РАЗРАБОТКА  НОВОЙ  МАЗИ  НА  ОСНОВЕ  НАФТОКСИБУТИНИЛ  МОРФОЛИНА

Омырзаков  Манас  Токтасынович

PhD  докторант  3-го  курса  Казахского  национального  медицинского  университета  им.  С.Д.  Асфендиярова,  Республика  Казахстан,  г.  Алматы

E-mail: 

Кияшев  Даулеткельды  Керимович

д-р  фарм.  наук,  профессор  Казахского  национального  медицинского  университета  им.  С.Д.  Асфендиярова,  Республика  Казахстан,  г.  Алматы

E-mail: 

THE  DEVELOPMENT  OF  A  NEW  OINTMENT  ON  BASIS  OF  NAPHTHOXYBUTINYL  MORPHOLINE

Manas  Omyrzakov

third-year  candidate  for  a  doctor’s  degree,  Kazakh  National  Medical  University,  Republic  of  Kazakhstan,  Almaty

Dauletkeldy  Kiyashev

doctor  of  Pharmacy,  Professor  of  Kazakh  National  Medical  University,  Republic  of  Kazakhstan,  Almaty

АННОТАЦИЯ

С  целью  фармацевтической  разработки  новой  субстанции  и  получения  мази  на  ее  основе,  было  синтезировано  новое  соединение  в  ряду  нафтоксибутинил  аминов,  методом  тонкого  органического  синтеза.  Структура  данного  соединения  определялась  методами  ИК  и  ЯМР-спектроскопии.  Исследование  на  антимикробную  активность  показало,  что  продукт  обладает  выраженной  антимикробной  активностью  против  штаммов  бактерий  pseudomonas  aeruginosa.  На  основе  синтезированного  вещества  разработана  технологическая  и  аппаратурная  схема  получения  мази. 

ABSTRACT

With  the  aim  of  developing  new  pharmaceutical  substance  and  preparation  an  ointment  on  its  basis,  the  new  compound  was  synthesized  in  a  series  of  naphthyloxybutinyl  amines  by  thin  organic  synthesis.  The  structure  of  the  compound  was  determined  by  IR  and  NMR  spectroscopy.  The  investigation  of  antimicrobial  activity  showed  that  the  product  has  a  marked  antimicrobial  activity  against  bacterial  strains  pseudomonas  aeruginosa.  On  the  basis  of  the  synthesized  substance  technological  and  hardware  schemes  for  ointment  were  developed.

Ключевые  слова:  нафтилоксипропин;  аминометилирование;  морфолин;  синегнойная  палочка;  мазь.

Keywords:   naphthyloxypropyne;  aminomethionylation;  morpholine;  pseudomonas  aeruginosa;  ointment. 

Высокая  биологическая  активность  природных  ацетиленовых  соединений  обусловила  широкий  синтетический  поиск  в  ряду  ацетиленовых  производных.  Известно,  что  диапазон  биологического  действия  ацетиленовых  соединений  необычайно  широк:  анальгетики,  местные  анестетики,  психотропные  средства,  стимуляторы  роста  растений,  антибактериальные  средства  и  т.  д.  Препараты  с  тройной  связью  часто  более  активны,  менее  токсичны  и  легче  усваиваются  организмом,  чем  их  олефиновые  или  насыщенные  аналоги.  Наличие  ацетиленовой  связи  в  молекуле,  по-видимому,  снижает  токсичность  и  улучшает  биодоступность,  степень  адсорбции  и  метаболизм  некоторых  лекарств  [2,  с.  208—239].

В  представленной  работе  описывается  синтез,  определение  структуры  и  антибактериальная  активность  нафтилоксибутинил  морфолина,  а  также  способ  получения  мази  на  основании  данного  вещества.  Синтез  и  определение  структуры  исходного  нафтилоксипропина  (1)  подробно  описывается  в  данной  работе  [6,  с.  77—84]. 

Нами,  с  целью  получения  новой  антибактериальной  субстанции,  синтезирован  нафтил-2-оксибут-2-инилморфолин  (2),  аминометилированием  по  Манниху  исходного  нафтилоксипропина:

Данная  реакция  была  осуществлена  в  среде  сухого  диоксана,  в  качестве  катализатора  использовалась  свежеприготовленная  однохлористая  медь.  Выход  конечного  продукта  по  отношению  к  исходным  веществам  составил  65  %.  Для  определения  антибактериальной  активности  получен  водорастворимый  гидрохлорид  синтезированного  вещества. 

