ОСОБЕННОСТИ РАЗРАБОТКИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ В КАЧЕСТВЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

АННОТАЦИЯ

С приходом нового этапа терапии в медицинской области применение моноклональных антител при лечении ряда патологических процессов вышло на передний план. В дальнейшем их применение позволит проводить своевременную диагностику, профилактику, а также контролировать течение многих тяжелых заболеваний.

Ключевые слова: моноклональные антитела, моноклональная терапия, генная инженерия.

За защиту от инфекционных агентов, способных вызывать различные формы заболеваний, ответственна иммунная система организма. Одним из ее составляющих является гуморальное звено, ключевую роль в работе которого играют антитела, характеризующиеся специфичностью к чужеродному антигену и способные подавлять его патогенное влияние на организм человека.

На сегодняшний день существует несколько видов моноклональных антител, среди которых выделяют:

• мышиные МкАТ,
• химерные МкАТ
• гуманизированные МкАТ
• полностью человеческие МкАТ

Применение мышиных моноклональных антител нередко сопровождается аллергическими реакциями в результате выработки у человека анти-мышиных антител, атакующих введенные в организм МкАТ грызунов. Для их эффективного применения в медицине необходимо удалять мышиные иммуногенные компоненты при помощи различных методов [13]. Химерные МкАТ получают соединением генетических компонентов людей и животных. При чем в их составе 65% приходится на генетический компонент человека, что в свою очередь позволяет минимизировать вероятность возникновения нежелательных реакций на чужеродные антитела.

Гуманизированные МкАТ имеют человеческое происхождение на 95%, из-за чего они слабее чем мышиные МкАТ при связывании с антигенами [8]. Создание полностью человеческих антител стало возможным благодаря развитию новых биотехнологий и, в особенности, фагового дисплея. При их производстве не используются мыши, а, следовательно, такие антитела обладают наиболее низкой иммуногенностью при введении человеку.

Последние достижения в области генной инженерии повысили возможность развития применения моноклональных антител в клинической практике. Они применяются в иммунопрофилактике и иммунотерапии при инфекционных заболеваниях, в качестве транспортёров токсических веществ к опухолям, а также при идентификации, определении локализации и таргетирования новообразований.

Применение моноклональных антител при инфекционных заболеваниях

МкАТ потенциально способны предотвращать колонизацию Streptococcus mutans при кариесе зубов. С идентификацией новых пептидных субъединиц данных патогенных стрептококков моноклональные антитела могут применяться для эффективного лечения таких состояний, в связи с чем эндогенные бактерии Streptococcus spp, Lactobacillus spp колонизируются с образованием основного антигена [5]. Иммунизация очищенным антигеном Streptococcus mutans помогает в мобилизации антигенспецифических иммуноглобулинов, в частности иммуноглобулинов слюнных желез при местном введении. Такие иммуноглобулины продуцируются специфическими В-клетки и обусловлены их дифференцировкой и созреванием в слюне [7].

Применение моноклональных антител при лечении опухолей

Моноклональная антителопосредованная терапия предполагает использование цитотоксических клеток (моноциты и макрофаги) через антителозависимую клеточную цитотоксичность. При лечении рака МкАТ связывают белки комплемента, приводя к прямой цитотоксичности клеток, которая носит комплементзависимый характер [12].

Некоторые моноклональные антитела функционируют, блокируя фактор роста путем связывания и ингибирования его рецепторов, эффективно останавливая пролиферацию опухолевых клеток [9]. К препаратам, разработанным на основе данных антител, относятся Ибритумомаб и Ритуксимаб. Ибритумомаб представляет собой МкАТ к антигену CD20 на В-клетках и используется при лечении лимфомы, в то время как Ритуксимаб – химерный иммуноглобулин (иммуноглобулин G) против CD20, который эффективен при злокачественных новообразованиях В-клеток [1].

Моноклональные антитела также используются для доставки радиоизотопов (в радиоиммунотерапии), токсинов, цитокинов и ряда других активных конъюгатов. Конъюганты, токсины и лекарственные препараты с МкАТ также могут убивать лейкозные клетки [6].

Цетуксимаб® - препарат, используемый при лечении некоторых видов рака молочной железы и лимфомы путем блокирования HER-1. Трастузумаб® блокирует рецепторы HER-2 при раке молочной железы [2].

Аутоиммунные заболевания

Инфликсимаб® и Адалимумаб® являются доступными моноклональными антителами, используемыми при лечении иммунных заболеваний, и эффективными при ревматоидном артрите, болезни Крона и язвенного колита [7]. Они связывают и блокируют фактор некроза опухоли (ФНО), ФНО-α и Интерлейкин-2 (Ил-2) на активированных Т-клетках, которые также ингибируются Базиликсимабом и Даклизумабом, и таким образом помогают предотвратить острое отторжение трансплантатов почек. Даклизумаб® является мощным средством для лечения Т-клеточной лимфомы, в то время как ингибирование человеческого IgE Омализумабом® находит применение в лечении различных видов аллергической астмы [4].

