СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА НА ФОНЕ АРВТ

MODERN SUBMISSION ON IMMUNOPATHOGENESIS OF THE IMMUNE RECONSTITUTION SYNDROME DURING ARVT TREATMENT

Nikita Suslov

third year student of medical faculty Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner,

Russia, Perm

Igor Troshin

third year student of medical faculty Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner,

Russia, Perm

Maria Markelova

third year student of medical faculty Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner,

Russia, Perm

АННОТАЦИЯ

Данное исследование выполнено с целью анализа современного представления об иммунопатогенезе синдрома восстановления иммуни­тета на фоне антиретровирусной терапии. На достаточном уровне была изучена литература по данной проблеме. Проанализированы особенности иммунопатогенеза.

ABSTRACT

This study was performed in order to analyze the current understanding of immunity reconstitution inflammatory syndrome immunopathogenesis under antiretroviral therapy. The literature about this topic was studied at a sufficient level. Were analyzed the features of immunopathogenesis.

Ключевые слова: ВИЧ, Синдром восстановления иммунитета, оппортунистические инфекции, вторичные инфекции.

Keywords: HIV, Immune reconstitution syndrome, opportunistic infections, secondary infections.

Актуальность. Антиретровирусная терапия (АРТ), направленная на угнетение репликации ВИЧ, способствует частичному восстановлению или активации функции иммунной системы [1, с.14].

В начале приёма АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов отмеча­ется повышение CD4- лимфоцитов и восстановление защитных иммун­ных реакций против широкого спектра патогенов. Это приводит к тому, что снижается частота развития оппортунистических инфекций и увеличивается продолжительность жизни.

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы остается клинически важным для лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, начинающих комбинированную антиретро­вирусную терапию (кАРТ), особенно, когда кАРТ начинается у пациентов с тяжелым иммунодефицитом [12, с. 1159]. Синдром восстановления иммунитета характеризуется повышенной воспалительной реакцией с разрушением тканей организма [7, с. 150]. Существуют различные сооб­щения о частоте встречаемости СВИ у ВИЧ-инфицированных лиц, начинающих кАРТ. По последним данным синдром восстановления иммунитета при ВИЧ-инфекции встречается у 10-32 % пациентов, начавших антиретровирусную терапию [14, с. 142-143; 20, с. 403].

По некоторым данным частота развития туберкулез-ассоциирован­ного синдрома восстановления иммунитета достигает 45-50 % [3, с. 45]. Такой широкий процентный диапазон отчасти связан с [11, с. 101-102; 14, с. 142]:

• отсутствием общепринятых критериев и сложности в диаг­ностике;
• началом и составом схемы антиретровирусной терапии;
• эпидемической обстановкой по туберкулезу;
• степенью приверженности больных к антиретровирусной тера­пии;
• социальными условиями пациента и др.

Отличительной чертой данного синдрома является парадоксальное ухудшение процесса течения существующей инфекции или появление нового инфекционного процесса после начала АРТ [5, с. 144; 19, с. 168].

Общая смертность, связанная с синдромом восстановления иммуни­тета, низкая; однако пациенты с поражением центральной нервной системы с повышенным внутричерепным давлением при криптококковом и туберкулезном менингите и дыхательной недостаточности в результате острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) имеют плохой прогноз и требуют агрессивного ведения, в том числе применения кортикостероидов.

Цель работы: проанализировать современное представление об иммунопатогенезе синдрома восстановления иммунитета, развиваю­щегося на фоне антиретровирусной терапии.

Материалы и методы. Нами изучены литературные источники по проблеме иммунопатогенеза синдрома восстановления иммунитета при антиретровирусной терапии, в которых найдены ответы на такие вопросы, как предрасполагающие факторы, современное представление об иммунопатогенезе, клинико-лабораторной характеристике, течении и прогнозе СВИ. Проведена выборка и анализ 21 статьи.

