Синтез и строение 2,3-бис-(2-оксоалкилИден)-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиноксалинов

Карманова Ольга Геннадьевна

аспирант кафедры химии, ПГПУ, г. Пермь

e-mail:

Козьминых Владислав Олегович

д-р хим. наук, профессор, зав. кафедрой химии, ПГПУ, г. Пермь

e-mail:kvoncstu@yahoo.com

Муковоз Петр Петрович

канд. хим. наук, ст. науч. сотр. Института клеточного и внутриклеточного симбиоза ООО РАН, г. Оренбург

e-mail:mpp27@mail.ru

Козьминых Елена Николаевна

д-р фармацевт. наук, профессор, ПГПУ, г. Пермь

e-mail:kvoncstu@yahoo.com

Илиденпроизводные хиноксалина, а также полупродукты для их получения, находят применение в лабораторных и промышленных условиях органического синтеза, в области химической технологии азотсодержащих гетероциклов и являются биологически активными веществами широкого спектра фармакологического действия [1, 2, 3, 6, 8, 9]. Известно, что 1,6-диарилзамещенные 1,3,4,6-тетраоксогексаны, получаемые из арилметилкетонов оксалильной конденсацией Клайзена [1, 2], в мягких условиях взаимодействуют с 1,2-диаминобензолом и его производными с образованием практически значимых 2,3-бис-2-оксоилиденхиноксалинов [2, 3]. Наиболее изученными среди моно-оксоилидензамещенных хиноксалина являются их арилпроизводные [9]. Отметим, что несмотря на определенную изученность, строение этих соединений до сих пор является предметом дискуссий [5].

Бис-оксоилиденхиноксалины, имеющие алкильные заместители в ацильных звеньях, до наших исследований оставались практически не изученными [4]. Широкий потенциал технологического и биологического использования соединений на основе илиденхиноксалинов является причиной дальнейших исследований в этой области. Действие 1,2-диаминобензола на 1,3,4,6-тетракетоны, имеющие в своем составе как ароильные, так и сложноэфирные фрагменты, приводит к их гетероциклизации в 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины [1, 2, 7]. До настоящего времени реакция 1,2-диаминобензола с три- и тетракарбонильными соединениями, имеющими сближенные 1,2- и 1,3-диоксофрагменты, использовалась для подтверждения строения последних [2, 9]. Таким образом, синтезу 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов посвящено определенное количество публикаций, однако, данные о строении этих соединений остаются противоречивыми. Структура полученных соединений ранее не была достаточно убедительно доказана.

Нами впервые были получены практически значимые 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины (1a-c), в том числе неизвестные ранее соединения, имеющие различные алкильные заместители в ацильных звеньях, в результате кратковременного нагревания 1,6-дизамещенных 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов (2a-c) с 1,2-диаминобензолом в этаноле (схема 1).

Синтезированные соединения (1a-c) представляют собой желтые или оранжевые кристаллические вещества, растворимые в хлороформе, диметилсульфоксиде, трудно растворимые в этаноле, нерастворимые в воде.

Выходы и константы хиноксалинов (1a-c) представлены в таблице 1.

Схема 1. Синтез 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиноксалинов (1a-c)

Alk¹ = Alk² = C₂H₅ (1a, 2a); Alk¹ = Alk² = н-C₃H₇ (1b, 2b); Alk¹=C₂H₅, Alk² = н-С₃Н₇ (1c, 2c)

Таблица 1.Константы и выходы 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (1a-c)

Особенности строения полученных хиноксалинов (1a–c) установлены на основании данных спектроскопии ЯМР ¹Н (схема 2, см. экспериментальную часть).

Схема 2. Структурное разнообразие соединений (1a-c)

Экспериментальная химическая часть.

Спектры ЯМР ¹H соединений (1a-c) получены на приборе "MERCURYplus-300" (300,05 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт – ТМС. Индивидуальность соединений (1a-c) подтверждена методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системе гексан-ацетон, 10:1, проявление парами йода.

