Телефон: 8-800-350-22-65
WhatsApp: 8-800-350-22-65
Telegram: sibac
Прием заявок круглосуточно
График работы офиса: с 9.00 до 18.00 Нск (5.00 - 14.00 Мск)

Статья опубликована в рамках: XLVI Международной научно-практической конференции «Наука вчера, сегодня, завтра» (Россия, г. Новосибирск, 15 марта 2017 г.)

Наука: Медицина

Скачать книгу(-и): Сборник статей конференции

Библиографическое описание:
Маюра Н.А., Карпенко В.Е. МЕДИЦИНСКИЙ И КОМПЬЮТЕРНО-ИНФОРМАЦИОННЫЙ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЯСНЫХ СЛУЧАЕВ БИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ // Наука вчера, сегодня, завтра: сб. ст. по матер. XLVI междунар. науч.-практ. конф. № 5(39). – Новосибирск: СибАК, 2017. – С. 38-47.
Проголосовать за статью
Дипломы участников
У данной статьи нет
дипломов

МЕДИЦИНСКИЙ И КОМПЬЮТЕРНО-ИНФОРМАЦИОННЫЙ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЯСНЫХ СЛУЧАЕВ БИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ

Маюра Назия Анатольевна

ассистент кафедры хирургии и онкологии медицинского института Сумского государственного университета,

Украина, г. Сумы

Карпенко Виталий Евгеньевич

канд. филос. наук, доц., докторант Харьковского национального университета имени В. Н. Каразина,

Украина, г. Харьков

MEDICAL AND DIGITAL INFORMATION ASPECTS OF EXPLORATION OF UNCLEAR CASES OF BILIARY PATHOLOGY

Naziia Maiura

assistant of department of surgery and oncology, medical institute

Sumy State University,

Ukraine, Sumy

Vitaliy Karpenko

candidate of Philosophical Sciences, associate professor, doctoral candidate of V. N. Karazin Kharkov National University,

Ukraine, Kharkov

 

АННОТАЦИЯ

Статья посвящена изучению данных об атипичных проявлениях билиарной патологии (острый холецистит, ПХЭС). Выдвинуто предположение о том, что в несоответствии ярких клинических проявлений и минимальных морфофункциональных изменений необходимо искать малоизвестную патологию – синдром Фитц-Хью-Куртиса. Обозначены нюансы диагностики и лечения, позволяющие оптимизировать тактику и улучшить качество жизни пациентов. Авторы обращаются как к собственно медицинскому аспекту проблемы, так и компьютерно-информационному, предопределившему процессуальность и практические особенности собственно медицинского обзорного исследования.

 

ABSTRACT

The article is devoted to the study of the available data on the atypical manifestations of biliary pathology (acute cholecystitis, PCHES). It is suggested that in the disparity between the bright clinical manifestations and minimal morphofunctional changes it is needed to look for little-known pathology – a Fitz-Hugh-Curtis syndrome. We marked the diagnostic and treatment nuances to optimize tactics and improve the quality of life of patients. The authors refer both to the actual medical aspect of the problem, and to the computer-information one, which predetermined the procedural nature and practical features of the actual medical review.

 

Ключевые слова: острый холецистит, ПХЭС, синдром Фитц-Хью-Куртиса.

Keywords: acute cholecystitis, PCHES, Fitz-Hugh-Curtis syndrome.

 

На современном этапе медицина всё еще оставляет открытым вопрос исследования неясных случаев билиарной патологии [3, с. 100; 4, с. 16]. Тем не менее, накоплен богатый фактический материал, нуждающийся в обобщении [20, с. 221; 22, с. 335]. Авторы настоящей статьи (Н. А. Маюра: части «1»–«6»; В. Е. Карпенко: вступление и часть «7») ставят себе целью обратиться как к собственно медицинскому аспекту проблемы, так и компьютерно-информационному, сетевому, предопределившему процессуальность и практические особенности собственно медицинского обзорного исследования.