Результаты исследований. В настоящее время нет точных данных о количестве пациентов с синдромом восстановления иммунитета. Заболеваемость зависит от ряда факторов [2, с. 141; 10, с. 1853-1854; 16, с. 608]:

• наличие оппортунистических и СПИД-ассоциированных инфек­ций, наиболее частые – это Mycobacterium tuberculosis и Cryptococcus neoformans;
• наличие опухолей;
• продвинутые стадии заболевания (4Б, 4 В);
• недостаточный интервал времени между лечением оппортунистических инфекций, вторичных заболеваний и началом антиретровирусной терапии;
• крайне низкое исходное количество CD4 T-лимфоцитов (<50кл/мкл); 
• очень высокая концентрация РНК ВИЧ в крови (>100 000 ко­пий/мл); 
• несовершенство функционального статуса иммунной системы; 
• генетическая предрасположенность. Синдром встречается чаще у молодых мужчин и у лиц молодого возраста.
• наркопотребление, алкоголизм;
• асоциальный образ жизни. 

Иммунопатогенез данного состояния до конца не ясен и требует дополнительных исследований. Известно, что множество цитокинов и хемокинов участвуют в патофизиологии синдрома восстановления иммунной системы, поэтому они могут служить в качестве биомар­керов для СВИ, при котором повышаются уровни С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина (IL)-6, IL-12, TNF-α (фактор некроза опухоли - tumor necrosis factor(TNF)), и IFN-γ (interferon-γ). В частности, из-за высокого уровня IL-12, TNF-α и INF-γ, Th-1 ответ, как полагают, ассоциируется с синдромом восстановления иммунной системы [6, с. 203].

Предполагается, что пусковым фактором является дисрегуляция иммунного ответа на воздействие антигенных стимулов на фоне начала антиретровирусной терапии. Патофизиология процесса предполагает вовлечение нескольких факторов, таких как [12, с. 1159-1163]:

• восстановление числа иммунокомпетентных клеток;
• функциональное перераспределение Т-лимфоцитов;
• дефект в регуляторной функции;
• изменение Th-клеточного профиля;
• высокий уровень РНК ВИЧ
• генетическая предрасположенность

Восстановление числа иммунокомпетентных клеток. Модель синдрома восстановления иммунитета представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Модель синдрома восстановления иммунной системы [7, с.154].

У пациентов, дефицитных по CD4+ T- лимфоцитам, во время микобактериальной инфекции происходит разобщение врожденных и приобретённых иммунных реакций, что даёт основу для парадоксаль­ного воспаления при восстановлении CD4+ T- клеток. а| Миелоидным клеткам – макрофагам требуется два сигнала, чтобы стать активирован­ными. Первый включает в себя распознавание микробных продуктов через рецепторы распознавания паттерна, которые запускают клетки для дальнейшей активации. Второй включает взаимодействие с CD4+ T-клетками, продуцирующими INF-γ, после чего макрофаги становятся полностью активированными и продуцируют высокие уровни провоспа­лительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor (TNF)) и интерлейкин-6 (IL-6). После бактериальной инфекции у здорового пациента с нормальной иммунной системой макрофаги поглощают бактерии и быстро взаимодействуют с эффекторными CD4+ T-лимфоцитами, что приводит к сдерживанию возбудителя. b| У пациентов, дефицитных по CD4+ T-лимфоцитам, микробные продукты первично активируют макрофаги, но они никогда не станут полностью активированными для осуществления своих провоспали­тельных эффекторных функций, из-за отсутствия второго звена. По мере прогрессирования неконтролируемой инфекции это может привести к заболеванию вследствие высокого уровня репликации патогена. Однако со временем, когда в тканях хозяина накапливается все больше первично- активированных макрофагов, это создает состояние гипер­чувствительности к CD4+ T-лимфоцитам. Когда иммуносупрессия прекращается и антиген-специфичные CD4+ T-клетки восстанавли­ваются, то они начинают продуцировать IFN-γ, и происходит завершение активации макрофагов. Это приводит к гиперпродукции провоспали­тельных медиаторов, что приводит к синдрому восстановления иммунитета. c| Острый воспалительный ответ, являющийся причиной развития синдрома восстановления иммунной системы (СВИС), обычно не возник бы у хозяина, не имеющего дефицита по CD4+ T‑лимфоцитам. Таким образом, быстрая кинетика данного процесса активации может быть важным фактором, вызывающим СВИС.

Функциональное перераспределение Т-лимфоцитов. В большей части иммунопатогенез синдрома восстановления иммунитета определя­ется наличием конкретного патогена. Развитие синдрома восстановления иммунитета ассоциировано с CD4 (Th1) – опосредованным иммунным ответом, но, как правило, в процесс вовлекаются CD4- и CD8-эффекторные клетки. Формирование СВИ связано с несбаланси­рованным иммунным восстановлением эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов. Существуют два типа клеток, играющих важную роль в развитии данного синдрома: провоспалительные Th17-клетки и регуляторные T-клетки.

