаешься вопросом, насколько методологически корректен подход к изучению этого явления. Уже подробно рассмотрены структуры вирусных частей на молекулярном уровне, отдельные элементы механизма проникновения вируса в клетку, некоторые этапы репликационных процессов. Проведен анализ многочисленных вариантов блокировки инвазии - от вакцин до лекарственных препаратов, выявлены основные пути проникновения вируса в организм. Однако в попытке выстроить иерархию глобального влияния отдельных внутренних факторов на конкретные биофизические и химические процессы, каковым, несомненно, является инвазивный процесс SARS-COV2, мы забываем о среде, в которой развивается патологический процесс. Например, в слюне и слизистой носоглотки собственно и происходит первый этап инвазии: изменение вирусными структурами характера взаимосвязи макро и микроэлементных комплексов (ион – гидратов), и как следствие, смещение рН, нарушение нормальных метаболических процессов, что способствует развитию патологических нарушений, в нашем случае блокировке вирусом рецептора ACE2 эпителиальной клетки.

Структурной основой для внутренних сред организма являются вода и электролиты, формирующие самоорганизующиеся макро и микроэлементные гидратные структуры, взаимодействие между которыми определяет ее (среды) исходную геометрию, отсюда, степень сложности и эффективности ее влияния на стабилизацию гомеостаза. Появление в среде чужеродной структуры, например, вируса, ведет к резкому изменению динамики взаимных энергетических обменов между структурными элементами: Sars-Cov-2, ион – гидраты макро и микроэлементов, характер и течение процессов комплексообразования, что определяет существенное изменение биофизических и химических возможностей среды в направлении более благоприятном для вирусной инвазии.

Структура вируса, масса, объем, энергия, химическая активность и т.д. являются существенно дестабилизирующими факторами гомеостаза. Если ему удается преодолеть сопротивление среды и изменить рН, микроэлементный баланс, и как следствие метаболическое равновесие, то дорога к внедрению в клетку практически открыта. Конкурируя в благоприятных для себя условиях с иными участниками метаболических процессов S-протеины Sars-Cov-2 беспрепятственно внедряются в рецептор АСЕ2 эпителиальной клетки, образуя комплексное соединение с содержащимся в нем комплексообразователем – ионом цинка. На этом первый, структурный этап инвазии завершен, причем результат конкурентных взаимодействий во многом зависит от строения, емкости и степени полифункциональности буферных систем организма, подразумевая как кислотно-щелочное, так и катионно/анионное наполнение тканевой структуры. В публикациях часто затрагивают проблему баланса микроэлементов и случаев его нарушения, связывают их с различными патологическими состояниями. Однако общая нормализация ионно-элементного баланса сред организма (в частности слизистой оболочки) может быть использована как инструмент профилактического и лечебного воздействия при заболеваниях, в частности при COVID-19. Например, противомикробное медицинское средство [1] оказывает мультиэффекторное блокирующее воздействие на SARS-COV2 благодаря ингаляционному - в комбинации со стандартной медицинской лицевой маской - введению комплекса микроэлементов, в том числе, ионов цинка, меди.

Оценка гипотезы

Представление о среде организма, как о глобальной самоорганизующейся системе гидратных комплексов катионов и анионов, определяющих, во многом, расположение и свойства находящихся в ней полимерных молекул, вирусов бактерий, и т.д., позволяет нам использовать представления о наличии закономерного распределения плотностей вещества в объемном слое жидкости организма; возникает представление о наличии многослойной организации со структурным упорядочением на расстояниях порядка 2,9 до 7 А. Например, в настоящее время широко распространено мнение, что вокруг всех неводных молекул имеется 2-3 слоя молекул воды. Это было доказано для псевдогетерогенных структур - приповерхностные воды представляют собой самоорганизующуюся систему по отношению к иным структурным элементам [2, 3]. Такие представления позволяют ввести понятие иерархичности при описании среды, тем более, в которой проходят метаболические процессы, размещение все более крупных структур в глобальном взаимодействии с тканевой средой в соответствии с принципом минимальных энергетических затрат [4, 5]. Таким образом, макромолекулы находящиеся в своеобразной гидратно-сольватной "оболочке" представляют собой динамично самоорганизующиеся иерархичные и иерархично связанные с иными участниками процесса структуры, стабилизированные по отношению к данному состоянию среды организма. Поэтому методы изучения самоорганизованной иерархичной системы в среде организма, например, расшифровки аминокислотной последовательности молекулярных структур, позволяющие визуализировать наиболее стабильные конформации с особым вниманием на объемно-пространственную форму белков и наличие функциональных группировок на их внешней поверхности, также должны быть построены иерархически [6]. В определенных областях углеводородные цепи присоединяются к молекуле полипептида, сайты присоединения и состав углеводов, претерпевают изменения, что влияет на степень сродства к среде и взаимосвязь между сайтом S-белка SARS–COV2 - RBD и внешней частью рецептора ACE2 [7].