  1. Эпидемиология билиарной патологии

По данным различных исследователей, заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей занимают одно из ведущих мест не только в хирургической, но и в гастроэнтерологической практике [10, с. 33]. В европейских странах желчекаменная болезнь (ЖКБ) выявляется у 10–14% популяции, желчные камни обнаруживаются у 6–29% при аутопсии [6, с. 50]. В США эта группа заболеваний диагностируется более чем у 20 млн жителей в год [6, с. 51]. В мировой практике по числу оперативных вмешательств холецистэктомия, выполненная по поводу ЖКБ уступает только аппендэктомии [5, с. 68]. Каждый год в мире проводится около 23 млн холецистэктомий, в том числе в странах бывшего СССР – около 100 тысяч [7, с. 90]. Однако холецистэктомии не решают проблему ЖКБ [10, с. 33].

В последние годы упростился лечебный алгоритм при ЖКБ: обнаружение конкрементов в желчном пузыре или протоках рассматривается, как показание в хирургическому лечению, причем постепенно утверждается тактика максимального сокращения дооперационного периода [2, с. 91]. За этим позитивным фактором скрыты и негативные моменты. Дифференциальная диагностика основного заболевания, осложнений и сопутствующей патологии не всегда получает адекватную оценку, а это отражается на выборе оптимальной лечебной тактики. Диагностическая информация чаще оценивается с точки зрения переносимости оперативного вмешательства либо выявления противопоказаний к нему, а не для выбора адекватной корригирующей терапии на всех этапах лечения [2, с. 92].

  1. Атипичные случаи острого холецистита

Использование новейших методик позволяет в режиме реального времени оценивать течение не только хронического, но и острого воспалительного процесса в области желчного пузыря.  Установки, принятые до распространения лапароскопических технологий, определяли срок до 72 часов от начала острого приступа (ранние срочные операции) либо «холодный» период (отсроченные операции), как благоприятное время для проведения оперативного вмешательства. Острый период более чем через 72 часа (поздние срочные операции) считается неблагоприятным и нежелательным для проведения оперативного вмешательства [4, с. 15–16].

Обоснованием таких установок было представление о стадийном течении воспалительного процесса, соответственно которому на 1–3 сутки еще не развивается стадия деструкции с формированием перифокального инфильтрата, более чем через трое суток прогрессирует в флегмонозную или гангренозную формы с образованием перифокального инфильтрата, а в остром периоде – воспаление уже отсутствует [4, с. 16].

Однако это представление не всегда влияет на позицию хирургов, выставляющих показания к оперативному вмешательству. Поэтому в последнее время появляются сообщения о несоответствии между сроками выполнения операции, клиническими данными и ожидаемыми морфологическими признаками заболевания [4, с. 16].

Если развитие деструктивных изменений в желчном пузыре в первые 72 часа вопреки представлению о стадийном течении можно объяснить возрастными анатомо-физиологическими особенностями либо индивидуальной иммунореактивность., то дальнейшее течение становится еще более непредсказуемым. Позже 72 часов от начала заболевания, то есть в сроки, которые считаются неблагоприятными для выполнения оперативного вмешательства, у 17% пациентов с ярко выраженной клиникой острого холецистита деструктивные изменения не выявляются, у 2% отмечаются признаки недеструктивного воспаления, а у 15% больных – хронические воспалительные изменения, которые традиционно относятся на счет ранее перенесенных приступов [4, с. 15]. Также тщательное клиническое обследование больных с яркими проявлениями острого холецистита в 9–13% случаев не находит объективных причин для выраженного болевого синдрома [22, с. 336].

Таким образом, концепция стадийности течения острого холецистита требует пересмотра в связи с возможным наличием неизученных факторов.

  1. Постхолецистэктомический синдром

Широкое распространение ЖКБ и стойкая тенденция к возрастанию частоты ее выявления обуславливают высокую оперативную активность при данной патологии. Распространение малоинвазивных вмешательств при ЖКБ существенно расширило показания к холецистэктомии. Параллельно с этим увеличилось количество больных с так называемым постхолецистэктомическим синдромом (ПХЭС), частота которого по разным оценкам составляет от 5 до 40% [21, с. 1121; 7, с. 91]. Холецистэктомия не ликвидирует ни патофизиологические процессы, развившиеся вследствие камненосительства, ни клинические проявления хронического воспалительного процесса в правом подреберье [7, с. 90].

