ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕПАТИТА В

АННОТАЦИЯ

Главное внимание в статье обращается на антигены и антитела, возникающие при гепатите В. Гепатит B - проблема здравоохранения во всем мире, особенно в развивающихся странах. По оценкам, треть мирового населения инфицирована вирусом гепатита B (HBV). Приблизительно 350-400 миллионов человек страдают хронической инфекцией на протяжении всей жизни. Осложнения гепатита B включают прогрессирование до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)

Ключевые слова: гепатоциты, вирус, геном, белки, репликация, антитела, иммунные реакции, серология, прогноз.

Вирус гепатита B (HBV) представляет собой гепаднавирус, вирион которого состоит из сферической частицы с двойной оболочкой размером 42 нм, состоящей из небольших сфер и палочек, и средней шириной 22 нм.[1] Это чрезвычайно устойчивый вирус, способный выдерживать экстремальные температуры и влажность. HBV может выжить при хранении в течение 15 лет при –20 C, в течение 24 месяцев при –80 C, в течение 6 месяцев при комнатной температуре и в течение 7 дней при 44C.

Вирус гепатита B (HBV) - это гепаднавирус, обладающий высокой устойчивостью к экстремальным температурам и влажности, который проникает в гепатоциты. Вирусный геном представляет собой частично двухцепочечную кольцевую ДНК, связанную с ДНК-полимеразой, которая окружена икосаэдрическим нуклеокапсидом, а затем липидной оболочкой. В эти слои встроены многочисленные антигены, которые важны для идентификации и прогрессирования заболевания.

Вирусный геном

Вирусный геном гепатита B состоит из частично двухцепочечной кольцевой молекулы ДНК из 3,2 пар нуклеотидов (т.п.н.), которая кодирует следующие 4 перекрывающиеся открытые рамки считывания:

S (поверхность, или оболочка, ген): кодирует белки pre-S1, pre-S2 и S.

С (сердцевинный ген): кодирует сердцевинный белок нуклеокапсида и е-антиген; была обнаружена восходящая область для генов S (pre-S) и C (pre-C)

X (ген X): кодирует белок X

P (ген полимеразы): кодирует большой белок, способствующий праймированию рибонуклеиновой кислоты (РНК) ̶ зависимой и ДНК-зависимой активности ДНК-полимеразы и рибонуклеазы H (РНКаза H).

Поверхностный ген

Ген S кодирует вирусную оболочку. Существует 5 основных антигенных детерминант: (1) a, общие для всех поверхностных антигенов гепатита B (HBsAg), и (2-5) d, y, w и r, которые имеют эпидемиологическое значение и определяют серотипы.

Основной ген

Основной антиген, HBcAg, представляет собой белок, содержащий вирусную ДНК. Он также может экспрессироваться на поверхности гепатоцитов, инициируя клеточный иммунный ответ.

Е-антиген, HBeAg, является маркером активной репликации вируса. Он служит иммунной приманкой и напрямую манипулирует иммунной системой; таким образом, он участвует в поддержании устойчивости вируса. HBeAg может быть обнаружен у пациентов с циркулирующей сывороткой ДНК HBV с инфекцией «дикого типа». По мере того, как вирус со временем эволюционирует под давлением иммунной системы, возникают основные промоторные мутации, и уровни HBeAg падают до тех пор, пока уровень не будет измерен стандартными анализами. [2]

X ген

Роль гена X заключается в кодировании белков, которые действуют как транскрипционные трансактиваторы, способствующие репликации вируса. Имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что эти трансактиваторы могут участвовать в канцерогенезе.

Производство антител

Выработка антител против HBsAg (анти-HBs) обеспечивает защитный иммунитет и может быть обнаружена у пациентов, выздоровевших от инфекции HBV, или у тех, кто был вакцинирован.

Антитела к HBcAg (анти-HBc) выявляются почти у каждого пациента, ранее имевшего контакт с HBV, и указывают на то, что существует незначительный уровень стойкого вируса, о чем свидетельствует риск реактивации у людей, которые подвергаются иммуносупрессии, независимо от их анти-HBs. статус.

Подтип иммуноглобулина M (IgM) анти-HBc указывает на острую инфекцию или реактивацию, тогда как подтип IgG указывает на хроническую инфекцию. Однако невозможно определить активность заболевания, используя один только этот маркер.

