ПРОГНОЗ  БИОЛОГИЧЕСКОЙ  АКТИВНОСТИ  И  ТОКСИЧНОСТИ  ТИО(АМИНО)АЛКИЛФЕНОЛОВ  С  ПОМОЩЬЮ  КОМПЬЮТЕРНЫХ  ПРОГРАММ

Терах  Елена  Игоревна

к.  х.  н,  доцент  СибУПК,  г.  Новосибирск

E-mail:  tei-nsk@ngs.ru

Тио(амино)алкилфенолы  ω-(гидроксиарил)алкильного  типа  относятся  к  группе  полифункциональных  фенольных  антиоксидантов,  способных  эффективно  ингибировать  процессы  свободно-радикального  окисления  [6,  8].  Вследствие  этого  данные  соединения  представляют  большой  интерес  в  качестве  средств  профилактики  и  лечения  различных  патологий,  сопровождающихся  развитием  окислительного  стресса  [3-4;  9]. 

Проведенные  ранее  медико-биологические  исследования  фенольных  соединений  (I-VIII):

где  R  =  3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил

в  системах  in  vitro  и  in  vivo  показали,  что  они  могут  быть  перспективными  в  качестве  антиатерогенных,  гепато-  и  гемопротекторных,  а  также  противоопухолевых  и  др.  препаратов  [6-9;  11-12]. 

При  планировании  проведения  биологических  исследований  всегда  приходится  учитывать,  что  данная  процедура  является  довольно  затратной,  поэтому  тестировать  одновременно  большое  количество  соединений  и  проверять  широкий  спектр  фармакологической  активности  в  этих  условиях  очень  сложно.  Хотя  необходимость  в  проведении  подобных  исследований  несомненно  существует,  поскольку  позволяет  выявлять  наиболее  эффективные  препараты.

Одним  из  направлений  решения  указанной  проблемы  является  использование  компьютерных  программ,  позволяющих  проводить  прогнозирование  биологической  активности.  Компьютерный  прогноз  может  служить  начальным  этапом  отбора  наиболее  перспективных  препаратов  и  выявления  у  соединений  возможных  фармакологических  эффектов.

К  числу  программ,  с  помощью  которых  можно  осуществлять  прогноз  различных  видов  биологической  активности,  относится  программа  PASS,  разработанная  Институтом  биомедицинской  химии  имени  В.Н.  Ореховича  РАМН  (http://pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php)  [1;  5;  10].  Данная  программа  содержит  более  30000  веществ  с  известной  биологической  активностью,  включает  более  400  фармакологических  эффектов  и  механизмов  действия,  а  также  мутагенность,  канцерогенность,  тератогенность  и  эмбриотоксичность.  Другой  разработкой  данного  института  является  программа  GUSAR,  которая  позволяет  предсказывать  острую  токсичность  соединений,  а  также  анализировать  количественные  соотношения  типа  «структура-активность»  и  «структура-свойство»  (http://pharmaexpert.ru/GUSAR/acutoxpredict.html)  [2].

Использование  программы  PASS  дает  возможность  среди  обширной  группы  анализируемых  соединений  выбрать  те,  которые  с  высокой  долей  вероятности  обладают  требуемыми  видами  биологической  активности  и  в  тоже  время  с  малой  долей  вероятности  дают  нежелательные  токсические  эффекты.  Таким  образом,  при  выборе  перспективных  соединений  учитываются  не  только  основные,  но  и  побочные  фармакологические  эффекты.

Результаты  прогноза  биологической  активности  соединения  выдаются  программой  PASS  в  виде  спектра  биологической  активности,  который  включает  упорядоченный  список  названий  определенных  активностей  и  вероятностей:  Р_а  −  «быть  активным»,  Р_i  −  «быть  неактивным».  Программа  выполняет  упорядочение  по  убыванию  разности  Р_а  ‒  Р_i,  а  спрогнозированный  спектр  для  вещества  включает  те  активности,  для  которых  по  умолчанию  выполняется  условие  Р_а  >  Р_i.  Средняя  точность  прогноза  достигает  свыше  90%  [5].

