ТОКСИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

TOXIC DRUG-INDUCED LIVER DAMAGE

Anastasia Zausalina

3rd year student of the Pediatric Faculty, S. I. Georgievsky Medical Academy, Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky,

Russia, Simferopol

Natalia Akifeva

3rd year student of the pediatric faculty, S. I. Georgievsky Medical Academy, Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky,

Russia, Simferopol

Anastasia Burnasova

3rd year student of the Pediatric Faculty, S. I. Georgievsky Medical Academy, Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky,

Russia, Simferopol

Sergey Chernukha

scientific adviser, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Medicine, S. I. Georgievsky Medical Academy, Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky,

Russia, Simferopol

АННОТАЦИЯ

Лекарственные поражения печени представляет собой важную проблему не только в рамках гепатологии, но и для внутренней медицины в целом. В статье обзорного характера приведены сведения о механизмах развития гепатотоксических реакций, индуцированных воздействием лекарственных препаратов.

ABSTRACT

Medicinal liver damage is an important problem not only in the framework of hepatology, but also for internal medicine in general. The review article provides information about the mechanisms of development of hepatotoxic reactions induced by the influence of drugs.

Ключевые слова: лекарственное поражение печени, парацетамол, митохондрии, перекисное окисление липидов.

Keywords: drug-induced liver damage, paracetamol, mitochondria, lipid peroxidation.

Введение.

Лекарственно-индуцированная болезнь печени (ЛБП) - это клинико-патологическая форма поражения печени, которая развивается на фоне приема лекарственных препаратов [1,6]. Лекарственное патология печени занимает 3-е место после вирусных и алкогольных поражений печени. Ежегодная частота гепатотоксичности колеблется от 1,27 до 40,6 случаев на 100 000 пациентов. Причем их количество выросло в 30 раз за последние 10-15 лет в основном, по-видимому, за счет введения в клиническую практику новых лекарственных средств (ЛС) и роста агрессивности лечения.

Анализ и обсуждение. В последние годы частота ЛПП существенно увеличилась, что связано с множеством ЛС, отпускаемых в аптечной сети без рецепта, а также с отсутствием достаточной информации об их возможном побочном действии [2, 9]. Доказано, что при одновременном приеме 5-10 ЛС вероятность развития побочных эффектов составляет около 10 % [11]. ЛПП является одной из основных причин ОПН в большинстве развитых стран мира [15].

Главной мишенью воздействия лекарств в гепатоците в большинстве случаев служат митохондрии, эндоплазматический ретикулум и его фрагменты - микросомы: нарушение их функции может иметь крайне неблагоприятные последствия для всей клетки [4]. Липофильные лекарственные вещества подвергаются биотрансформации с участием цитохрома CYP-450, а в дальнейшем экскретируются в водорастворимой форме. В процессе окисления лекарства в связи с высвобождением активных форм кислорода возникает потенциальная опасность развития окислительного стресса, а также гаптенов и неоантигенов, провоцирующих реакции гиперчувствительности. Активные метаболиты лекарств могут связывать и инактивировать ферменты печени, что особенно характерно для препаратов с низким терапевтическим индексом. Ряд растительных препаратов, компоненты которых конвертируются в высокореактивные соединения, могут изменять активность цитохромов [4]. Образование реактивных метаболитов, которые «съедают» запасы глутатиона, алкилирование белков, вызывают нарушение функций митохондрий, снижение электрического трансмембранного потенциала и образование «пор» в их мембранах [4,9]. Одновременное нарушение работы АТФ-синтазы сопровождается резким дефицитом энергии в клетке. Поврежденная мембрана митохондрий - «ворота», через которые входит сигнал о гибели клетки [4,5]. Этот процесс может наступать по механизму некроза или апоптоза. Повышение концентрации в цитоплазме ионизированного кальция вследствие его выхода из митохондрий и эндоплазматического ретикулума сопровождается некротической реакцией, а высвобождение внутренних белков митохондрий ведет к апоптозу (через активацию нуклеаз, конденсацию ядра и цитоплазмы без нарушения целостности плазматической мембраны). Лекарственные реакции могут повреждать не только гепатоциты, но и холангиоциты, клетки Купфера, клетки Ито [5,7]. В лекарственном поражении печени важную роль играют клетки мезенхимального происхождения. Клетки эндотелия и макрофаги активируются под действием хемотоксических факторов (в частности, лейкотриенов), выделяющихся из поврежденных гепатоцитов. Активированные клетки паренхимы вырабатывают воспалительные медиаторы (интерлейкин - 1β - ИЛ1β, фактор некроза опухоли-α –ФНОα) и активные формы кислорода, повышающие восприимчивость гепатоцитов к повреждающему воздействию.