Фактически, в процессе инвазии возникают условия сверхкомплементарности функциональных группировок вируса и клетки. Гликаны, влияющие на конформацию рецептора ACE2, играют такую же существенную роль в дальнейшей коррекции активных центров (рецепторов) клетки после изменения состояния тканевой среды [8]. В недавних исследованиях отмечается, что структуры S-белка до и после слияния SARS – CoV2 с ACE2 существенно различаются [9]. Знание механизма этого слияния и понимание роли среды организма в процессе инвазии позволяют выбрать потенциальные мишени для разработки вакцин и методов лечения против вирусных инфекций, в частности, SARS – CoV2".

Обобщая вышесказанное, отметим стабильное состояние сред организма, включая межклеточную жидкость, ее способность к компенсационным процессам при активизации тех или иных неравновесных изменений, например, бактериальная или вирусная атаки, что обеспечивает устойчивость к заболеваниям, устойчивость гомеостаза на микро и макроуровнях. Представление о средах организма, как системах, состоящих из гидратированных микро и макроэлементов (аква комплексов) иерархично взаимосвязанных с молекулярными биополимерными структурами за счет межмолекулярного взаимодействия (основной тканевой системообразующий фактор); знание особенностей и специфики тканевого системообразования позволяет прогнозировать реакции среды на внешнее воздействие, рассчитать условия возникновения патологического процесса, например, превышение сторонней структурой емкостных (компенсационных) параметров среды. В качестве примера, приведем участие в инвазии SARS-COV2 гликопротеиновых структур вируса при взаимодействии с АСЕ2 рецептором эпителиальной клетки. Оно невозможно без участия комплексообразующих ионов цинка в составе рецептора.

Отметим, что при наличии мощных метаболически предопределенных емкостных характеристик среды или медикаментозной возможности их увеличения, несмотря на вирусную обсемененность, пациент сможет поддержать гомеостаз на стабильном уровне, не допуская развития патологических состояний. Обсуждая основные емкостные компенсационные параметры среды, коснемся, прежде всего, вопроса кислотно – основного равновесия: величины рН, структуры, емкости и разнообразия буферных систем. Очевидно, что первичной целью при инвазии вирусной или бактериальной структуры является адаптация внешней по отношению к ней среды. Именно на этом этапе решается вопрос об успешности инфицирования. Если, не смотря на применение микроорганизмом ферментативных инструментов, для создания комфортных параметров среды, емкости и многообразия буферных систем будет достаточно, инфицирования не произойдет, микроорганизмы погибнут или будут находиться в угнетенном состоянии. Однако, при недостаточном многообразии или низкой компонентной емкости буферных систем остановить инфицирование возможно только применением специализированных препаратов обладающих соответствующим функционалом. Иногда этого не достаточно: возникает заболевание, т.е. развиваются неравновесные патологические биохимические процессы, разрушающие остатки стабильности среды, гомеостаза в тканях. Такова цена недостаточности буферных систем, низкой емкости сред организма, плохого кислотно-основного и ионного наполнения тканей. Например, под влиянием протеаз самого хозяина происходит разделенение S-белков коронавирусов [9], что сопровождается локальным сдвигом рН, связыванием ионов кальция и, вероятно, цинка.  Отсюда возникает идея о дезактивации вируса средствами закисления среды ведущему к смещению равновесия в сторону реагентов и изменению вторичной и третичной конформации белков [10] с вариационными изменениями их свойств. Не смотря на то, что применение принципа Ле-Шателье в такой сложной системе, как организм человека не всегда корректно, авторы обратили внимание, на то, что практически универсальное противовирусное действие препарата хлорохин связано, в том числе, с ингибированием рН-зависимых стадий репликации вируса [11]. А затем, и на то, что хлорохин относится к числу координаторов Zn²⁺ [12], связав биологическую активность цинка с противовирусной активностью хлорохина [13]. В работе [14] показаны достаточно устойчивые корреляции между развивающимися при COVID-19 осложнениями и уровнем цинка в тканях и жидкостях. На основании этого выдвинута гипотеза: цинк-дефицит (во всех его аспектах) является основной причиной тяжести SARS-CoV-2. Вопрос о влиянии ионов цинка на гомеостаз и, в частности, дыхательную функцию, рассмотрен во многих работах [15, 16]. Установлено, что дефицит цинка клинически подтверждается у больных муковисцидозом, ХОБЛ, хроническим бронхитом, вирусными инфекционными заболеваниями и другими заболеваниями дыхательных путей [17, 18]. Однако цинковая недостаточность, как одна из причин тяжелого течения COVID-19 в ряде публикаций подвергается сомнению  [19, 20]

