РОЛЬ ПОЛИМОРФНОГО ВАРИАНТА I/D ГЕНА ACE В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

THE ROLE OF THE I / D POLYMORPHOUS VARIANT OF THE ACE GENE IN THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES

Iman Adushaeva

Master's student, Department of Cell Biology, Morphology and Microbiology, Chechen State University,

Russia, Grozny

Elima Makhauri

Master's student, Department of Cell Biology, Morphology and Microbiology, Chechen State University,

Russia, Grozny

Madina Machukaeva

Master's student, Department of Cell Biology, Morphology and Microbiology, Chechen State University,

Russia, Grozny

Zura Bisultanova

scientific adviser, Senior Lecturer, Department of Cell Biology, Morphology and Microbiology, Chechen State University,

Russia, Grozny

АННОТАЦИЯ

Изучена частота распространенности полиморфизма D/I гена АСЕ у 145 пациента с ишемической болезнью сердца и 300 здоровых лиц с учетом пола в чеченской популяции. Выявлена сильная связь между аллелем D в целом и генотипом DD гена ACE с риском ИБС. Результаты данного исследования подтверждают опубликованные данные и указывают на значимую связь генетического полиморфизма I/D гена ACE с ИБС и могут быть использованы для решения проблем воздействия различных факторов окружающей среды на восприимчивых людей, находящихся в группе риска.

ABSTRACT

The frequency of prevalence of the D / I polymorphism of the ACE gene was studied in 145 patients with coronary heart disease and 300 healthy individuals, taking into account gender in the Chechen population. A strong association was revealed between the D allele in general and the DD genotype of the ACE gene with the risk of coronary artery disease. The results of this study confirm the published data and indicate a significant association of the ACE I / D genetic polymorphism with CHD and can be used to solve the problems of the impact of various environmental factors on susceptible people at risk.

Ключевые слова: Полиморфизм гена АСЕ, чеченская популяция, сердечно-сосудистые заболевания.

Keywords: ACE gene polymorphism, Chechen population, cardiovascular diseases.

Актуальность. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смертности как в странах с высоким, так и с низким уровнем доходов [11, 7]. Характеризуется поражением коронарной артерии, вызванным феноменом атеросклероза [6, 2]. На сегодняшний день ИБС считается многофакторным заболеванием [14].  В дополнение к хорошо известным факторам риска, таким как возраст, пол, артериальная гипертензия, дислипидемия, курение, семейный анамнез болезней и сахарный диабет (СД), недавние исследования показали, что генетические факторы и факторы окружающей среды играют важную роль в развитии ИБС.

Примечательно, что ренин-ангиотензиновая система (РАС), регулирующая кровяное давление, играет ключевую роль в патогенезе ИБС. РАС - одна из важнейших регуляторных систем физиологии сердечно-сосудистой системы. Он включает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, гомеостаз натрия и поддержание тонуса сосудов [10]. Несколько исследований показали, что полиморфизмы компонентов РАС важны для развития и прогрессирования ИБС у некоторых людей. Из-за ключевой роли ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в РАС часто исследуются полиморфизмы вставок / делеций (I / D) АПФ [8].  Ген АПФ расположен на хромосоме 17q23. Он охватывает 21 т.п.н. и состоит из 26 экзонов и 25 интронов. Полиморфизм ACE I/D (rs4646994) характеризуется наличием (I) или отсутствием (D) последовательности Alu-повторов длиной 287 п.н. в интроне 16, что приводит к трем генотипам - DD, II и ID [12].

Цель данного исследования состояла в определении частоты распространенности полиморфизма D/I гена АСЕ у пациентов с ишемической болезнью сердца с учетом пола в чеченской популяции.

Методы исследования. Объектами настоящего исследования были 145 пациента с ишемической болезнью сердца. соответствующие по возрасту и полу здоровые индивиды составили группу контроля (n = 300).

Молекулярный анализ полиморфизма I/D (rs4646994) гена ACE проводили на ДНК, выделенной из 200 мкл цельной крови с помощью диагностических наборов НПФ «Галарт-Диагностикум» (г. Москва). Для обнаружения полиморфизма использовали праймеры, последовательности которых взяли из открытых источников. Соответствие выборки равновесию Харди-Вайнберга оценивали с помощью точного теста Фишера. Статистически значимыми различия в частоте полиморфных вариантов и соответствующих им генотипов признавались при p ≤ 0.05. Риск развития рака легких (ОШ при ДИ 95%) были рассчитаны для доминантной, рецессивной и аддитивной моделей наследования.