Известно, что до 20% больных, перенесших холецистэктомию, длительно обследуются и лечатся по поводу ПХЭС в медицинских учреждениях хирургического профиля, причем более чем у 80% причины неудовлетворительного результата не связана с самой операцией [2, с. 92]. Отдельные исследования [21, с. 1121] указывают, что у 5% больных ПХЭС не удается выявить объективные причины возникновения хронического болевого синдрома.

  1. Синдром Фитц-Хью-Куртиса

Несмотря на многолетние исследования патологии билиарного дерева, в практике как ученого, так и рядового врача встречаются случаи, которые отличаются от классической картины ЖКБ. Еще в 1988 году [22, с. 336] было определено, что из общей массы больных с клиническим диагнозом острого холецистита только у 61% подтверждена билиарная патология, 22% – другие четко определенные причины заболевания. У 17% отмечается боль различных свойств и интенсивности неизвестной этиологии [14, с. 391]. Это явление наиболее типично для женщин возрастной категории от 15 до 35 лет [22, с. 336] и носит название синдром Фитц-Хью-Куртиса.

Считается [12, с. 175; 3, с. 100], что синдром Фитц-Хью-Куртиса, как редкое осложнение гонококкового перитонита, был описан еще в первой половине ХХ века. Впервые на характерную боль в правом подреберье обратил внимание профессор медицинского университета Монтевидео (Уругвай) Carlos Stajano, который в 1919 году в своей публикации La reaccion frenica en ginecologia (Sem Med, 1920, Vol 27, P. 243.) [13, с. 41] детально изложил особенности синдрома, в дальнейшем получившего свое название в честь двух американских исследователей – Thomas Fitz-Hugh Jr (1934) и Arthur Hale Curtis (1930) [3, с. 101; 12, с. 175; 13, с. 41]. Первый описал клинические проявления перигепатита, которому предшествует венерический пельвиоперитонит, а второй дал подробную характеристику патофизиологическим изменениям и дифференциальной диагностике этого синдрома [12, с. 174]. Первичное представление о гонококковой этиологии заболевания неоднократно подвергалось сомнениям, поскольку несмотря на достаточно большое количество сообщений о выявлении подобного симптомокомплекса, Neisseria gonorrhoeae не была выделена ни разу в культурах из брюшной полости [16, с. 1082]. В 1982 году P. Wolner-Hanssen и соавторы [23, с. 152] впервые выделили культуру Chlamydia trachomatis из околопеченочных спаек, доказав таким образом хламидийную этиологию синдрома Фитц-Хью-Куртиса.

Классически синдром Фитц-Хью-Куртиса рассматривается как восходящее воспаление Глиссоновой капсулы с образованием плоскостных спаек между капсулой печени и париетальной брюшиной, выстилающей переднюю брюшную стенку [12, с. 175]. Патофизиологическим субстратом этого процесса является развитие хламидиеассоциированного псевдомембранозного глиссонита [3, с. 104].

Этот синдром характерен преимущественно для женщин, однако в 1970 году M. Kimball и S. Knee описали наблюдения этой патологии у мужчин [12, с.175; 15, с.156].

Течение синдрома Фитц-Хью-Куртиса может быть как бессимптомным, так и с клиническими проявлениями, характерными для острой и хронической фазы [12, с. 175]. В острой фазе ведущим симптомом является острая боль в правом подреберье и особенно в проекции желчного пузыря, которая может так же иррадиировать в правую надключичную область. Боль, как правило плевритоподобная [11, с. 146]  и усиливается при кашле, чихании или движениях [12, с. 42].  Кроме того, присоединяются проявления общего недомогания и интоксикации, так что до допущения диагноза острого хламидийного перигепатита больная может получать лечение по поводу вирусного гепатита [17, с. 205]. Для хронической фазы более характерна постоянная тупая боль в правом подреберье [12, с. 176].

Кроме того, тщательный опрос и осмотр пациента дает информацию о сопутствующем остром либо часто рецидивирующем аднексите у женщин. Его эквивалентом у мужчин можно считать симптомы уретрита (дизурия и пр.) [12, с. 175; 16, с. 1083]. Для обоих полов также характерно упоминание о длительном и малоэффективном лечении подострых артритов (чаще коленного сустава). Но хроническая урогенитальная и суставная симптоматика отходит на второй план из-за жалоб на выраженную боль в верхней части живота и общую интоксикацию [17, с. 205].

