ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДОВ QBD ПРИ РАЗРАБОТКЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

THE USE OF QBD TECHNIQUES IN THE DEVELOPMENT OF TECHNOLOGICAL PROCESS

Maria Egorova

student of the Department of feeding and fodder production, Mocsow State Academy of Veterinary Medicine and Biotehnology – MVA K.I. Skryabin,

Russia, Moscow,

Maria Danilova

student of the Department of feeding and fodder production, Mocsow State Academy of Veterinary Medicine and Biotehnology – MVA K.I. Skryabin,

Russia, Moscow,

АННОТАЦИЯ

В статье рассмотрен способ организации технологического процесса производства лекарственных препаратов с применением методов QbD (англ. Quality by Designed – качество, запланированное при разработке). Перед фармацевтическими компаниями Российской Федерации стоит задача разработки новых конкурентоспособных лекарственных препаратов, отличающихся своей безопасностью и доступностью для населения. Принцип QbD основан на производстве лекарственных средств с заранее заданным высоким качеством и минимальным риском для потребителя.

ABSTRACT

The article describes a method for organizing the technological process of drug production using QbD methods (quality by Designed – quality planned during development). Pharmaceutical companies in the Russian Federation are faced with the task of developing new competitive medicines that are characterized by their safety and accessibility to the population. The QbD principle is based on the production of medicines with a predetermined high quality and minimal risk to the consumer.

Ключевые слова: разработка лекарственных средств, ропивакаин, технологический процесс.

Keywords: drug development, ropivacaine, technological process.

Введение. Quality by Design – системный подход к разработке готовой лекарственной формы препарата, начинающийся с четко определенных целей и заканчивающийся выпуском на рынок готового лекарственного препарата. Так как QbD – комплексный подход, сюда относится планирование процессов изготовления препарата, разработанная стратегия контроля производства, обоснование научных данных и полученных результатов для оценки рисков производства препарата и их последующей минимизации без вреда для качества производимой фармацевтической субстанции [3, с. 44].

QbD изначально предлагает сфокусировать внимание на готовом продукте и потребителе. Стремление к глубокому пониманию рисков для потребителя, связанных с применением препарата, а затем устранение возможных критических опасностей, связанных с модулями производственного процесса [4, с. 46].

По сравнению с традиционными методами разработки QbD включает в себя несколько этапов:

1. Анализ сырья, используемого в производстве, для минимизации рисков изготовления готовой лекарственной формы;
2. Определение влияния изменчивости свойств сырья для лекарств и параметров технологического процесса на критические свойства готовой лекарственной формы;
3. Моделирование производственного процесса с помощью критериев оптимизации и безопасности;
4. Проведение контроля качества готового препарата в лабораторных условиях;
5. Контроль параметров производственного процесса и выпуск готового препарата по заданным параметрам качества [1, с. 150].

Реализация подхода QbD обусловлена контролем изучаемого вещества по его критическим свойствам, затем оценка взаимосвязи производства и качества готового препарата, определение пространства разработки модулей технологического процесса (Design Space), автоматизация контроля на всех этапах производства и организация выпуска готовой лекарственной формы [2, с. 37].

На территории России специалисты стоматологии часто применяют способ приготовления местной анестезии непосредственно перед проведением инъекции. Ответственность за качество и эффективность местноанестезирующих средств ложится на медицинского сотрудника. Представляется возможным использовать принципы QbD для производства анестетиков, когда качество и безопасность раствора будут заложены на этапе производства. Карпульная технология является наиболее ярким примером применения параметров QbD в производстве. Нами был рассмотрен вариант приготовления растворов Ропивакаина 2мг/мл с применением карпульной технологии. Применение карпульной технологии позволит обеспечить стерильность раствора, четко отработанную дозировку препарата, снизить риск контаминации препарата и допущения ошибки при приготовлении раствора для инъекций (например, простого человеческого фактора) [3, с. 40-41]. Современный процесс производства анестетиков полностью автоматизирован и контролируется на всех этапах, начиная с очистки воды и заканчивая разведением вазоконстрикторов, благодаря этому врач может быть полностью уверен в качестве применяемых местноанестезирующих средств [5, с. 50].

Карпульная технология производства местноанестезирующих препаратов состоит из трех компонентов: стандартизация готовой лекарственной формы анестетиков, производство и выпуск готового препарата в заводской упаковке, и правильность исполнения инъекции медицинским сотрудником с использованием высококачественных материалов, в т. ч. шприцов, капсул, игл.

Для реализации карпульной технологии в производстве необходимы следующие условия:

• Регистрация готового препарата в Минздраве РФ;
• Сертификат качества на каждую партию препарата;
• Стерильная упаковка и четко различимая маркировка карпул [5, с. 13].