Величина  Р_а  отражает  сходство  структуры  молекулы  анализируемого  вещества  со  структурами  молекул  наиболее  типичных  «активных»  веществ,  поэтому  корреляция  между  показателями  Р_а  и  количественными  характеристиками  активности  соединения,  как  правило,  не  наблюдается  [5;  10].  Если,  например,  величина  Р_а  равна  0.8,  то  вероятность  совершения  ошибки  при  отклонении  данного  вида  активности  у  анализируемого  вещества  составляет  80%.  Если  для  анализируемого  вещества  спрогнозирован  достаточно  широкий  спектр  биологической  активности,  то  это  свидетельствует  о  том,  что  структура  молекулы  проста  и  не  содержит  никаких  особенностей,  обеспечивающих  высокую  селективность  действия  вещества. 

При  поиске  базовых  структур  лекарственных  веществ,  обладающих  существенной  новизной,  из  массива  исследуемых  веществ  следует  отбирать  те,  для  которых  выполняется  условие  0.5  <  P_a  <  0.7.  В  этом  случае  при  подтверждении  прогноза  экспериментально  высока  вероятность  новизны  анализируемой  структуры  [5;  10].  При  поиске  аналогов  лекарственных  препаратов  необходимо  отбирать  вещества  со  значениями  P_a  >  0.7.  Если  величина  P_a  <  0.5,  то  в  экспериментах  вряд  ли  удастся  обнаружить  желаемый  эффект  у  анализируемого  вещества.

В  настоящей  работе  нами  была  проведена  оценка  механизмов  действия,  фармакологических  и  токсических  эффектов  у  тио(амино)алкилфенолов  (I-VII)  с  использованием  программ  PASS  и  GUSAR.

При  анализе  полученных  результатов  было  установлено,  что  тио(амино)-алкилфенолы  (I-VIII)  обладают  различными  видами  биологической  активности.  При  этом  характерно  преобладание  одинаковых  видов  активности  у  разных  соединений,  что  связано  с  особенностями  их  химической  структуры.

У  всех  тио(амино)алкилфенолов  (I-VIII)  с  высокой  степенью  вероятности  (Р_а=0.640-0.821)  выражена  антиоксидантная  активность,  способность  ингибировать  процессы  перекисного  окисления  липидов  и  выступать  в  качестве  «ловушек»  свободных  радикалов.  По  данным  прогноза  (Р_а=0.500-0.851)  все  они  обладают  противовоспалительным  и  антиканцерогенным  действием,  могут  быть  эффективными  при  лечении  ишемии  миокарда,  атеросклероза  и  алопеции,  выступать  в  качестве  радио-  и  хемопротекторов. 

Для  ряда  анализируемых  тио(амино)алкилфенолов  с  вероятностью  P_a  >  0.5  была  спрогнозирована  противовирусная  активность,  предсказано  проявление  антиастматического  и  антисеборейного  действия,  показана  возможность  использования  для  лечения  рассеянного  склероза,  заболеваний  периферических  сосудов,  болезни  Альцгеймера,  опиоидной  зависимости,  аутоиммунных  расстройств  и  др.

По  данным  программ  PASS  и  GUSAR  анализируемые  фенольные  соединения  (I-VIII)  относятся  к  слаботоксичным  веществам.  Они  не  обладают  мутагенностью  и  тератогенностью,  вероятность  проявления  нежелательных  эффектов  выражена  слабо.

Полученные  результаты  прогноза  биологической  активности  и  токсичности  тио(амино)алкилфенолов  (I-VIII)  с  помощью  программ  PASS  и  GUSAR  коррелируют  с  известными  литературными  данными  и  раскрывают  дополнительные  медико-биологические  возможности  указанных  соединений.  Данные  прогноза  могут  быть  использованы  при  планировании  дальнейших  экспериментальных  исследований  фенолов  (I-VIII)  в  системах  in  vitro  и  in  vivo. 

