КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ И ПРОЦЕССЫ

CARCINOGENESIS. MAIN HYPOTHESISES AND PROCESSES OF CARCINOGENESIS

Antonina Romanova

student, Department of medical biology and genetics Ural state medical university

Russia, Yekaterinburg

АННОТАЦИЯ

В статье рассмотрены основные теории канцерогенеза, механизм образования злокачественных опухолей согласно общепринятой мутационной теории и особенность этого процесса в зависимости от вида канцерогена.

ABSTRACT

The article deals main hypothesizes of carcinogenesis, mechanism of generation malignant tumors under generally accepted the Knudson hypothesis and characteristic of this mechanism on the basis of carcinogenesis species.

Ключевые слова: канцерогенез, теории, мутации, канцерогены.

Keywords: carcinogenesis, hypothesizes, mutations, carcinogens.

Введение

Изучение теорий процесса канцерогенеза имеет важное значение в понимании природы опухолей, а значит и поиска мер профилактики и терапии онкологических заболеваний. Целью профилактики новообразований является предупреждение или снижение действия на клеточный геном канцерогенов, и предотвращение тем самым возникновение опухолевой клетки.

Цель исследования – ознакомиться с понятием канцерогенеза, его механизмом и видами.

Материалы и методы исследования

Теоритические источники. Сбор и анализ информации.

1. Теории канцерогенеза

Ученые и исследователи давно стараются выяснить причины возникновения рака. Имеется не мало теорий на эту тему, и все они разные. Единственное, в чем точки зрения исследователей сходятся – это существование канцерогенов, действие которых приводит к генетическим изменениям ядра соматической клетки. Что такое канцерогены и их виды мы разберем в следующих разделах статьи.

В настоящее время основной и общепринятой теорией канцерогенеза является мутационная теория. Согласно ей злокачественные новообразования развиваются из одной мутированной (опухолевой) клетки, возникшей в результате накопления многочисленных мутаций в участках молекулы ДНК. Основоположником теории является немецкий биолог Теодор Бовери, профессор Вюрцбургского университета. Он в 1914 году высказал предположение о том, что мутации (нарушения в хромосомах) могут привести к возникновению рака.

Другая теория канцерогенеза – теория случайных мутаций. Согласно этой теории, рак является следствием возникновения огромного числа мутаций, от десяти до сотни тысяч, возникших из-за действия канцерогенов или нарушения системы репликации и репарации ДНК. Основоположник теории случайных мутаций – Лоренс Леб, учёный из Вашингтонского университета. Он утверждал, что в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене, отсюда следует невозможность накопления мутаций в ДНК.

Достаточно знаменитой теорией является теория ранней хромосомной нестабильности, авторами которой являются Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн. Основная идея теории – нестабильность генома, которая вместе с действием естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая порой трансформируется в злокачественную. Свою теорию они обосновали на результатах исследования, согласно которому в злокачественной опухоли прямой кишки было найдено огромное количество клеток с изменённым числом хромосом.

Теория анеуплоидии, основанная Питером Дюсбергом, учёным Калифорнийского университета, гласит, что рак является следствием анеуплоидии, а мутации в специфических генах не играют никакой роли в канцерогенезе. Анеуплоидия – изменение количества хромосом на некратное гаплоидному набору. Исследователи из Клиники Мейо в США смогли доказать, что рак связан с анеуплоидией, но далеко не всегда изменение числа хромосом приводит к возникновению опухоли, все зависит от индивидуальных особенностей человека. Ученые установили, что чаще всего анеуплоидия является причиной развития лимфомы и рака толстой кишки.

Еще одна точка зрения на происхождение рака сформулирована в теории тканевого онкогенеза, согласно которой причиной появления раковых клеток является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. При повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция». Вследствие этого в тканях искажается режим пролиферации, степень омоложения, структура и функции гомеостаза и возникает неконтролируемый рост клоногенных клеток. В конечном итоге это может привести образованию раковых клеток.

2. Мутационная теория канцерогенеза

Канцерогенез, согласно мутационной теории, это многоступенчатый процесс накопления генетических повреждений в клетке, произошедших в результате повреждение и/или модификация ДНК.

Канцерогены – это вещества, соединения и смеси, которые могут вызвать появление злокачественной опухоли или увеличить вероятность её возникновения.

Вероятность возникновения опухоли у конкретного человека зависит также от условий его жизни. К факторам риска внешней среды относятся вредные привычки в виде употребления большого количества алкоголя и никотина, несбалансированное питание, неблагоприятные условия труда, загрязнение окружающей среды. Приблизительно 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей повседневной жизни, в том числе трудовой деятельности, являются канцерогенными.

Латентный период – от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений опухолевого роста – может составлять около 10-20 лет. Опухоль вырастает из одной материнской опухолевой клетки путем нерегулируемого ее размножения, то есть имеет клональное происхождение.

Достаточно часто на поздних стадиях опухолевого процесса возникают метастазы – вторичные очаги в отдаленных тканях. Они являются «потомками» той же материнской трансформированной клетки, поэтому их нельзя назвать отдельными опухолями. Помимо метастазов могут возникать первично-множественные опухоли – это несколько независимо возникших опухолей в организме. Зачастую это происходит из-за генетической предрасположенности.

2.1. Составляющие канцерогенеза

Канцерогенез имеет две составляющие: генетическую и эпигенетическую.

Генетическая составляющая заключается в определении рака как «болезни генов». Множественные повреждения генетического аппарата изменяют первичную структуру генома, нарушая транскрипцию, репарацию ДНК, процессы пролиферации, изменяя структуру белков. Это ведет к разным дефектам: нуклеотидным заменам (точечные мутации), изменениям кариотипа (анеуплоидия, гиперплоидия), хромосомным аберрациям (делеция, транслокация, амплификация).