Прямое гепатотоксическое действие.

Лекарственные средства, в определенных дозах оказывающие непосредственное повреждающее влияние на печень, называют препаратами с облигатным ГТД. Для прямого ГТД характерны зависимость риска повеждения от дозы и воспроизводимость токсического эффекта [12]. Латентный период между введением препарата и развитием поражения печени относительно короток и имеет известную продолжительность. Развитие ЛПП при приеме облигатных гепатотоксинов объясняется нарушением процессов их обезврежиания в организме. Это может наблюдаться, в частности, при превышении терапевтической дозы препарата с узким интервалом терапевтического действия, а также при снижении скорости детоксикации или выведения ЛС. К препаратам, обладающим прямым ГТД, относятся, например, изониазид, меркаптоприн, метотрексат, парацетамол, тетрациклин [9,16]. Механизмы действия пямых гепатотоксинов включают непосредственное повреждение клеточных структур, денатурацию белков, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ). Для повреждения печени под влиянием прямых гепатотоксинов характерны гистологические изменения в виде некроза гепатоцитов и/или жировой дистрофии печени.

Непрямое гепатотоксическое действие.

ЛС, способные оказывать непрямое повреждающее действие на печень, называют препаратами с факультативным ГТД. Для непрямого ГТД характерно отсутствие зависимости риска повреждения печени от дозы и невозможность его воспроизведения в эксперименте. Непрямое ГТД лекарств можно наблюдать лишь среди небольшой части принимающих их пациентов [9]. Латентный период между введением препарата и развитием гепатопатии имеет различную непрогнозируемую продолжительность, обычно составляя от нескольких недель до нескольких месяцев. Развитие ЛПП при приеме факультативных гепатотоксинов объясняется образованием токсичных метаболитов или реакцией гиперчувствительности к препарату. Подобные реакции индивидуальной непероносимости называют идиосинкразией. Повреждение печени вследствие реакций идиосинкразии (под действием непрямых гепатотоксинов) может развиться по иммунологическому или метаболическому типу. Метаболический тип повреждений связан с вмешательством необычных побочных продуктов метаболизма в клеточный обмен. Под их влиянием может наблюдаться, например, алкилирование или ацетилирование клеточных белков, развиваться дефицит синтеза АТФ, происходить связывание рецепторов и сульфгидрильных групп, взаимодействие с нуклеопротеинами. Иммунологический тип ЛПП связывают с метаболитами, которые могут оказаться гаптенами для белков клеток печени, вызывая их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя некрозу гепатоцитов, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоциты, запускающие механизмы иммунной гепатотоксичности. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к услению иммунной реакции. В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембранах гепатоцитов присутствует несколько изоферментов Р450, индукция которых может приводить к образованию специфических антител при иммунном повреждении печеночных клеток. Характерным признаком иммунологически опосредованного повреждения печени является наличие сопутствующих проялений аллергии, таких как экзентема, зуд, артралгия, эозинофилия. Метаболизм лекарственных средств в печени (гепатоците) можно представить следующей последовательностью:

Фаза 1: гидроксилирование ЛС.

Фаза 2: биотрансформация лекарственных метаболитов.

Фаза 3: экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Фаза 1. Основная система, метаболизирующая ЛС, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром –редуктазы и системы цитохрома Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. ЛС подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации. Система цитохромов Р450, локализованная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм ЛС. При этом образуются токсичные метаболиты, затем – конъюгация образовавшихся метаболитов с различными эндогенными молекулами (глутатион, ацетат, сульфаты) в ходе данного процесса образуются водорастворимые вещества. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их еще больше. Человеку метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: р450-1, Р450-II, и Р450-III. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных ЛС конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450- II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450- II-Е1.

Фаза 2. Основными реакциями этой фазы являются нейтрализация, дезактивация, детоксикация гидрофильных и зачастую токсичных продуктов фазы 1 при помощи различных гидролаз и трансфераз. Промежуточные метаболиты с помощью ферментов семейств глутатион-Sтрансферазы (GST), уридиндифосфатглукуронозилтрансферазы (UGT), Nацетилтрансфераз (NАТ) превращаются в полярные водорастворимые нетоксические продукты и выводятся из организма. Ферменты фазы 2 функционируют при любых путях поступления лекарств, осуществляя или завершая детоксикацию. Большинство указанных ферментов находится в гиалоплазме, часть из них локализовано в мембранах эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Наиболее широка и многообразна активность семейства GST, а также NАТ, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков (13). GST важна с точки зрения защиты гепатоцитов от нестабильных электрофильных соединений [9,16].