Результаты исследования. В группах исследования 145 пациентов с ишемической болезнью сердца и 300 человек контрольной группы была изучена частота встречаемости полиморфизма I/D (rs4646994) гена АПФ, который отвечает за превращение ангиотензина I в предшественник пептида ангиотензин II, участвующего в патогенезе атеросклероза. Распределение генотипов АПФ в исследуемой популяции (табл. 1) находилось в равновесии Харди-Вайнберга.

В таблице 1 представлены общие характеристики участников исследования (табл.1).

Таблица 1.

Характеристикп участников исследования

Результаты исследования распределения ACE I/D (генотипы и аллели) показали, что частота аллеля D гена АПФ (86,90% пациентов против 56,2% контрольной; P <10 ⁻³; ОШ = 5,2; 95% ДИ = 3,6-7,6) и генотип DD (75,9% пациентов против 31,7% контроля; P <10 ⁻³; OШ = 6,8; 95% ДИ = 4,4-10) были значительно более распространены среди пациентов с ИБС (табл. 2).

Таблица 2.

Распределение ACE I/D (генотипы и аллели) при ишемической болезни сердца для пациентов и контрольной группы.

Результаты исследования распределения аллелей I и D гена ACE по полу выявили, что частота встречаемости рецессивного аллеля I как в гетерозиготном (ID) , так и в гомозиготном  (II) состоянии значительно выше у лиц контрольной группы (в 2,5 раза у мужчин и в 3,8 раза у женщин) по сравнению с пациентами (табл. 3).

Таблица 3.

Анализ полиморфизмов DD и (ID + II) в изучаемых группах в зависимости от пола.

Носители гомозиготного по доминантным аллелям генотипа DD оказались в группе повышенного риска среди женщин (ОШ = 9,3; 95% ДИ = 4,1-21) по сравнению с мужчинами (ОШ= 5,9; 95% ДИ = 3,4-10).

Обсуждение. Ишемическая болезнь сердца — это полигенное заболевание, которое включает сложные взаимодействия между несколькими патофизиологическими путями с множеством генов и факторами риска окружающей среды [1] Наше исследование выявило сильную связь между аллелем ACE D в целом и генотипом DD, в частности, с риском ИБС. По сравнению с другими исследованиями наши результаты хорошо согласуются с рядом работ [4; 9]. Однако результаты других исследований в Иране и Германии не обнаружили никакой связи между полиморфизмом I/D ACE и ИБС. Этиология, по которой генотипы ACE I/D могут предрасполагать человека к развитию ИБС, остается неполной.

Наблюдение за тем, что основные факторы риска коронарных артерий связаны с коронарной эндотелиальной дисфункцией еще до появления видимых стенозов, привело к концепции, что эндотелиальная дисфункция возникает на ранних стадиях атеросклероза. Полиморфизмы ACE I/D вовлечены в патогенез атеросклероза и играют важную роль в функции эндотелия [13]. Ангиотензин-превращающий фермент, ключевой фермент в системе RAS, превращает ангиотензин I в мощный сосудосуживающий ангиотензин II. Хроническое влияние более высоких уровней ангиотензина II у носителей аллеля ACE D по сравнению с носителями аллеля ангиотензина I может совпадать с развитием и/или прогрессированием атеросклероза. Повышение активности АПФ приведет к увеличению ангиотензина II, влияя на рост и пролиферацию клеток за счет стимуляции различных цитокинов и факторов роста, вызывающих эндотелиальную дисфункцию, за счет снижения биодоступности оксида азота. Ранее сообщалось, что повышенная экспрессия АПФ в макрофагах и гладкомышечных клетках бляшек коронарных артерий указывает на то, что активность АПФ в поражениях в значительной степени способствует прогрессированию атеросклероза [3]. Генотип ACE DD был связан с более высокой активностью ACE в сыворотке, и многочисленные исследования изучали связь между аллелем D и атеросклерозом [5].

Общеизвестным остается факт, что большая часть ИБС является мультифакторным заболеванием, в проявление которого роль значительную играют как полиморфизмы генов, так и факторы среды проживания человека, которые определяют, разовьется ли у человека заболевание, трудно проанализировать, какие факторы действуют согласованно с ACE и влияет ли полиморфизм D на повышенный риск ИБС.