Эпигенетическая составляющая заключается в модификации участков ДНК, блокирующей функциональную активность соответствующего гена, не затрагивая нуклеотидную последовательность ДНК. Отсюда следует, что рак – это также болезнь, вызванная нарушением регуляции активности генов.

2.2. Причины возникновения опухолей. Два типа мутаций

Согласно мутационной теории основную роль в возникновении раковых клеток играют мутации, следствием которых могут быть два типа изменений. К одному из них относятся мутации, ведущие к увеличению активности белков, экспрессируемых мутировавшим геном - онкогеном.

При определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов, синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения нормальной клетки в злокачественную.

К другому типу относят мутации, инактивирующие функцию гена. В нормальных клетках присутствуют гены, белковые продукты которых сдерживают репликативный потенциал клеток и предотвращают развитие опухолей. Такие гены получили название генов-супрессоров опухолей, или антионкогенов. И в первом, и во втором случаях механизмы повреждения генома, вызвавшие эти мутации, идентичны.

2.3. Виды канцерогенов

Выделяют несколько видов канцерогенов: химические, физические и вирусные. На основе этого можно условно разделить канцерогенез на химический, физический и вирусный.

2.3.1. Химический канцерогенез

Существуют, так называемые, проканцерогены, которые являются потенциальными канцерогенными веществами, так как не вызывают опухолевую трансформацию клетки. Для того, чтобы стать истинными канцерогенами проканцерогены подвергаются физическим и химическим превращениям.

В процессе канцерогенеза выделяют три стадии – инициацию, промоцию и прогрессию.

Стадия инициации.

Происходит первичное повреждение клетки из-за воздействия канцерогенов. Клетка в результате становится «инициированной», то есть потенциально способной к неограниченному делению, но для этого требуется экспрессия онкогена и ряд дополнительных условий.

Стадия промоции.

Происходит проявление опухоли из-за воздействия на инициированные клетки промоторов. Промоторы – это химические вещества, которые не повреждают ДНК и не являются канцерогенами, а стимулируют клеточное деление, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это способствует мутационному процессу и высвобождению инициированных клеток из-под контроля окружающими тканями.

Стадия прогрессии.

В основе этой стадии лежит клональная гетерогенность опухоли. Происходит многократное деление с образованием клеток одинаковых по генотипу и фенотипу. Но геном опухолевых клеток очень нестабилен, поэтому образуются не идентичные друг другу клетки, из которых в дальнейшем под действием естественного отбора будут вытеснены медленно растущие и не резистентные к защитным средствам организма клетки. Благодаря этому опухоль постоянно меняется в сторону наилучшей приспособленности к условиям среды организма и сопротивляемости терапевтическим воздействиям.

2.3.2. Физический канцерогенез

Физические канцерогены – это ионизирующее излучение (альфа- и гамма-излучение), рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, а так же поток нейтронов.

Отличительной особенностью этапа инициации физического канцерогенеза от химического является то, что происходит либо прямое, либо опосредованное, через медиаторы канцерогенеза – свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ, действие канцерогенных факторов физической природы на геном. Это вызывает повреждение структуры ДНК или эпи-геномные изменения, то есть изменения в экспрессии генов без изменения последовательности ДНКи другое может повлечь за собой активацию протогенов, а значит и опухолевую трансформацию клетки.

А на этапе промоции осуществляется экспрессия онкогена и формирование фенотипа опухолевой клетки, затем происходит её деление и образование опухоли.

Прогрессия происходит так же, как при химическом канцерогенезе.

2.3.3. Вирусный канцерогенез

Вирусными канцерогенами являются онковирусы. Гены ДНК-онковирусов способны внедряться в геном клетки-мишени, интегрировать онкоген (участок ДНК-вируса) с клеточным геномом, вызывая тем самым опухолевую трансформацию клетки.

Происходит пять последовательных событий: проникновение онкогенного вируса в клетку, включение вирусного онкогена в геном клетки, экспрессия онкогена, превращение клетки в опухолевую, формирование опухоли.

Вывод

Ученые, врачи и исследователи на протяжении многих лет занимаются изучением причин возникновения злокачественных опухолей и процессов их развития. Каждый раз, когда наука шагает немного вперед в этом вопросе, появляются новые меры профилактики и лечения раковых опухолей, что позволяет снизить смертность от этого заболевания. До сих пор не до конца изучено, что именно вызывает изменения в геноме человека, ведущее за собой образование мутированной опухолевой клетки, поэтому на данном этапе развития науки и медицины невозможно полностью устранить риск появления онкологических заболеваний.

Список литературы:

1. Глушков А.Н. Общебиологические закономерности и механизмы канцерогенеза. Журнал «Медицина в Кузбассе». Некоммерческое партнерство «Издательский Дом «Медицина и просвещение». 2004.
2. Лыжко Н.А. Молекулярно-генетические механизмы инициации, промоции и прогрессии опухолей. Журнал «Инновационная наука». ООО «Аэтерна». 2017.
3. Третьякова Е.А., Бачинский Р.О. Мутационная теория канцерогенеза. 2017. Харьковский национальный медицинский университет, Украина.
4. Хисматуллина З.Н. Особенности этапов химического, физического и вирусного канцерогенеза. Журнал «Вестник Казанского технологического университета». Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет». 2013.
5. Основные теории канцерогенеза (Электронный ресурс) URL: https://www.neurovita.ru/tekhnologii-lecheniya/klinika-onkologii/likbez-po-onkologii/sushchestvuyushchie-teorii-kantserogeneza-teorii-proiskhozhdeniya-raka.html (дата обращения: 26.02.2021).