В норме Т-регуляторные Foxp3+CD25+CD4-клетки поддерживают физиологическое равновесие и Т-клеточный гомеостаз, а также предотвращают избыточный воспалительный ответ. В процессе течения иммунной реконституции уменьшается количество и угнетается функция Т-регуляторных лимфоцитов, что приводит к несостоятельности их супрессивной активности и к высвобождению провоспалительных цитокинов [2, с. 141; 21, с. 254].

Дефект в регуляторной функции и изменение Th-клеточного профиля. Важнейшим фактором контроля за чрезмерной пролиферацией Т-лимфоцитов и гиперактивацией иммунной системы служат регуля­торные CD4+ Т-лимфоциты (Трег), экспрессирующие α-цепь рецептора IL-2 (CD25) и транскрипционный фактор forkhead box P3 (Foxp3). В норме при внедрении в организм патогенов и развитии инфекционного процесса происходит активация Трег и подавление ими избыточной активации иммунной системы для нормального завершения противо­инфекционного иммунного ответа и предотвращения повреждения тканей. В иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции роль Трег может рассматри­ваться по-разному. С функциями Трег может быть связан неэффективный противовирусный ответ, но с другой стороны, Трег могут иметь положи­тельное действие в плане подавления гиперактивации иммунной системы у ВИЧ-инфицированных. Также важно, что Трег являются субпопуля­цией CD4+ T-лимфоцитов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCR5, и, следовательно, сами могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека с нарушением фенотипа и функциональных характеристик [17, с.2021]. Возможно, нарушенная функциональная активность Трег служит причиной отсутствия должного контроля за гиперактивацией иммунной системы при ВИЧ-инфекции [4, с. 25; 15, с. 3] и это может являться одной из причин для развития синдрома восстановления иммунитета.

В исследовании [12, с. 1160], посвященном ассоциации плазменных цитокинов и микробных биомаркеров, связанных с транслокацией микро­организмов с воспалительным синдромом восстановления иммунной системы наблюдалось увеличение индуцированного интерфероном-γ протена 10 (interferon-γ-inducible 10[IP-10]) ‑ CXCL10), IFN-α2, маркеров микробной транслокации (липополисахарида (LPS) и рибосомальной 16S ДНК), маркеров активации моноцитов (растворимого рецептора sCD14) с высокими рисками развития данного синдрома.

Предполагается, что значительный вклад в развитие СВИ привносят макрофаги. После их инфицирования ВИЧ происходит сдвиг исходного фенотипа (CD14++CD16-) в направлении клеток с провоспалительными фенотипами (CD14+CD16+) и (CD14++CD16+), экспрессирующих также маркер апоптоза PD1 [9, с. 4] и синтезирующих провоспали­тельные цитокины IL-1, IL-6, TNF-α. Также в развитии синдрома восстановления иммунитета определённая роль отводится натуральным киллерам (NK-клетки), экспрессирующим на поверхность специфические молекулы, способные усиливать или подавлять их функцию. Особое место NK-клеткам отводится в патогенезе герпес-ассоциированного СВИ. В свою очередь нарушение активности макрофагов играет важную роль в развитии туберкулёз-ассоциированного синдрома восстановления иммунной системы (ТБ-СВИ) [4, с. 26-27].

Парадоксальный ТБ-ассоциированный СВИ связан с активностью интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-7, IFN-γ, TNF-α). В исследовании Haddow L.J.et al. [13, с. 107] отмечены высокий уровень IFN-γ и С‑реактивного белка в плазме крови у пациентов с развившимся синдромом восстановления иммунной системы на фоне латентно протекавшего туберкулеза и низкий уровень биомаркеров моноцитов и Т-клеточной активности у пациентов с парадоксальным ТБ-СВИ. Схожим течением обладает криптококк-ассоциированный синдром восстановления иммунитета, провоцирующий выработку провоспали­тельных цитокинов, включая Th1-цитокины. В проспективном исследо­вании Boulware D.R. et al. [8, с.1] отмечено, что увеличиваются Th 17 и Th 2 ответы (например, IL-17, IL-4), повышается уровень С-реактивного белка, и отсутствуют провоспалительные цитокиновые ответы (например, TNF-α, G-CSF, GM-CSF, VEGF) у пациентов до начала антиретро­вирусной терапии, которые предрасполагают людей к последующему цитомегаловирус-ассоциированному синдрому восстановления иммун­ной системы. Также данные биомаркеры могут быть объективным инструментом для стратификации риска криптококк-ассоциированного менингита при синдроме восстановления иммунной системы и смерти, и могут использоваться клинически, чтобы указывать, когда начинать антиретровирусную терапию или использовать профилактические вмешательства.