Протекание  реакции  обуславливает  исчезновение  ИК-спектра  валентных  колебании  С-Н  ацетиленовой  связи  исходника  в  области  3020  см^-1.  В  ИК-спектре  гидрохлорида  имеется  полоса,  характерная  для  NH⁺  (~  2700—2300  см^-1).  ЯМР  и  ПМР-спектры  продукта  совпали  со  спектрами,  рассчитанными  с  помощью  программы  Chem  Bio  Draw  Ultra  13.0. 

На  основе  синтезированного  соединения  нафтилоксибутинил  амина  (2)  нами  получена  новая  мазь  с  использованием  синтетических  основ  ПЭО  400  и  ПЭО  1500.  Основой  развития  производства  мазей  на  современном  уровне  является  усовершенствование  методов  технологии,  поиск  новых  вспомогательных  веществ  с  заданными  свойствами,  обеспечивающими  максимальный  терапевтический  эффект  мазям.  Изучаются,  в  первую  очередь,  высокомолекулярные  соединения,  а  также  мономерные  синтетические  вещества.  Целенаправленный  подбор  соотношений  вспомогательных  веществ  позволяет  создавать  мази,  которые  выдерживают  температурные  колебания  от  5  ⁰С  до  40  ⁰С  и  не  расслаиваются.

В  форме  мазей  препараты  могут  быть  более  эффективными  и  являться  конкурентами  многих  других  способов  введения  лекарств.  Однако  многие  вопросы  взаимодействия  мазей  как  физико-химических  систем  и  макроорганизма  как  биологической  системы  остаются  нерешенными.  Созданию  новых  основ  для  мазей,  совершенствованию  технологии  их  изготовления,  разработки  современных  способов  оценки  качества  должны  предшествовать  глубокие  научные  исследования  фармацевтических  факторов,  которые  в  конечном  итоге  и  определяют  их  терапевтическую  активность.  Перспективным  направлением  является  разработка  комбинированных  мазей,  применяемых  для  лечения  гнойных  ран,  хирургических  инфекций  и  др.  [3,  c.  217].  Мягкие  лекарственные  формы  —  мази  последнее  время  имеют  тенденцию  к  более  широкому  использованию  в  медицинской  практике.  На  протяжении  тысячелетии  лекарственные  формы  претерпели  значительные  изменения,  чему  способствовал  прогресс  в  естественных  науках.  Благодаря  этому  на  разных  этапах  истории  одни  формы  лекарств  исчезали,  другие  появлялись  и  совершенствовались.  По  сути  это  было  расширение  ассортимента  лекарственных  и  вспомогательных  веществ,  усовершенствование  технологических  процессов  и  т.  д.  Мягкие  лекарственные  формы  относятся  к  числу  древнейших.  Указание  на  их  использование  в  лечебных  целях  встречаются  уже  в  папирусе  Эберса.  Они  широко  применялись  Гиппократом,  Авиценной,  Галеном.  Не  менее  важное  значение  в  технологии  лекарственных  форм  имеет  правильный  выбор  вспомогательных  веществ.  Среди  факторов,  влияющих  на  высвобождение  лекарственных  веществ  в  мазях,  наибольшее  внимание  уделяют  основе.  Влияние  типа  основы  различно  в  зависимости  от  способа  введения  лекарственного  вещества.  Мази  —  это  мягкие  лекарственные  средства  для  местного  применения,  дисперсионная  среда  которых  при  установленной  температуре  хранения  имеет  неньютоновский  тип  течения  и  высокие  значения  реологических  параметров  [1,  c.  24—26].

Важным  этапом  при  разработке  состава  мазей  является  выбор  мазевых  основ,  которые,  как  активные  носители  лекарственных  веществ,  обеспечивают  оптимальную  резорбцию  последних  в  зависимости  от  назначения.  Современная  нормативная  документация  предъявляет  ряд  требований  к  мазевым  основам:  они  должны  обеспечить  мази  мягкую  консистенцию,  необходимую  для  удобства  нанесения  на  кожу  и  слизистые  оболочки,  быть  химически  индифферентным,  не  обладать  раздражающим  и  сенсибилизирующим  действием  и  не  нарушать  физиологическую  функцию  кожи,  а  также  соответствовать  цели  назначения  мази. 

При  выборе  мазевой  основы  руководствовались  нормативными  рекомендациями  к  мазям,  доступностью  вспомогательных  веществ  и  их  влиянием  на  физические,  химические  и  структурно-механические  свойства  мази,  ее  биологической  доступностью  и  фармакологической  активностью.

  Известно,  что  полиэтиленгликоли  —  водорастворимые  продукты  полимеризации  окиси  этилена,  являются  физиологически  нейтральными  соединениями.  Они  устойчивы  к  действию  света,  температуры  и  влаги,  обладают  бактерицидным  действием,  обусловленным  дегидратирующим  действием  ПЭГ,  которое  распространяется  и  на  микробные  клетки,  вследствие  чего  происходит  их  обезвоживание  и  гибель.