С.М. Василюк и соавторы (2013) [3, с. 104–105] выделяют два типа клинического течения синдрома Фитц-Хью-Куртиса.

Первый вариант (острый) возникает у молодых женщин, ведущих активную половую жизнь. Обычно таким пациенткам соответственно их жалобам выставляют диагноз «печеночная колика» или «острый бескаменный холецистит» [20, с. 221]. При этом у 6 из 7 больных под маской «недиагностированной боли» или «атипичного течения» скрывается синдром Фитц-Хью-Куртиса. Не более чем у 2,6% больных, госпитализированных по поводу острого холецистита можно с уверенностью диагностировать хламидийный перигепатит [3, с. 104].

Второй вариант (хронический) преимущественно встречается у женщин в возрасте более 50 лет. На момент обследования у них нет данных относительно наличия венерических заболеваний, однако при тщательном сборе анамнеза можно получить данные про перенесенную и пролеченную много лет назад гонококковую или хламидийную инфекцию. Как правило, у них выявляются конкременты в желчном пузыре, что вкупе с жалобами является показанием для плановой холецистэктомии. Интраоперационно в правом подреберье визуализируются множественные глиссоперитонеальные сращения, напоминающие струны скрипки. При этом в патологический процесс никогда не вовлекается желчный пузырь [3, с. 105].

К сожалению, хирурги зачастую неправильно оценивают генез данных сращений, считая их следствием предшествующих множественных приступов печеночной колики, острого холецистита либо же остаточными явлениями правосторонней нижнедолевой пневмонии [3, с. 15].

  1. Принципы диагностики и лечения синдрома Фитц-Хью-Куртиса

Лучевая диагностика синдрома Фитц-Хью-Куртиса не представляет сложностей. Эквивалентом специфических спаек является неравномерное утолщение капсулы печени, которое хорошо визуализируется при ультразвуковом исследовании или КТ [19, c. 2587]. Информативность исследования повышается при наличии в брюшной полости значительного объема серозного выпота либо асцита [23, с. 152].

Наличие в организме персистирующей хламидийной инфекции можно установить различными методами. В литературе описано выделение Chl.trachomatis из уретры, шейки матки, а также непосредственно их брюшной полости – во время операции для проведения анализа ПЦР забирается выпот либо фрагмент спайки. Однако на дооперационном этапе самым достоверным является серологическое исследование – выявление диагностически значимых титров Ig M и Ig G к Chl.trachomatis в крови.

При подтверждении наличия хламидийной инфекции рекомендуется таргетный курс антихламидийной антибиотикотерапии (напр. доксициклин), которого может быть достаточно для радикального излечения болевого синдрома. Однако если боль сохраняется, то показано оперативное вмешательство из лапароскопического доступа, при котором выявленные глиссоперитонеальные спайки разрушаются граспером или электрокоагулятором. Такая манипуляция позволяет ликвидировать источник боли [12, с. 179].

  1. Новый подход к неясным случаям патологии гепатобилиарной зоны

Несмотря на распространенность ЖКБ и детальное изучение всех ее этиопатогенетических и лечебно-диагностических аспектов, любой хирург время от времени сталкивается с атипичной ситуацией, когда классический симптомокомплекс холецистита не отвечает лабораторным и морфологическим изменениям в пораженной зоне. Более того, сами пациенты не укладываются в классическое правило 4F (fat fertile forty femme). И даже холецистэктомия, выполненная идеально с технической точки зрения, не устраняет болевого синдрома, который и привел больного на стол хирурга.

Бесспорно, нельзя категорически отказываться от классического подхода в билиарной хирургии – холецистэктомия остается «золотым стандартом» в своей области. Однако в случаях, которых оказывается не так уж и мало, больные требуют более тщательного обследования. Оно сводится не только к установлению наличия/отсутствия конкрементов в желчном пузыре. При подобных жалобах также следует уделить внимание опросу больного. Информация о часто рецидивирующих аднекситах и уретритах, а также о плохо поддающихся лечению артритах должна наталкивать врача на мысль о поиске персистирующего хламидиоза.