Генетическая предрасположенность. Синдром встречается чаще у молодых мужчин и у лиц молодого возраста [2, с. 141]. Не исключено, что развитие СВИ связано с наличием определенного лейкоцитарного антигенного профиля (HLA) и полиморфизмом генов регуляции цитокинов. Цитомегаловирус-ассоциированный синдром восстановления иммунной системы чаще развивается у носителей гена HLA-B44 и гаплотипа HLA-A2, B44, DR4. У пациентов с микобактериальным СВИ реже встречаются TNF-a-308*2 и IL-6-174*G. Эти аллели определяют низкую продукцию цитокинов. Наблюдения показали важную роль IL-12 в прогрессировании ЦМВ-СВИ, IL-6 и TNF-a в развитии микобактери­ального СВИ [12, с. 1161; 18, с. 807].

В исследовании [7, с. 152] сравнивали две группы мышей с нормальным и дефектным TCR-α (рис. 2). Для экспериментального воспроизведения синдрома восстановления иммунной системы необходима хроническая микобактериальная инфекция и лимфопения. Воспалительный синдром восстановления иммунитета можно экспе­риментально индуцировать у мышей с дефицитом Т-клеток, имеющих хроническую Mycobacterium avium инфекцию, путём инъекции очищенных CD4+ T-лимфоцитов. Важно отметить, что синдром восстановления иммунитета не встречается у мышей дикого типа, инфицированных до или после переноса CD4+ T- клеток. Кроме того, у мышей с дефицитом Т-лимфоцитов не наблюдается никаких симптомов, связанных с СВИ, когда Т-клетки переносятся до или сразу после заражения. Синдром восстановления иммунной системы возникает только после передачи CD4+ Т-лимфоцитов мышам с лимфопенией, которые были заражены несколькими месяцами ранее.

Рисунок 2. Экспериментальное воспроизведение синдрома восстановления иммунитета у мышей [7, с. 152]

Вывод. Проанализировав современное представление об иммунопатогенезе синдрома восстановления иммунной системы, развивающегося на фоне антиретровирусной терапии мы пришли к выводу, что начало АРВТ и активация иммунитета может сопро­вож­даться появлением или усугублением оппортунистических, сопут­ствующих инфекций и заболеваний, приводящих к неблагоприятным исходам. В настоящее время, отсутствие понимания патологии синдрома восстановления иммунитета затрудняет разработку методов прогнози­рования, диагностики и лечения этой болезни. На многие вопросы недостаточно ответов, полученных в результате клинических наблю­дений, они требуют воспроизведения СВИ у лабораторных животных. Продолжающиеся исследования относительно иммунопатогенеза синдрома восстановления иммунной системы, вероятно, будут выявлять более рациональные подходы к пониманию данного заболевания, а также методы терапии данного синдрома.

Список литературы:

1. Беляков Н.А., Трофимова Т.Н., Боева Е.В., Семенова М.Д. Современное звучание проблемы синдрома восстановления иммунитета на фоне АРВТ // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2018;10(2). – С. 14-27. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2018-10-2-14-27.
2. Боева Е.В., Беляков Н.А. Синдром восстановления иммунитета при ВИЧ- инфекции // Инфекция и иммунитет. - 2018. - № 8(2). https://doi.org/10.15789/2220-7619-2018-2-139-149.
3. Матиевская Н.В. Воспалительный синдром восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов: факторы риска, клинические проявления, исходы, профилактика // Вестник Балтийского Федерального Университета им. И. Канта. Серия: естественные и медицинские науки. 2012. № 7. С. 44–51. [Matiyevskaya N.V. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) in HIV-infected patients: risk factors, clinical features, outcomes, prevention. Vestnik Baltijskogo Federal’nogo Universiteta im. I. Kanta. Serija: estestvennye i medicinskie nauki = Bulletin of the Baltic Federal University I. Kant. Series: Natural and Medical Sciences, 2012, no. 7, pp. 44–51. (In Russ.)].
4. Симбирцев А.С. Иммунопатогенез и перспективы иммуномодулирующей терапии ВИЧ-инфекции. Часть 1. Общие вопросы иммунологии и ВИЧ-1 // ВИЧ-инфекция и иммуносупресии. 2017. Т. 9, № 1. С. 22–35.
5. Тищенко Т.В., Цыркунов В.М. Воспалительный синдром восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов: клинико-морфологические аспекты // - Минск: Здравоохранение, 2017. - С. 5-11.
6. Aggarwal N., Barclay W., & Shinohara M. L Understanding Mechanisms Underlying the Pathology of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) by Using Animal Models. // Current Clinical Microbiology Reports. - 2018. - №5(3). doi:10.1007/s40588-018-0099-5.
7. Barber D.L., Andrade B.B., Sereti I., & Sher A. Immune reconstitution inflammatory syndrome: the trouble with immunity when you had none. // Nature Reviews Microbiology. - 2012. - № 10(2). doi:10.1038/nrmicro2712.
8. Boulware D.R., Meya D.B., Bergemann T.L., Wiesner D.L., Rhein J., Musubire A. et al. Clinical features and serum biomarkers in HIV immune reconstitution inflammatory syndrome. // PLoS Med. - 2010. - № 7.
9. Bharaj P., Chahar H., Alozie O., Rodarte L., Bansal A., Goepfert P.A., Dwivedi A., Manjunath N., Shankar P. Characterization of programmed death-1 homologue-1 (PD-1H) expression and function in normal and HIV infected individuals. // PLoS One. - 2014. - № 9.
10. Connick E., Kane M.A., White I.E., Ryder J. & Campbell T.B. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with Kaposi sarcoma during potent antiretroviral therapy // Clin. Infect. Dis. - 2004. - № 39. pp. 1852–1855.
11. French M.A. Immune reconstitution inflammatory syndrome: a reappraisal // Clin. Infect. Dis. - 2009. vol. 48, iss. 1, pp. 101–107.doi: 10.1086/595006.
12. George V., Harrison L., Roach M. Associations of Plasma Cytokine and Microbial Translocation Biomarkers with Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. // J. Infect. Dis. - 2017. - № 216 (9). pp. 1159–1163.
13. Haddow L.J., Moosa M.Y., Easterbrook P.J. Validation of a published case definition for tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. // AIDS. - 2010. Vol. 24 (1), pp. 103–108.
14. Jevtovi ć D.J., Salemovi ć D., Ranin J., Pesi ć I., Zerjav S., Djurkovi ć -Djakovi ć O. The prevalence and risk of immune restoration disease in HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy. // HIV Med. - 2005. - vol. 6, iss. doi: 10.1111/j.1468-1293.2005.00277.x.
15. López-Abente J., Correa-Rocha R., Pion M. Functional Mechanisms of Treg in the Context of HIV Infection and the Janus Face of Immune Suppression. // Front. Immunol.. - 2016. Vol. 7, рр. 192–207.
16. Murdoch D.M., Venter W.D. F., Feldman C. & Van Rie A. Incidence and risk factors for the immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV patients in South Africa: a prospective study. // AIDS. - 2008. - № 22. pp. 601–610.
17. Pion M., Jaramillo-Ruiz D., Martinez A., Muñoz-Fernández M.A., Correa-Rocha R. HIV infection of human regulatory T cells downregulates Foxp3 expression by increasing DNMT3b levels and DNA methylation in the FOXP3 gene. // AIDS. - 2013. Vol. 27, рр. 2019–2029.
18. Sharma S.K., Dhooria S., Barwad P., Kadhiravan T., Ranjan S., Miglani S. et al. A study of TB-associated immune reconstitution inflammatorysyndrome using the consensus case-definition. // Indian J. Med. Res. - 2010. - №131, pp. 804–808.
19. Shelburne S.A., Montes M., Hamill R.J. Immune reconstitution inflammatory syndrome: more answers, more questions // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - pp. 167-170.
20. Shelburne S.A., Visnegarwala F, Darcourt J, Graviss EA, Giordano TP, White AC Jr, et al. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy // AIDS, 2005. - pp. 399-406.
21. Wiesner D.L., Boulware D.R. Cryptococcus-Related Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS): Pathogenesis and Its Clinical Implications // Curr. Fungal Infect. Rep., 2011. - С. 252‑261.