ПЭГ  обеспечивают  принципиально  новые  свойства  мазям.  Благодаря  высокой  гидротирующей  способности  этого  полимера,  мази  приобретают  способность  абсорбировать  экссудат,  а  вместе  с  ним  и  микробные  токсины,  продукты  распада  тканей,  а  также  различные  биологические  активные  вещества  —  лизосомальные  ферменты  и  другие  медиаторы  воспалительного  процесса,  обрывая  тем  самым  его  прогрессирующее  течение.

Исходя  из  вышеизложенного,  в  качестве  мазевой  основы  мы  выбрали  гидрофильная  основа  в  виде  комбинации  ПЭГ  400  и  ПЭГ  1500.  Выявлено,  что  нафтилоксибутинил  амин  (2)  легко  растворим  в  ПЭГ  400  и  растворим  в  сплаве  ПЭГ  400  и  ПЭГ  1500.  При  выборе  соотношений  дозы  действующих  ингредиентов  и  полимеров  мазевой  основы  нами  взяты  литературные  данные  [7,  c.  40—42]. 

Практически  самую  важную  группу  лечебных  средств  составляют  химиотерапевтические  препараты,  угнетающие  воспалительную  реакцию  и,  тем  самым,  уменьшая  деструктивные  изменения  в  тканях,  ускоряющие  сроки  ее  регенерации,  что  способствует  скорейшему  выздоровлению  больного.

В  целях  создания  более  эффективной  мази  для  лечения  гнойных  ран,  ожогов,  а  также  других  кожных  заболеваний,  мы  обратились  к  более  активным  и  менее  токсичным  соединениям.  Таким  препаратом  оказалось  нами  синтезированное  вещество  нафтилоксибутинил  амин  (2),  который  относится  к  группе  аминов.  Нафтилоксибутинил  амин  (2)  хорошо  растворяется  в  спирте  и  в  некоторых  других  органических  растворителях.  Нашими  исследованиями  установлены  растворимость  нафтилоксибутинил  амина  (2)  в  полиэтиленоксидах,  и  это  обстоятельство  дало  основание  нам  заменить  левомицетин  в  препарате  «Левомеколь»  [8]  на  нафтилоксибутинил  амин  (2). 

При  разработке  состава  и  технологий  мази  с  нафтилоксибутиниламином  учитывали  общие  требования  к  лекарственным  препаратам:  наличие  противовоспалительного  эффекта,  полное  отсутствие  или  малая  токсичность,  легкость  нанесения,  стабильность  при  хранении.  Важным  этапом  при  разработке  состава  мазей  является  выбор  мазевых  основ,  которые  как  активные  носители  лекарственных  веществ  обеспечивают  оптимальную  резорбцию  последних,  в  зависимости  от  назначения.  Современная  нормативная  документация  предъявляет  ряд  требований  к  мазевым  основам:

·     обеспечить  мази  мягкую  консистенцию,  необходимую  для  удобства  нанесения  на  кожу  и  слизистые  оболочки;

·     быть  химически  инертными  для  обеспечения  стабильности  мази;

·     не  обладать  раздражающим  и  сенсибилизирующим  действием;

·     не  нарушать  физиологическую  функцию  кожи,  поддерживая  нормальное  значение  рН  кожи,  препятствующее  повторному  инфицированию;

·     легко  удаляться  с  белья,  с  поверхности  кожи,  особенно  с  их  волокнистых  участков;

·     соответствовать  цели  назначения  мази.

В  фармацевтической  промышленности  в  качестве  составной  части  большого  количества  мазевых  лекарственных  форм  широко  используются  полиэтиленоксиды  (ПЭО)  различной  молекулярной  массы.  Это  обусловлено  ценными  свойствами  данных  полимеров:  полной  растворимостью  в  воде,  нетоксичностью,  способностью  хорошо  наноситься  на  кожу,  равномерно  распределяться  на  ней,  не  препятствуя  при  этом  газообмену  кожи  и  не  нарушая  деятельность  желез.  Они  устойчивы  к  действию  света,  температуры  и  влаги,  малочувствительны  к  изменению  рН  среды,  обладают  слабым  бактерицидным  действием,  обусловленным  дегидратирующим  действием  ПЭО,  которое  распространяется  и  на  микробные  клетки,  вследствие  чего  происходит  их  обезвоживание  и  гибель.

Исходя  из  вышеизложенного  материала,  в  качестве  мазевой  основы  мы  выбрали  гидрофильную  основу  в  виде  комбинации  ПЭО  400  и  1500.  При  выборе  дозы  ингредиентов  в  мази  за  основу  взяты  литературные  данные  [4;  5].  Таким  образом,  в  качестве  такого  препарата  нами  предлагается  мазь  на  основе  нафтилоксибутинил  амина  (2).

