ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – это гетерогенное, генетически детерминированное заболевание, характеризующееся структурной и функциональной патологией яичников. Основными клиническими проявлениями являются: нарушение менструального цикла и ановуляция, гиперандрогения клинически и\или биохимически подтвержденная, наличие поликистозных яичников по данным УЗ-исследования. [3]

СПКЯ является самой распространенной причиной бесплодия у женщин репродуктивного возраста. Частота данной патологии — примерно 11% среди женщин репродуктивного возраста, в структуре эндокринного бесплодия доходит до 70%, а у женщин с гирсутизмом СПКЯ выявляют в 65–70% наблюдений. В настоящее время, в связи с расширенным представлением об этиопатогенезе, клиническом течении СПКЯ, данный синдром рассматривается не в качестве патологии исключительно репродуктивной системы, а как патологический процесс, вовлекающий нейроэндокринную систему, увеличивающий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, онкологических процессов. [4]

Несмотря на разнообразие предложенных патогенетических теорий СПКЯ, единого механизма развития так и не удалось выдвинуть. Объединив все, имеющиеся теории, можно выявить следующие механизмы патогенеза: нарушение гонадотропной функции, инсулинорезистентность, периферическая (овариальная или надпочечниковая) дисфункция. Далее рассмотрим каждый из них подробнее. [1]

На гипоталамо-гипофизарном уровне пациенты с СПКЯ демонстрируют нарушение секреции гонадотропина, включая увеличение амплитуды и частоты пульса ЛГ, повышение уровня циркулирующего ЛГ, а также снижение синтеза ФСГ, что наиболее очевидно у пациентов, не страдающих ожирением. Вдобавок гипоталамо-гипофизарная ось оказывается в некоторой степени устойчивой к подавляющему влиянию прогестерона на частоту импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона. У девочек с гиперандрогенией в раннем периоде полового созревания наблюдается усиление пульса ЛГ и усиление дневной пульсовой секреции ЛГ, что указывает на то, что аномалии высвобождения гонадотропин-высвобождающего гормона могут быть первичным дефектом при СПКЯ, по крайней мере, у некоторых пациентов. Повышенный уровень ЛГ стимулирует секрецию андрогенов тека-клетками яичников, вследствие чего формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы, не происходит селекции и развития доминантного фолликула. Вследствие относительного недостатка ФСГ, необходимого для синтеза цитохрома Р450с17, активирующего ферменты для метаболизма андрогенов в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола. По отрицательной обратной связи уменьшение уровня эстрадиола способствует увеличению синтеза ЛГ, что является еще одним фактором для повышения базального уровня ЛГ. Кроме того, эстрогены, синтезируемые внегонадно из тестостерона в большом количестве, повышают чувствительность клеток гипофиза к ГнРГ, что способствует хронической гиперсекреции ЛГ. Гиперпродукция андрогенов приводит к атрезии фолликулов, гиперплазии стромы тека-клеток и белочной оболочки. Кроме того, повышенные концентрации андрогенов положительно коррелируют с уровнем ингибина В, который подавляет секрецию ФСГ. [5]

В 1993 г. было проведено исследование V. Insler, он предложил две модели формирования данного синдрома. У пациенток с ожирением гиперинсулинемия вызывает избыточную продукцию андрогенов через рецепторы инсулиноподбного фактора роста 1 (ИФР-1), которые, действуя в синергизме с ЛГ, вызывают повышение активности цитохрома Р450с17а (главный фермент, контролирующий синтез андрогенов). А у пациенток с нормальной массой тела относительное повышение концентрации ГР стимулирует избыточную продукцию ИФР-1. В результате данного взаимодействия синергизм с ЛГ приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и у пациенток с ожирением. При гиперинсулинемии синтез гормонов, связывающих половые стероиды, (ГСПС) в печени снижается, что приводит к повышению концентраций несвязанных тестостерона и эстрадиола. Помимо этого, инсулин тормозит продукцию белков, связывающих ИФР-1, повышая их биологическую активность, а, следовательно, синтез андрогенов в яичниках. Повышение концентрации андрогенов вызывает изменения функциональной активности гипоталамических центров, приводя к нарушению секреции гонадотропинов и типичным для СПКЯ изменения. [2]

Однако до сих пор этиология сниженной чувствительности к инсулину при СПКЯ остается неясной, хотя все различные генетические и эпигенетические дисфункции, по-видимому, приводят к дефектам продукции и действия основного клеточного переносчика глюкозы, транспортера глюкозы 4 (GLUT4), и дефектам инсулино-опосредованной утилизации глюкозы. [5]

Периферическая дисфункция проявляется первичным овариальным или надпочечниковым нарушением, приводящей к гиперандрогении и ановуляции. Гиперпродукцию андрогенов можно объяснить генетически обусловленной дисрегуляцией цитохрома Р450с17 — ключевого фермента в синтезе андрогенов в яичниках и надпочечниках. Его активность регулируют те же механизмы, что участвуют в активации инсулинового рецептора, т.е. имеет место генетическая детерминанта овариальной, надпочечниковой гиперандрогении и инсулинорезистентности.

Механизмы надпочечниковой гиперандрогении при нормальной и избыточной массе тела различны. У пациенток с нормальной массой тела имеет место генетически связанный дефект цитохрома Р450с17, что приводит к повышенной продукции адренальных и овариальных андрогенов по единому механизму. У пациенток с ожирением активация андрогенной функции надпочечников обусловлена избыточной продукцией кортиколиберина и АКТГ, вследствие чего стимулируется синтез не только ДГЭАС, но и кортизола. [3]

Таким образом, СПКЯ – это гетерогенное заболевание, вовлекающее в патологический процесс овариальные, надпочечниковые, гипоталамические факторы, имеющее сложные патогенетические механизмы, различающиеся у пациентов с гиперинсулинемией, ожирением и нормальной массой тела.

Список литературы:

1. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Дедов И.И. Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез, диагностика и лечение: научно-практическое руководство. М.: ВИДАР; 2016.
2. Дубровина С.О. Синдром поликистозных яичников: современный обзор. Гинекология. 2016; 18(5): 14–7.
3. Соснова Е.А. Синдром поликистозных яичников. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016; 3 (3): 116–29.
4. Гинекология : национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, И. Б. Манухина. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 1008 с.
5. Escobar-Morreale, H. F. (2018). Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology, 14(5), 270–284.