Общая методика получения 2,3-бис-(2-оксоилиден)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов (1). К 4,4 мл (50 ммоль) 2-бутанона (для синтеза соединения 1a), или 5,4 мл (50 ммоль) 2-пентанона (для синтеза соединения 1b) или смеси 2,2 мл (25 ммоль) 2-бутанона и 2,7 мл (25 ммоль) 2-пентанона (для синтез соединения 1с), 3,4 мл (25 ммоль) диэтилоксалата и 100 мл толуола добавляли при перемешивании и охлаждении 2,0 г (50 ммоль) 60 % суспензии гидрида натрия в минеральном масле, 0,1 мл абсолютного метанола и нагревают 1,5-2 часа. Растворитель выпаривают, к остатку при перемешивании добавляют 50 мл 15 % HCl и 2,7 г (25 ммоль) 1,2-диаминобензола. Через 1-1,5 часа выпавший осадок соединений (1a-c) отфильтровывают, сушат. Перекристаллизация из этилацетата или этанола.

1,1'-(1,4-Дигидрохиноксалин-2,3-диилиден)дибутан-2-он (1a). Выход 3,58 г (53 %), т.пл. 122-124°С (лит.: т.пл. 123—124°С [7]). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.01 т (6H, 2C^4,4'H₃, J 7,3 Гц, форма С), 1,03 т (3H, C⁴H₃, J 7,2 Гц, форма В), 1,12 т (6H, 2C^4,4'H₃, J 7,3 Гц, форма А), 1,13 т (3H, C^4'H₃, J 7,3 Гц, форма В), 2,45 кв (4H, 2C^3,3'H₂, J 7,3 Гц, форма С), 2,52 кв (4H, 2C^3,3'H₂, J 7,3 Гц, форма А), 2,53 к (2H, C^3'H₂, J 7,3 Гц, форма В), 2,69 кв (2H, C³H₂, J 7,2 Гц, форма В), 4,14 с (2H, C¹H₂, форма В, 9 %), 4,24 с (4H, 2C^1,1'H₂, форма С, 5 %), 5,64 с (1H, C^1'H, форма В), 6,06 с (2H, 2C^1,1'H, форма А, 86 %), 7,12 два д, 7,30 два д (4H, С₆H₄, форма А), 7,40-7,75 м (4H, С₆H₄, форма В), 7,85 два д, 8,06 два д (4H, С₆H₄, форма С), 13,95 с (2H, 2N^1,4H, форма А), 14,72 с (1H, N⁴H, форма В). Найдено, %: C 71,38; H 6,43; N 10,65. C₁₆H₁₈N₂O₂. Вычислено, %: C 71,09; H 6,71; N 10,36. М 270.

1,1'-(1,4-Дигидрохиноксалин-2,3-диилиден)дипентан-2-он (1b). Выход 4,54 г (61 %), т.пл. 114—116°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0,78 т (3H, C⁵H₃, J 7,1 Гц, форма В), 0,96 т (6H, 2C^5,5'H₃, J 7,0 Гц, форма А), 1,19 т (3H, C^5'H₃, J 7,0 Гц, форма В), 1,66 м (4H, 2C^4,4'H₂, форма А), 1,66 м (4H, 2C^4,4'H₂, форма В), 2,47 т (4H, 2C^3,3'H₂, J 7,0 Гц, форма А), 2,47 т (2H, C^3'H₂, J 7,0 Гц, форма В), 2,67 т (2H, C^3'H₂, J 7,1 Гц, форма В), 4,15 с (2H, C¹H₂, форма В, 2 %), 5,62 с (1H, C^1'H, форма В), 6,05 с (2H, 2H, 2C^1,1'H, форма А, 98 %), 7,12 два д, 7,28 два д (4H, С₆H₄, форма А), 7,40-7,80 м (4H, С₆H₄, форма В), 14,02 с (2H, 2N^1,4H, форма А), 14,02 с (1H, N⁴H, форма В). Найдено, %: C 72,64; H 7,21; N 9,58. C₁₈H₂₂N₂O₂. Вычислено, %: C 72,46; H 7,43; N 9,39. М 298.