Активно  действующие  вещества  и  основа  со  следующим  соотношением  компонентов  на  100  г:

Нафтилоксибутинил  амин  —  1,0  г

ПЭО  1500  —  20,0  г

ПЭО  400  —  79,0  г 

Технологический  процесс  приготовления  данной  мази  происходит  по  следующей  схеме:  1,0  г  нафтилоксибутинил  амина  растворяет  в  ПЭО  400  при  нагревании  на  водяной  бане  при  температуре  50—60  ⁰С.  При  такой  же  температуре  отдельно  расплавляют  ПЭО  1500  и  к  расплавленной  мазевой  основе  последовательно  при  перемешивании  добавляют  раствор  нафтилоксибутинил  амина,  далее  смесь  тщательно  перемешивают  до  охлаждения  (24—25  ⁰С)  и  однородности  в  ступке.  При  перемешивании  смесь  начинает  структурироваться  и  переходит  в  состояние  густой  вязкой  жидкости,  через  25  минут  мазь  окончательно  структурируется  и  приобретает  консистенцию  упруго-пластичной  массы  светло-желтого  цвета.

Технология  приготовления  мази  нафтилоксибутинил  амина  включает  в  себя  4  стадии  ВР  и  5  стадии  ТП,  З  УМО  (таблица  1)  аппаратурная  схема  производства  мази  нафтилоксибутинил  амина  показана  на  рисунке  1.

Таблица  1. 

Технологическая  схема  получения  композиционной  мази  нафтилоксибутинил  амина  в  условиях  лаборатории

ВР  —  стадия  вспомогательных  работ

ТП  —  стадия  технологического  процесса

УМО  —  стадия  упаковки,  маркировки  и  отпуска  на  склад.

Рисунок  1.  Аппаратурная  схема  производства  мази  на  основе  нафтилоксибутинил  амина:  1  —  технические  весы,  2  —  котел  для  расплавления  основных  компонентов  мази,  3  —  друк-фильтр,  4  —  реактор  со  смесителем,  5  —  автомат  для  упаковки  мази,  6  —  стол  для  упаковки  готовых  продуктов

Выводы

Таким  образом,  нами  синтезированы  по  реакции  Манниха  нафтилоксибутинил  морфолин,  который  обладает  выраженной  антибактериальной  активностью  против  синегнойной  палочки,  и  на  его  основе  приготовлена  новая  мазь. 

Список  литературы:

1.Багирова  В.Л.,  Демина  Н.Б.,  Кулниченко  Н.Л.  Мази.  Современный  взгляд  на  лекарственную  форму  //  Фармация.  —  2002.  —  №  2.  —  C.  24—26. 

2.Ержанов  К.Б.,  Визер  С.А.,  Курманкулов  Н.Б.  Научный  вклад  лаборатории  химии  физиологически  активных  соединений  в  развитие  химии  ацетиленовых  и  гетероциклических  соединений  //  Хим.  журн.  Казахстана.  —  2005.  —  №  4.  —  С.  208—239.

3.Кияшев  Д.К.,  Кияшев  М.Д.  Синтез  бриллиантового  и  зеленого  приготовление  на  его  основе  спиртовых  растворов  и  мазей  в  различной  комбинации.  Алматы:  Издательство  EXPRESS  PRINT,  2013.  —  217  c.

4.Кияшев  Д.К.,  Тян  Е.В.,  Шакиев  С.Ш.  Определение  антимикробной  активности  комбинированных  препаратов  мази  «Левас»  и  Левас-С»  //  Материалы  международной  конференции  «Медицина  и  образование  в  21  веке»,  посвященной  70-летию  КазГМУ.  Алматы,  2001.  —  С.  310—311. 

5.Кияшева  А.К.  Определение  антимикробной  активности  композиционной  мази  «Левисал»  //  Экология  промышленного  региона  и  здоровье  населения.  Караганды.  2010.  —  С.  443—445.

6.Курманкулов  Н.Б.  Химия  ароматических  гетеро(N-,O-,S-)атомных  пропаргильных  соединений:  Дис.  …  д-ра  хим.  наук.  Алматы,  2008.  —  237  с.

7.Ордабаева  С.К.  Современные  представления  о  применения  мазей  в  терапии  гнойных  ран  //Фармация  Казахстана.  —  2006.  —  №  9.  —  C.  40—42. 

8.Фа  Курманкулов  Н.Б.  Химия  ароматических  гетеро(N-,O-,S-)атомных  пропаргильных  соединений  рмакопейная  статья  мазь  «Левомеколь»  ФС  42-2922-92.