Список  литературы:

1.Апрышко  Г.Н.,  Филимонов  Д.А.,  Поройков  В.В.  Прогнозирование  биологической  активности  химических  соединений  из  базы  данных  по  противоопухолевым  веществам  РОНЦ  им.  Н.Н.  Блохина  РАМН  с  помощью  системы  PASS  //  Вестник  РОНЦ  им.  Н.  Н.  Блохина  РАМН.  2008.  №3(19).  С.  11-14.

2.Захаров  А.В.,  Филимонов  Д.А.,  Лагунин  А.А.,  Поройков  В.В.  Свидетельство  об  официальной  регистрации  программы  для  ЭВМ  GUSAR  //  Федеральная  служба  по  интеллектуальной  собственности,  патентам  и  товарным  знакам.  №2006613591  (2006). 

3.Зенков  Н.К.,  Ланкин  В.З.,  Меньщикова  Е.Б.  Окислительный  стресс:  биохимические  и  патофизиологические  аспекты.  –  М.:  Наука/Интерпериодика,  2001.  –  343  с.

4.Меньщикова  Е.Б.,  Ланкин  В.З.,  Зенков  Н.К.  и  др.  Окислительный  стресс.  Прооксиданты  и  антиоксиданты.  –  М.:  Слово,  2006.  –  556  с.

5.Поройков  В.В.,  Филимонов  Д.А.,  Глоризова  Т.А.  и  др.  Компьютерное  предсказание  биологической  активности  химических  веществ:  виртуальная  хемогеномика  //  Вестник  ВОГиС.  2009.  №1(13).  С.  137-143.

6.Просенко  А.Е.  Полифункциональные  серо-,  азот-,  фосфорсодержащие  антиоксиданты  на  основе  алкилированных  фенолов:  синтез,  свойства,  перспективы  применения.  Автореферат  дисс.  …  докт.  хим.  наук.  –  Новосибирск,  2010.  –  48  с.

7.Просенко  А.Е.,  Терах  Е.И.,  Дюбченко  О.И.,  Кандалинцева  Н.В.  Комплексное  исследование  антиоксидантных  и  фармакологических  свойств  препарата  тиофан  //  VII  Международная  конференция  «Биоантиоксидант».  Тезисы  докладов.  –  М.:  РУДН,  2006.  –  С.  228-230.

8.Терах  Е.И.  Исследование  закономерностей  взаимосвязи  структуры  и  ингибирующей  активности  в  рядах  серосодержащих  алкилфенолов.  Дисс.  ...  канд.  хим.  наук.  −  Новосибирск,  2004.  –  207  с.

9.Фенольные  биоантиоксиданты  /  Н.К.  Зенков,  Н.В.  Кандалинцева,  В.З.  Ланкин  и  др.  –  Новосибирск:  СО  РАМН,  2003.  –  328  с.

10.Филимонов  Д.А.,  Поройков  В.В.  Прогноз  биологической  активности  органических  соединений  //  Российский  химический  журнал.  2006.  №2(L).  С.  66-75.

11.Zueva  E.P.,  Razina  T.G.,  Terakh  E.I.,  Prosenko  A.E.  The  effects  of  combination  of  thiophan  and  cisplatin  on  the  development  of  experimental  tumors  //  Internation  conference  «Reactive  oxygen  and  nitrogen  species,  antioxidants  and  human  health.  Book  of  Abstracts.  –  Smolensk,  2003.  –  P.  105.

12.Schwarz  Y.Sh.  ,  Dubchenko  O.I.,  Dushkin  M.I.  et  al.  An  impact  of  a  sulphur-,  nitrogen-containing  shielded  phenols  upon  the  development  of  experimental  hepatitis  //  Internation  conference  «Reactive  oxygen  and  nitrogen  species,  antioxidants  and  human  health.  Book  of  Abstracts.  –  Smolensk,  2003.  –  P.  79.