(1Z)-1-[(3Z)-3-(2-Оксобутилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]пентан-2-он (1c). Выход 3,62 г (51 %), т.пл. 100—102°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0,75 т (3H, C⁵H₃, J 7,4 Гц, форма D), 0,89 т (3H, C⁵H₃, J 2,6 Гц, форма В), 0,91 т (3H, C^4'H₃, J 2,6 Гц, форма С), 0,96 т (3H, C⁵H₃, J 7,5 Гц, форма А), 1,01 т (3H, C^4'H₃, J 2,9 Гц, форма D), 1,12 т (3H, C^4'H₃, J 7,7 Гц, форма А), 1,21 т (3H, C⁵H₃, J 7,0 Гц, форма С), 1,33 т (3H, C^4'H₃, J 7,4 Гц, форма В), 1,57 м (2H, C⁴H₂, форма В), 1,57 м (2H, C⁴H₂, форма D), 1,66 м (2H, C⁴H₂, форма А), 1,86 м (2H, C⁴H₂, форма С), 2,32 т (2H, C³H₂, J 7,4 Гц, форма D), 2,38 т (2H, C³H₂, J 2,6 Гц, форма В), 2,42 кв (2H, C^3'H₂, J 2,6 Гц, форма С), 2,42 кв (2H, C^3'H₂, J 2,9 Гц, форма D), 2,48 т (2H, C³H₂, J 7,5 Гц, форма А), 2,55 к (2H, C^3'H₂, J 7,7 Гц, форма А), 2,65 т (2H, C³H₂, J 7,0 Гц, форма С), 2,70 кв (2H, C^3'H₂, J 7,4 Гц, форма В), 4,15 с (2H, C^1'H₂, форма В, 3 %), 4,15 с (2H, C¹H₂, форма С, 3 %), 4,24 с (4H, 2C^1,1'H₂, форма D, 2 %), 5,62 с (1H, C¹H, форма В), 5,65 с (1H, C^1'H, форма С), 6,07 с (2H, 2H, 2C^1,1'H, форма А, 92 %), 7,13 два д, 7,32 два д (4H, С₆H₄, форма А), 7,40-7,80 м (4H, С₆H₄, форма В), 7,40—7,80 м (4H, С₆H₄, форма С), 7,82 два д, 8,09 два д (4H, С₆H₄, форма D), 13,96 с (1H, N⁴H, форма А), 14,03 с (1H, N¹H, форма А), 14,77 с (1H, N¹H, форма В), 14,72 с (1H, N⁴H, форма С). Найдено, %: C 72,08; H 6,93; N 10,07. C₁₇H₂₀N₂O₂. Вычислено, %: C 71,81; H 7,09; N 9,85. М 284.

Список литературы:

1.            Кириллова Е. А., Муковоз П. П., Виноградов А. Н., Козьминых В. О., Дворская О. Н. Синтез, особенности строения и таутомерия 1,6-дизамещённых 3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. Иваново: ИГХТУ, 2011. Т. 54. № 4. С. 18—22.

2.            Козьминых В. О., Гончаров В. И., Козьминых Е.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 3) // Вестник Оренбургского гос. Ун-та. Оренбург, 2007. Вып. 5 (69). С. 138—148.

3.            Козьминых В. О., Игидов Н. М., Андрейчиков Ю. С., Семёнова З. Н., Колла В. Э., Дровосекова Л. П. Синтез и биологическая активность 3-(5-арил-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов и 2-ароилметиленхиноксалинов // Хим.-фарм. журнал. 1992. Т. 26. № 9—10. С. 59—63.

4.            Пат. России 2009136 (1991) / Козьминых В. О., Игидов Н. М., Андрейчиков Ю. С. Способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов // Изобретения. 1994. № 5. С. 116.

5.            Козьминых Е. Н. Синтез, строение, нуклеофильные превращения и биологическая активность пятичленных 2,3-дигидро-2-метилен-3-оксогетероциклов и близких по структуре соединений // авт. на соискание ученой степени доктора фарм.наук. 1999. Пермь. 44 с.

6.            Машевская И. В., Толмачева И. А., Воронова Э. В., Одегова Т. Ф., Александрова Г. А., Голенева А. Ф., Кольцова С. В., Масливец А. Н. Сравнительная антимикробная активность некоторых соединений хиноксалина, 1,4-бензоксазина и их азааналогов // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36. № 2. С. 33—35.

7.            Муковоз П. П., Дворская О. Н., Козьминых В. О. Синтез и особенности строения эфиров 3,4-дигидрокси-1,6-гександиовой кислоты // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. Иваново: ИГХТУ, 2011. Т. 54. № 5. С. 96—100.

8.            Перевалов С. Г., Бургарт Я. В., Салоутин В. И., Чупахин О. Н. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные "строительные блоки" для органического синтеза // Успехи химии. 2001. Т. 70. № 11. С. 1039—1058.

9.            Питиримова С. Г. Исследование в области конденсированных гетероциклических соединений, содержащих ядро хиноксалина, обладающих биологической активностью // Диссертация на соискание ученой степени кандидата хим. наук. 1979. Пермь. 139 с.