Моделирование карпульного производства. При соблюдении данных условий возможно начинать производство карпул Ропивакаина 2 мг/мл. Первым этапом производства является подготовка ингредиентов. В специальном помещении, аэрация которого составляет менее 1000 частиц/см³, готовятся растворы анестетика. При этом приготовление раствора производится исключительно в объемах, необходимых для выполнения заказа – растворы анестетиков не подлежат хранению. Техническая вода проходит через сорокаступенчатый фильтр, после поступает в деоионизирующую камеру и затем проходит этап дистилляции.  Вода используется для омывания карпул (чаще стеклянных). После процесса омывания в карпулы помещается очень тонким слоем силикон из цилиндра, происходит центрифугирование, в результате которого карпулы покрываются изнутри тончайшим слоем силикона, после чего партия отправляется специальную печь, в которой при 300° происходит прожиг в течение 25 минут. «Вжигание» силиконового слоя в стекло карпулы и является своего рода предварительной стерилизацией, а наличие силикона на стенках карпул улучшит скольжение поршня внутри карпулы при ее наполнении готовым раствором.

Резиновый поршень внутри карпулы наполняет ее раствором на 50%, затем практически полностью (до 80%), карпулы центрифугируют при 1000 об/мин в течение 15 минут и заполняют до конца. Дополнительное центрифугирование обеспечит отсутствие пузырьков в растворе. Карпулы пломбируют и стерилизуют в воде при 120° в течение 15 минут. После пломбирования проводится лазерная выверка карпул на брак, при его наличии карпулы исключаются из производства. После остывания карпулы запаковывают в конечные упаковки и отправляют на фасовку для дальнейшей продажи.

Концентрация ропивакаина гидрохлорида в готовом растворе составляет 2мг/мл. В 1 мл раствора для инъекций Ропивакаина содержится:

• Действующее вещество: ропивакаина гидрохлорид – 2 мг;
• Вспомогательное вещество: натрия хлорид 8,6 мг;
• Раствор HCl или 2М раствора NaOH до pH 4,0-6,0;
• Вода для инъекций до 1 мл.

Оценка качества карпул по критерию CQA производится по следующим параметрам:

1. Количественный состав препарата Химические методы являются экономически обоснованными, не требуют дорогостоящего оборудования. Одной из основных операций в них является операция по измерению объема стандартного раствора - титриметрия;
2. Объем наполнения сосуда. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калибро­ванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре 20±2 °С);
3. Плотность раствора (ГОСТ 18995.1-73 (СТ СЭВ 1504-79) Продукты химические жидкие. Методы определения плотности (с Изменениями № 1, 2);
4. Стерильность раствора: ГОСТ Р 52249-2009 GMP Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств;
5. Герметичность. ГОСТ 32736-2014 Упаковка потребительская из комбинированных материалов. Общие технические условия (с Поправкой).

Заключение. Применение принципа Quality by Designed при разработке технологического процесса позволяет существенно минимизировать риски применения готовой лекарственной формы. Карпулы изготавливаются на заводе, раствор имеет точную концентрацию действующего вещества, и приготовление инъекции не является ответственностью для медицинского сотрудника. Применение принципа QbD позволяет снизить себестоимость продукции за счет автоматизации множества процессов производства. Использование подходов Quality by Designed является перспективной модернизацией фармацевтического производства и позволяет оптимизировать процессы создания лекарственных средств для увеличения объемов производства и закладки параметров безопасности готовой лекарственной формы на этапе разработки технологии производства.

Список литературы:

1. Исламов Д.Р., Топкова О.В. Применение концепции QbD на этапе разработки биотехнологического препарата// Инновации в здоровье нации сборник материалов VI Всерос. Науч-практ. Конф. СПбГФУ, 2018 - с. 148-152.
2. Костров А.В., Головина Е.А., Корнюшко В.Ф., Кузин Р.Е. Подход к совершенствованию средств управления развитием персонала в автоматизированной системе предприятия // Информационные и телекоммуникационные технологии. 2015. № 28. С. 35–41.
3. Крашенинников А.Е., Матвеев А.В. Фармаконадзор как эффективный инструмент совершенствования менеджмента качества фармацевтической деятельности: этапы развития и перспективы // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2017. Т. 7. № 4. С. 43-47.
4. Николаева О.М. Информационная поддержка инновационной разработки лекарственных форм на основе методологии QBD / Николаева О.М., Корнюшко В.Ф., Флид А.А., Богунова И.В., Митянов В.С.// Материалы Международной конференции Российского химического общества имени Д. И. Менделеева: тезисы докладов, 2018 – с. 50-52.
5. Свистунов A.А. Профессиональные стандарты в области промышленной фармации /Аладышева Ж.И., Пятигорская Н.В., Береговых B.В., Беляев В.В., Ивашечкова Н.С., Шабалина М.М., Апазов А.Д., Неволина Е.В.// Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники. 2015. № 10. С. 12-19.