Его выявление на дооперационном этапе позволит провести адекватную антибиотикотерапию, радикально устраняющую перигепатит. Если же эта патология существует достаточно долго для формирования спаек, таргетное консервативное лечение позволит существенно снизить проявления хронического болевого синдрома после холецистэктомии и улучшить качество жизни пациента.

7.      Компьютерно-информационный аспект исследования.

Делаемые Н. А. Маюра обобщающие заключения относительно атипичных проявлений билиарной патологии оказались возможными благодаря  предварительному сбору информации через глобальную сеть Интернет. Тем не менее, проведенная работа показала необходимость обращения к печатным изданиям ввиду недостаточности авторитетных электронных источников (с указанием полных выходных данных) в открытом доступе, что делает издания на полках традиционных библиотек в наш электронный век в некоторых случаях более доступными и/или приемлемыми.

В начале третьего тысячелетия, с одной стороны, исследователями ставятся в практической плоскости беспрецедентные вопросы радикального продления жизни человека медицинскими средствами и тому подобные, а с другой стороны, не используются в полной мере возможности планетарной кооперации врачебного сообщества через существующие компьютерные сети. Открытость либо закрытость электронных версий изданий в известном смысле носит бессистемный характер, нерешенными остаются вопросы права интеллектуальной собственности в контексте посильного распределения стоимости научных изданий во врачебном сообществе.

Таким образом, доступность информации оказывается неравномерной. Более того, в ряде случаев составители электронных документов и др. не уделяют должного внимания верифицируемости первоисточников информации. Последний тезис иллюстрируется в достаточно широком контексте. Например, как отмечают С. Е. Байбаков, А. В. Жуков, Г. Ю. Шантыз, «Зачастую компании, реализующие интернет-проекты в области 3D телеанатомии, не раскрывают источников получения актуальной анатомической информации, что является минусом. При отсутствии информационной поддержки со стороны анатомического сообщества и курации проектов крупными научно-учебными центрами возникают вопросы к достоверности предоставляемых сведений» [1, c. 46].

Формирование авторитетными организациями доступных глобальных банков данных интенсифицировало бы медицинские исследования, облегчая информированность, и улучшило качество медицинского обслуживания. При этом в условиях, когда компьютеризация так и не привела к равномерной доступности информации для профессионального сообщества, сложность медицинских исследований, проводимых с использованием новых технологий, в том числе компьютеризированного оборудования, всё возрастает. Соответственно, возрастает роль обзорных исследований, подобных представленному, выполняющих как обобщающую, так и собственно информационно-селективную функцию.

 

Список литературы:

