НПВП - ИНДУЦИРОВАННАЯ ЭНТЕРОПАТИЯ

АННОТАЦИЯ

В статье предоставлены литературные данные по влиянию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на тонкий кишечник.

ABSTRACT

The article presents literature data on the effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the small intestine.

Ключевые слова: НПВП, тонкий кишечник, микрофлора кишечника.

Keywords: NSAIDs, small intestine, intestinal microflora.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) считаются наиболее используемыми средствами в мире. Более 30 миллионов человек ежедневно принимают данные средства, из них 40% потребителей — старше 60 лет, и это потребление увеличивается из года в год. Хотя НПВП обладают превосходными обезболивающими, противовоспалительными и антиагрегантными свойствами, они вызывают целый спектр желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, почечных и печеночных побочных эффектов, которые иногда приводят к летальному исходу. Так, на долю НПВП приходится 25% всех зарегистрированных случаев, связанных с побочными действиями лекарственных препаратов [1].

Среди всех побочных эффектов, связанных с потреблением НПВП, желудочно-кишечные заболевания являются наиболее частыми и потенциально опасными в отношении жизни пациентов. При этом важно отметить, что НПВП-энтеропатия встречается гораздо чаще, чем НПВП-гастропатия, но диагностируется значительно реже в связи со сложностью верифицирования и малосимптомным течением. Это удалось выяснить лишь при внедрении в практику новых технологий, таких как капсульная эндоскопия и двухбалонная энтероскопия [2].

В настоящее время признано, что патогенез поражения тонкого кишечника, вызванного НПВП, намного сложнее, чем просто ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) -1 и 2. НПВП-энтеропатия – это многоступенчатый процесс, который включает в себя начальное воздействие на митохондрии, вследствие которого происходит нарушение митохондриального окислительного фосфорилирования. Это, в свою очередь, приводит к дефициту в клетках кишечника источников энергии (АТФ) с предсказуемыми последствиями для клеток и тканей, включая активацию каспаз и повышенную проницаемость слизистой оболочки. На этом этапе сниженные уровни простагландинов, вызванные ингибированием ЦОГ-1 и 2, играют решающую роль в изменении клеточно-тканевой реакции слизистой оболочки: усиливается повреждение и снижается репаративная функция. Затем третья стадия включает взаимодействие между агрессивными факторами в просвете кишечника и защитными приспособлениями слизистой оболочки. В тонком кишечнике, где в основном всасываются НПВП, основными агрессивными факторами просвета являются желчные кислоты, сок поджелудочной железы, ингибиторы протонной помпы (ИПП) и, что наиболее важно, кишечная микробиота. К дополнительным факторам агрессии относится энтерогепатическая циркуляция некоторых НПВП, особенно в сочетании с компонентами желчи. Для всех звеньев этого многоступенчатого патофизиологического процесса характерна их тесная взаимосвязь.

Как только барьерная функция слизистой оболочки нарушена из-за НПВП-ассоциированного недостатка простагландинов и нарушения работы митохондрий, липополисахариды грамотрицательных бактерий и HMGB1 из поврежденных эпителиальных клеток связываются с Toll-подобным рецептором-4 макрофагов. Это, в свою очередь, приводит к активации NF-κB через MyD88-зависимый путь и NLRP3-воспаление. Далее происходит высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1β, и хемокинов, которые вызывают миграцию нейтрофилов в слизистую и подслизистую оболочку тонкой кишки и ее повреждение [3].

В 1977 году стало известно, что крысы, лишенные микробов в кишечнике, были устойчивы к индометацин-индуцированному повреждению тонкой кишки. При введении данным животным кишечной палочки перед воздействием НПВП происходили значительные повреждения в тонком кишечнике. В другом исследовании при заселении в кишечник крыс бифидо- и лактобактерий НПВП-энтеропатии не развивались, в отличие от ситуации с введением кишечной палочки, на фоне которой развивались язвенные поражения в кишечнике. Не удивительно, что ампициллин, эффективный против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, уменьшает количество энтеробактерий и ингибирует появление повреждений тонкой кишки, связанных с применением НПВП. Следовательно, состав микрофлоры кишечника играет важную роль в развитии НПВП-ассоциированной энтеропатии [4].

ИПП, вызывая снижение продукции соляной кислоты, успешно защищают пациентов от НПВП-индуцированного изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, однако это может способствовать развитию НПВП-энтеропатии. Механизмом, связывающим повреждение кишечника с ИПП, является нарушение микробиоты кишечника. При применении ИПП количество энтерококков, стрептококков, стафилококков и потенциально патогенных видов кишечной палочки значительно возрастает, тем самым усугубляется повреждение кишечника. Отмечено, что после одновременного приема НПВП и ИПП в течение 2 недель более чем у 50% пациентов верифицированы повреждения тонкой кишки. Реколонизация комменсальными бактериями, обогащенными бифидобактериями, предотвращала вызванные НПВП и ИПП повреждения тонкого кишечника.

Практически все НПВП подвергаются энтерогепатической рециркуляции и поступают с желчью в просвет кишечника, повторно вызывая повреждение энтероцитов. Взаимодействие между желчью, микрофлорой кишечника и рециркуляцией НПВП представляет сложный механизм. Бактериальные ферменты превращают первичные желчные кислоты во вторичные, которые являются более вредными. В то же время с помощью ферментов бактерий происходит деглюкуронизация, которая обеспечивает энтерогепатическую циркуляцию НПВП. Следовательно, желчные кислоты также имеют ключевое значение в развитии энтеропатии при применении данной группы препаратов. В эксперименте показано, что перевязка желчного протока предотвращала повреждение тонкой кишки.

Аспирин является потенциально менее опасным в отношении энтероцитов, поскольку не попадает в рециркуляцию. При его применении в кишечнорастворимой форме происходит повреждение дистальных отделов тонкого кишечника за счет повышения концентрации вещества в просвете кишки [5].

Стратегия профилактики и лечения НПВП-энтеропатии до сих пор не разработана, и требуются дальнейшие исследования для уточнения механизмов повреждения. Накопленные данные свидетельствуют о том, что микрофлора кишечника играет основную патогенетическую роль в манифестации индуцированного НПВП повреждения тонкой кишки. В связи с этим нормализация микробиоты кишечника может стать базисной стратегией профилактики и лечения данной патологии.

Список литературы:

1. Викторова И.А., Трухан Д.И., Иванова Д.С. Современные возможности лечения и профилактики НПВП-индуцированных энтеропатий. // Медицинский совет. - 2020. №5. С.30-40.
2. Свистунов А.А., Осадчук М.А., Киреева Н.В., Хударова А.А., Ачкасов Е.Е. НПВС-индуцированная энтеропатия: современное состояние проблемы. // Терапевтический архив. – 2018. №90(8). С.95-100.
3. Bielsa-Fernández M.V., Tamayo-de la Cuesta J.L., Lizárraga-López J., Remes-Troche J.M. The Mexican consensus on the diagnosis, treatment, and prevention of NSAID-induced gastropathy and enteropathy. // Revista de Gastroenterología de México (Engl Ed). – 2020. № 85(2). Р.190-206.
4. Карева Е.Н. Энтеропатия, ассоциированная с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП-энтеропатия). // Терапевтический архив. – 2020. №92 (2). С.85–92.
5. Wang X., Tang Q., Hou H., Zhang W. Gut Microbiota in NSAID Enteropathy: New Insights From Inside. // Front Cell Infect Microbiol. – 2021. №6.