Фаза 3. Продукты биотрансформации ЛС могут выделяться с желчью или мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде. Метаболизм ЛС происходит не только в гепатоцитах, но и в синусоидальных эндотелиальных клетках (ряд лекарственных препаратов проявляет селективную токсичность по отношению к ним). Таким образом, повреждение клеток печени происходит в специфических структурах пораженных внутриклеточных органелл. Нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция приводит к разрушению фибрилл актина на поверхности гепатоцита. Это ведет вздутию мембраны клетки [1], а в дальнейшем – к ее разрушению и лизису. При холестатических заболеваниях разрушение ворсинок актина [2] может происходить рядом с канальцем специфичной части клетки, ответственной за желчную экскрецию. Нарушение передачи в ворсинках актина мультирезистентного белка (МRP3) предотвращает экскрецию с билирубином органических элементов лекарственного препарата. Многие гепатоцеллюлярные реакции активизируют гемсодержавший цитохром Р450 [3,9], иницируя при этом высокоэнергетические реакции, которые могут приводить к образованию ковлентной связи ЛС с ферментом, таким образом создавая неактивные продукты метаболизма. Эти продукты в виде пузырьков [4] мигрируют к поверхности клетки и могут становиться причиной многогранного иммунного ответа, включающего цитолитические Т лимфоциты и цитокины. Такая структура повреждения характерна для множества ЛС, включая тетрациклин и аспирин. Все они экскретируются в желчь и могут повреждать эпителий желчного протока. Проникновение лекарств в гепатоцит зависит от липофильности медикаментов. Жировая растворимость является важнейшим фактором попадания ЛС в системную циркуляцию с диффузным проникновением в энтероцит, так как жирорастворимые лекарственные средства только могут проити мембрану кишечного эпителия. Лекарства с незначительной липофильностью плохо абсорбируются и экскретируются с каловыми массам, а в комплексе с протеином, обычно альбумином, и они обладают высокой способностью проникновения в различные ткани. Практически все ЛС, назначенные перорально, попадают в печень. Степень печеночной экскреции лекарств зависит от печеночного кровотока и активности ферментов, участвующих в их метаболизме.

Список литературы:

1. Gasbarrini G., Grieco A., Miele L. et al. Epatite da farmaci (Drug-induced liver disease) // Ann. Ital. Med. Int.. - 2001. - №16, Suppl. 4. - Р. 71-80.
2. Постников С.С., Грацианская А.Н., Костылева М.Н., Татаринов П.А. Лекарственные болезни печени // Педиатрия. - 2012. - № 91(4). - С. 126-131.
3. MacLaren. Hepatic and cholestatic disease. Drug-induced disease. Prevention. Detection and management // American Society of Health System, Pharmacist, Bethesta. - 2010. - №40. - Р. 771-800.
4. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. - 2006. - №8(7). - Р. 5-6.
5. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Врач. - 2010. - №7. - Р. 13-18
6. Плотникова Е.Ю., Талицкая Е.Ф., Краснова М.В., Краснов К.Ф. Стеатогепатит – вариант лекарственного поражения печени // Фарматека. - 2013. - №6. - Р. 68-72
7. Ковтун А.В., Яковенко А.В. Иванов А.Н. и др. Лекарственно-индуцированные поражении печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач. - 2011. - №11. - Р. 16-21.
8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. – М.: 1999. – 859 c.
9. Маев И.В., Полунина Т.Е. Лекарства и печень // Фарматека. - 2013. - №2. - С. 80-88.
10. Kaplowitz N., Deleve L.D Drug-induced liver disease informa // Healthare. - 2007. - №2. - Р. 808-815.
11. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. - 2003. - №349. - Р. 474-485.
12. Abboud G., Kaplowitz N. Drug-induced liver injury // Drug Saf. - 2007. - №30(4). - Р. 277-294.
13. Andrade Rj., Robles M., Fernandez – Castaner A. et. Al. . Assessment of Drug-induced hepatotoxicity in clinical practict: a chal-lenge for gastroenterologists // World J Gastroenterol. - 2007. - №13(3). - Р. 329-340.
14. Mindikoglu Al., Magder LS, Regev A. Outcome of liver transplantation for drug-induced acute liver failure in the United States : analysis of the united network for organ sharing database // Liver Transpl. - 2009. - №15. - Р. 719-729.
15. Белозеров Е.С., Змушко Е.И. Медикаментозные осложнения. – СПб.: Питер, 2001. – 448 с.
16. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственный гепатит // Consilium medicum. - 2008. - №1. - Р. 3-10.
17. Hardman J.G., Limbird L.E., Gjjdman G.A. The dynamics of drug absorbption, distribution and elimination // Goodman and Gilman`s The Pharmacologicfl Dasis of Therapeutics. - New York: McGraw-Hill, 2001. - Р. 323-327.