  1. Байбаков С. Е. Культурный феномен анатомии человека в эпоху компьютеризации / С. Е. Байбаков, А. В. Жуков, Г. Ю. Шантыз // Тотальная компьютеризация антропосферы: междисциплинарный подход. – Новосибирск: СибАК, 2016. – С. 30–49.
  2. Бойко В. В. Хирургия желчекаменной болезни и постхолецистэктоми­ческого синдрома / В. В. Бойко, Г. Д. Доценко, Д. Г. Доценко. // Харківська хірургічна школа. – 2013. – №6. – С. 91–94.
  3. Василюк С. М. Синдром Фітц-Х'ю-Куртіса у хірургічній практиці / С. М. Василюк, В. М. Галюк, В. М. Клим'юк. // Хірургія України. – 2013. – №1. – С. 100–106.
  4. Гешелин С. А. Морфологическая характеристика желчного пузыря у больных острым холециститом при выполнении холецистэктомии в различные сроки / С. А. Гешелин, М. А. Каштальян, Н. В. Мищенко. // Клінічна хірургія. – 2008. – №2. – С. 15–17.
  5. Маев И. В. Диагностика и лечение билиарного сладжа у больных язвенной болезнью / И. В. Маев, Д. Т. Дичева, Т. А. Бурагина. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2007. – №4. – С. 68–72.
  6. Мехтиева О. А. Желчнокаменная болезнь: выбор тактики ведения пациентов / О. А. Мехтиева., О.Я.Бабак, Н.В.Харченко. // Рациональная фармакотерапия. – 2011. – №2. – С. 50–55.
  7. Палій І. Г. Біліарний сладж: можливості діагностики та лікування / І. Г. Палій, С. В. Заїка. // Сучасна гастроентерологія. – 2009. – №6. – С. 90–95.
  8. Трухан Д. И. Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей / Д. И. Трухан, И. А. Викторова, Е. А. Лялюкова. – СПб: СпецЛит, 2011. – 127 с.
  9. Щербиніна М. Б. Біліарна патологія: причини, механізми розвитку, принципи діагностики та лікування / Марина Борисівна Щербиніна. // Лікування та діагностика. – 2003. – №3. – С. 25–30.
  10. Щербиніна М. Б. Сучасний стан диспансерного спостереження за пацієнтами молодого віку з біліарною патологією / М. Б. Щербиніна, В. М. Гладун. // Сучасна гастроентерологія. – 2011. – №2. – С. 33–38.
  11. An Uncommon Manifestation of Fitz-Hugh-Curtis Syndrome with Right-side Chest Pain / K.Harada, M. Iwamuro, Y. Hanayama, F. Otsuka. // Acta Med. Okayama. – 2016. – Vol. 70 №2. – P. 145–149.
  12. Bolaji I. I. An odyssey through Fitz-Hugh Curtis syndrome / I. I. Bolaji, K. Y. Shirley // J Reprod & Contr. – 2015. – Vol. 26 №3. – P. 173–186.
  13. Chlamydia trachomatis as a cause of acute perihepatitis associated with pelvic inflammatory disease. / [K. Dalaker, H. Gjonnaess, G. Kvile та ін.] // Br. J. Vener Dis. – 1981. –Vol.57. – P. 41–43.
  14. Chlamydia and the Fitz-Hugh-Curtis syndrome. / [S. Darougar, T. Forsey, J.J. Wood та ін.] // Br. J. Vener Dis. – 1981. – Vol. 57. – P. 391–394.
  15. Dongen P., van. Diagnosis of Fitz-Hugh-Curtis syndrome by ultrasound / P.W.J. van Dongen. // Eur J Obstetrics & Gynecology Reprod Biol. – 1993. – №50. – P. 159–162.
  16. Kimball M.W. Knee S. Gonococcal perihepatitis in a male. The Fitz-Hugh-Curtis syndrome. / M.W. Kimball, S. Knee // Nat Eng J Med. – 1970.­ – Vol. 282, № 19. – P.1082–1084.
  17. Laek H.C. A case of Fitz-Hugh-Curtis syndrome in a male. / H.C. Laek, Y.S. Bae, K.J. Lee. // Korean J Gastroenterol. – 2010. – Vol.55, №3. – P. 203–207.
  18. McSherry J. A. ChIamydia Trachomatis and the Fitz-Hugh-Curtis Syndrome / J.A. McSherry. // Can Fam Physician. – 1985. – Vol.31. – P. 1415–1416.
  19. Morii K. Fitz-Hugh-Curtis syndrome-like findings: chemical stimulation by the contrast agent. / K. Morii, T. Yamamoto, H. Kishida, H. Okushin. // Intern Med. – 2013. - №52. – P. 2587-2588.
  20. Nozu T. Fitz-Hugh-Curtis syndrome. / T. Nozu, H. Komiyama. // Int Med. – 2005. – №10. – P. 221–222.
  21. Renz N. Right upper quadrant pain in young female / N. Renz, M. Baur, F. Stickel. // J. of Gastrointestinal Liver Dis. – 2015. – Vol. 24, №1. – P. 1121.
  22. Selvaggi F. Laparoscopic treated so-called reformed gallbladder in patient with postcholecystecotomy chronic pain. / F. Selvaggi, N. Di Bartolomeo, I. De Iuliis, N. Del Coitto, P. Innocenti // J Chir. – 2011. – №6/7. – P. 335–337.
  23. Shanahan D. Clinical acute cholecystitis and the Curtis-Fitz-Hugh syndrome / D. Shanahan, P. H. Lord, J. Grogono. // Ann Emerg Med. – 1988. – Vol. 17, №12. – P. 152.
Проголосовать за статью
Дипломы участников
У данной статьи нет
дипломов

Оставить комментарий

Форма обратной связи о взаимодействии с сайтом
CAPTCHA
Этот вопрос задается для того, чтобы выяснить, являетесь ли Вы человеком или представляете из себя автоматическую спам-рассылку.