Нарушение обмена веществ

Было показано, что МкАТ проявляют потенциальную антагонистическую активность в снижении уровня глюкозы в крови с последующим долгосрочным ингибированием передачи сигналов GCGR на мышиной модели, что делает их эффективными для контроля диабетической гипергликемии [3].

Исследования, направленные на ингибирование пропротеин-конвертазы (субтилизин/Кексин) типа 9 (PCSK9) для снижения уровня ЛПНП-с уровней реализуется через разработку моноклональных антител. Такие препараты, как Эволокумаб и Алирокумаб безопасны и хорошо переносятся [11]. Сообщается, что оба антитела существенно снижают уровень ЛПНП более чем на 50%, увеличивают ЛПВП, уровень холестерина (ЛПВП-С) и приводят к благоприятным изменениям других липидов [14].

Заключение

Будущее моноклональной терапии заключается в усовершенствовании терапевтических моноклональных антител с целью снижения их патогенного воздействия на организм человека. Моноклональные антитела также могут быть дополнительно модифицированы для получения улучшенных терапевтических эффектов путём конъюгирования АТ с эффекторными молекулами.

Несмотря на то, что первые одобренные в качестве терапевтических средств МкАТ имели много нюансов, мешавших их эффективному применению в терапии, прогресс в технологии гибридомы позволил создать более эффективные и безопасные моноклональные антитела. Несомненно, в будущем они будут влиять на лечение инфекционных заболеваний, рака, паркинсонизма, болезни Альцгеймера и других заболеваний. В то же время на распространенность и доступность препаратов моноклональных антител в дальнейшем будет влиять как быстрота прогресса биотехнологических и биомолекулярных наук, так и результаты клинических испытаний.

Список литературы:

1. Ahmad ZA, Yeap SK, Ali AM, Ho WY, Alitheen NBM, Hamid M. ScFv antibody: Principles and clinical application. Clin Dev Immunol 2012; 1–15.
2. Ambert JM, Chari RVJ, Ado-trastuzumab Emtansine (T- DM1): An Antibody-Drug Conjugate (ADC) for HER2- Positive Breast Cancer. J Med Chem 2014; 57(16): 6949–64.
3. Burak MF, Inouye KE, White A, Lee A, Tuncman G, Calay ES, Sekiya M, Tirosh A, Eguchi K, Birrane G, Development of a therapeutic monoclonal antibody that targets secreted fatty acid – binding protein aP2 to treat type 2 diabetes. Sci Transl Med 2015; 7(309): 319-205.
4. Chan AC, Carter PJ. Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation. Nat Rev Immunol 2010; 10(5): 301–316.
5. Chen F, Wang D. Novel technologies for the prevention and treatment of dental caries: a patent survey. Expert Opin Ther Pat 2010; 20(5): 681–694.
6. Ducry L, Stump B. Antibody-drug conjugates: Linking cytotoxic payloads to monoclonal antibodies. Bioconjug Chem 2010; 21(1): 5–13.
7. Ghosh S, Ansar W. Monoclonal Antibodies: A Tool in Clinical Research. Indian J Clin Med 2013; 4: 9–12.
8. Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. The immunogenicity of humanized and fully human antibodies: Residual immunogenicity resides in the CDR regions. MAbs 2010; 2(3): 256–265.
9. Hutchings CJ, Koglin M, Marshall FH. Therapeutic antibodies directed at G protein-coupled receptors. MAbs, 2010; 2(6): 594–606.
10. Hutt M, Färber-Schwarz A, Unverdorben F, Richter F, Kontermann RE. Plasma half-life extension of small recombinant antibodies by fusion to immunoglobulin- binding domains. J Biol Chem 2012; 87(7): 4462–4469.
11. Navarese EP, Kołodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y, Brockmeyer M, Kandzari DE, Kubica JM, D’Agostino RB. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163(1): 40–51.
12. Ribatti D. From the discovery of monoclonal antibodies to their therapeutic application: An historical reappraisal, Immunol Letters 2014; 161(1): 96–99.
13. Rodrigues ME, Costa AR, Henriques M, Azeredo J, Oliveira R. Technological progresses in monoclonal antibody production systems. Biotechnol Prog 2010; 26(2): 332–351.
14. Zhang XL, Zhu QQ, Zhu L, Chen JZ, Chen QH, Li GN, Xie J, Kang LN, Xu B. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials. BMC Med 2015; 13: 123.