Таким образом, комплексный ионно-элементный баланс сред организма является важным стабилизирующим условием эффективного профилактического и лечебного действия при различных заболеваниях, в частности, при COVID-19. Именно электролитный состав определяет упорядоченность и степень активности интерлейкинов (цитокинов) в развитии воспалительного процесса в тканях. Поэтому нарушение электролитного баланса ведет к дезорганизации (хаосу) цитокиновой активности (цитокиновому шторму), выраженному в виде воспаления легких, болезни Кавасаки, остром животе и т.д.

Последствия реализации гипотезы

На кафедре общей химии Курского государственного медицинского университета ведется разработка микроэлементных систем и способов, позволяющих направленно воздействовать на электролитную структуру тканей через коррекцию ионного и кислотно-щелочного баланса. Разработанное с этой целью противомикробное медицинское средство применяется в комбинации со стандартной медицинской лицевой маской [1]. В основе его активности лежит мультиэффекторное ингаляционное воздействие комплекса микроэлементов, в том числе, ионов цинка, меди. Первичная симптоматика ОРВИ проходит в течение 3 – 4 суток. Наиболее эффективно кратковременное (10-30 мин) но частое (3-6 раз/сутки) применение маски.

Важной особенностью нашей разработки является применение физиологических концентраций компонентов. Процесс нормализации электролитного гомеостаза слизистых достаточно универсален и мало специфичен, что определяет активность средства, не смотря на возможные мутации Sars-Cov-19. Применение ингаляционного раствора и раствора для орошения носоглотки позволяет предотвратить или минимизировать внедрение вируса, облегчить симптоматику и сократить длительность заболевания.

Список литературы:

1. Будко Е.В., Ямпольский Л.М., Хабаров А.А., Федоров Е.О., Барчуков А.В., Еремина О.И. Профилактическая лицевая маска для противомикробной защиты при заболеваниях верхних дыхательных путей. передающихся воздушно-капельным путем // Патент России № 2644316. Бюлл  08.02.2018.
2. Рубцова Е.В., Соловей А.Б., Лобышев В.И. Cтатистические характеристики гидратных оболочек белков. Компьютерное моделирование // Вестник Московского университета. Серия 3: Физика. Астрономия. - 2015.  -№ 5 -С. 33-38.
3. Ширинкин С.В. Гидратированный фуллерен как инструмент для понимания роли особых структурных свойств водной среды живого организма для его нормального функционирования / С.В. Ширинкин, А.А. Шапошников, Т.О. Волкова, Г.В. Андриевский, А.Г. Давыдовский // Научные Ведомости Серия Естественные науки. - 2012. - № 9 (128). - Выпуск 19.
4. Чуев Г.Н., Базилевский М.В. Молекулярные модели сольватации в полярных жидкостях // Успехи химии. - 2003. Т. 72, № 9 - С. 827-851.
5. Неелов И.М. Молекулярно-динамическое моделирование пептидных полиэлектролитов / И.М. Неелов, А.А. Мистонова, А.Ю. Хватов, В.В. Безродный // Научно-технический вестник информационных технологий. механики и оптики. - 2014. - № 4 (92) - С. 169-175.
6. 6 Cryo-EM structures of MERS-CoV and SARS-CoV spike glycoproteins reveal the dynamic receptor binding domains. / Yuan, Y., Cao, D., Zhang, Y. et al.  Nature Communicationsvolume 8, Article number: 15092 (2017)
7. Mehdipour AR, Hummer G. Dual nature of human ACE2 glycosylation in binding to SARS-CoV-2 spike // Preprint from bioRxiv, 09 Jul 2020 DOI: 10.1101/2020.07.09.193680 PPR: PPR185990
8.  Development and simulation of fully glycosylated molecular models of ACE2-Fc fusion proteins and their interaction with the SARS-CoV-2 spike protein binding domain. / Bernardi A, Huang Y, Harris B1, Xiong Y, Nandi S, McDonald KA, Faller R. // Plos one, 05 Aug 2020, 15(8):e0237295 DOI: 10.1371/journal.pone.0237295 PMID: 32756606 PMCID: PMC7406073
9. Cryo-EM analysis of the post-fusion structure of the SARS-CoV spike glycoprotein. / Fan X, Cao D, Kong L, Zhang X // Nature Communications, 17 Jul 2020, 11(1):3618 DOI: 10.1038/s41467-020-17371-6 PMID: 32681106 PMCID: PMC736786
10. Харченко Е. П. Коронавирус SARS-Cov-2: особенности структурных белков. Контагиозность и возможные иммунные коллизии. // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. - 2020; - 19 (2) - С. 13–30. https://doi: 10.31631/2073-3046-2020- 19-2-13-30.
11. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases./ A. Savarino, J. R. Boelaert, A. Cassone, G. Majori, R. Cauda, // The Lancet, 3, p722 (2003); https://doi.org/10.1016/S1473-3099(03)00806-5
12. Chloroquine Is a Zinc Ionophore. / Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, et al. // PLoS ONE 9(10): - 2014,  e109180. doi:10.1371/journal.pone.0109180
13. Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. / te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, et al. // PLoS Pathog  - 2010, 6(11): e1001176. doi:10.1371/journal.ppat.1001176.
14. Atanasov V. On the reduction of COVID-19 associated case fatality rate: reckoning of a physicist // Preprint. March 2020 DOI: 10.13140/RG.2.2.15712.23041
15. Maret Wolfgang. Zinc Biochemistry: From a Single Zinc Enzyme to a Key Element of Life. // American Society for Nutrition. Adv. Nutr. 4: 82–91, - 2013; doi:10.3945/an.112.003038.
16. Effect of acute zinc depletion on zinc homeostasis and plasma zinc kinetics in men / J.C. King, D.M. Shames, N.M. Lowe et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — Vol. 74. — No 1. —P.116—124
17. Sperber S. J. Hayden F. G. Chemotherapy of Rhinovirus Colds. // Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Apr. 1988, Vol. 32, No. 4. p. 409-419 
18. A randomized trial of zinc nasal spray for the treatment of upper respiratory illness in adults. / Edward A Belongia, Richard Berg, Kejian Liu, // The American Journal of Medicine. - Volume 111, - Issue 2, 1, - August 2001, - Pages 103–108
19. Baseline Chronic Comorbidity and Mortality in Laboratory-Confirmed COVID-19 Cases: Results from the PRECOVID Study in Spain. / Poblador-Plou B, Carmona-Pírez J, Ioakeim-Skoufa I, Poncel-Falcó A, Bliek-Bueno K, Cano-Del Pozo M, Gimeno-Feliú LA, González-Rubio F, Aza-Pascual-Salcedo M, Bandrés-Liso AC, Díez-Manglano J, Marta-Moreno J, Mucherino S, Gimeno-Miguel A, Prados-Torres A, //  International Journal of Environmental Research and Public Health, 17 Jul 2020, 17(14) DOI: 10.3390/ijerph17145171 PMID: 32709002
20. The minimal effect of zinc on the survival of hospitalized patients with Covid-19: an observational study. / Yao JS, Paguio JA, Dee EC, Tan HC, Moulick A, Milazzo C, Jurado J, Della Penna N, Celi LA // Chest, 25 Jul 2020, PMCID: PMC7375307.