В заключение, результаты данного исследования подтверждают опубликованные данные и указывают на значимую связь генетического полиморфизма I/D гена ACE с ИБС и могут быть использованы для решения проблем воздействия различных факторов окружающей среды на восприимчивых людей, находящихся в группе риска.

Список литературы:

1. Abd El-Aziz TA. Renin-angiotensin system genes polymorphism in Egyptians with premature coronary artery disease. / Abd El-Aziz TA, Hussein YM, Mohamed RH, Shalaby SM.// Gene. 2012. - №498(2). – Р.270–275. Al-Hazzani A. Renin-angiotensin system gene polymorphisms among Saudi patients with coronary artery disease. / Al-Hazzani A, Daoud MS, Ataya FS, Fouad D, Al-Jafari AA.//  J Biol Res (Thessalon). 2014. - №21(1). – Р.8
2. Agirbasli M. Multifactor dimensionality reduction analysis of MTHFR, PAI-1, ACE, PON1, and eNOS gene polymorphisms in patients with early onset coronary artery disease. / Agirbasli M, Guney AI, Ozturhan HS, et al.//  Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2011. - №18(6). – Р.803–809.
3. Borzyszkowska J. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with severity of coronary artery disease in men with high total cholesterol levels. / Borzyszkowska J, Stanislawska-Sachadyn A, Wirtwein M, et al.// J Appl Genet. 2012. - №53(2). – Р.175–182.
4. Chalghoum A. Study of the intronic polymorphism of the angiotensin 1 converting enzyme among coronary Tunisians [In French]. / Chalghoum A, Noichri Y, Chkioua L, et al.// Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2011. - №60(3). – Р.135–140.
5. Gazi E. Endothelial function and germ-line ACE I/D, eNOS and PAI-1 gene profiles in patients with coronary slow flow in the Canakkale population: multiple thrombophilic gene profiles in coronary slow flow. / Gazi E, Temiz A, Altun B, et al.// Cardiovasc J Afr. 2014. - №25(1). – Р.9–14.
6. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. / Hansson GK.// N Engl J Med. 2005. - №352(16). – Р.1685–1695.
7. Kessler T. Shared genetic aetiology of coronary artery disease and atherosclerotic stroke—2015. / Kessler T, Erdmann J, Dichgans M, Schunkert H.// Curr Atheroscler Rep. 2015. - №17(4). – Р.498.
8. Lin C. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism contributes high risk for chronic kidney disease in Asian male with hypertension—a meta-regression analysis of 98 observational studies. / Lin C, Yang HY, Wu CC, et al.// PLoS One. 2014. - №9(1). – Р.876-884.
9. Mehri S. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism in a Tunisian healthy and acute myocardial infarction population. / Mehri S, Baudin B, Mahjoub S, et al.// Genet Test Mol Biomarkers. 2010. - №14(1). – Р.85–91.
10. Moradzadegan A. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion (I/D) (rs4646994) and Vegf polymorphism (+405G/C; rs2010963) in type II diabetic patients: association with the risk of coronary artery disease. / Moradzadegan A, Vaisi-Raygani A, Nikzamir A, Rahimi Z.// J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015. - №16(3). – Р.672–680
11. Munir MS. The association of 9p21-3 locus with coronary atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis. / Munir MS, Wang Z, Alahdab F, et al.// BMC Med Genet. 2014. - №15. – Р.66.
12. Sakhteh M. Polymorphism and synergism of angiotensin-converting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) genes in coronary artery disease. / Sakhteh M, Poopak B, Amirizadeh N, Shamshiri A, Bagheri A, Faranoush M.// J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015. - №16(4). – Р.1168–1174.
13. Sayed-Tabatabaei FA. ACE polymorphisms. / Sayed-Tabatabaei FA, Oostra BA, Isaacs A, van Duijn CM, Witteman JC.// Circ Res. 2006. - №98(9). – Р.1123–1133.
14. Yakovleva L. Factors associated with atherosclerosis expansion in patients with coronary artery disease. / Yakovleva L, Matuzok O, Kuznetsov I, et al.// Int J Mol Med Sci. 2014. - №4(3). – Р.27–32.