Антитела к HBeAg могут указывать на нерепликативное состояние, если имеется неопределяемая ДНК HBV или возникновение вариантов ядра / предшественника и хронического HBV HBeAg-негативного заболевания.

Варианты HBV

С помощью новейших методов анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) ученые могут идентифицировать вариации в геноме (варианты) HBV еще в 1995 году, даже у пациентов, положительных на HBeAg. Были идентифицированы мутации различных нуклеотидов, таких как 1896, 1764 и 1768 (область прекоры / ядра), обрабатывающих продукцию HBeAg (HBeAg-отрицательный штамм).[3]

Распространенность HBeAg-отрицательного вируса варьируется от региона к региону. По оценкам, среди пациентов с хронической инфекцией ВГВ 50-60% пациентов из Южной Европы, Ближнего Востока, Азии и Африки, а также 10-30% пациентов в Соединенных Штатах и Европе были инфицированы этим вирусом.

Иммунная реакция

Патогенез и клинические проявления инфекции гепатита B обусловлены взаимодействием вируса и иммунной системы хозяина. Иммунная система атакует HBV и вызывает повреждение печени, что является результатом иммунологической реакции, когда активированные лимфоциты CD4 + и CD8 + распознают различные пептиды, производные от HBV, на поверхности гепатоцитов. Нарушение иммунных реакций (например, высвобождение цитокинов, выработка антител) или относительно толерантный иммунный статус приводят к хроническому гепатиту. В частности, против гепатоцитов, инфицированных вирусом гепатита В, возникает ограниченный лимфоцитарный ответ, опосредованный Т-клетками. [4]

Конечным состоянием вируса гепатита B является цирроз печени. Однако с циррозом или без него у пациентов с инфекцией ВГВ может развиться гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). [5]

Жизненный цикл вирусов

Ниже кратко описаны 5 стадий вирусного жизненного цикла гепатита B, которые были идентифицированы. Постулируются различные факторы, влияющие на развитие этих стадий, включая возраст, пол, иммуносупрессию и коинфекцию другими вирусами.

Этап 1: иммунная толерантность

Эта стадия, которая длится примерно 2-4 недели у здоровых взрослых людей, представляет собой инкубационный период. У новорожденных продолжительность этого периода часто составляет десятилетия. Известно, что активная репликация вируса продолжается, несмотря на незначительное повышение уровня аминотрансферазы или его отсутствие и отсутствие симптомов болезни.

Этап 2: Иммунно-активный / иммунный клиренс

На иммунно-активной стадии, также известной как стадия иммунного клиренса, возникает воспалительная реакция с цитопатическим действием. HBeAg можно идентифицировать в сыворотке крови, и у некоторых пациентов, избавляющихся от инфекции, наблюдается снижение уровня ДНК HBV. Продолжительность этой стадии для пациентов с острой инфекцией составляет примерно 3-4 недели (симптоматический период). У пациентов с хронической инфекцией может пройти 10 или более лет, прежде чем разовьется цирроз печени, произойдет иммунный клиренс, разовьется ГЦК или возникнет хронический HBeAg-отрицательный вариант.

Стадия 3: неактивная хроническая инфекция

На третьей стадии, стадии неактивной хронической инфекции, хозяин может нацеливаться на инфицированные гепатоциты и HBV. Репликация вирусов в сыворотке низкая или больше не поддается измерению, и можно обнаружить анти-HBe. Уровни аминотрансфераз находятся в пределах нормы. Наиболее вероятно, что на этом этапе происходит интеграция вирусного генома в геном гепатоцита хозяина. HBsAg все еще присутствует в сыворотке.

Стадия 4: хроническое заболевание

Возникновение хронического HBeAg-отрицательного заболевания может происходить на стадии неактивной хронической инфекции (стадия 3) или непосредственно на стадии иммуноактивности / клиренса (стадия 2).

Этап 5: Восстановление

На пятой стадии вирус не может быть обнаружен в крови с помощью анализов ДНК или HBsAg, и были произведены антитела к различным вирусным антигенам. [6] Серологическое течение инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV). Плоские столбики показывают продолжительность серопозитивной реакции при самоограничении острой инфекции HBV. Пунктирные столбцы показывают, что ДНК HBV и е-антиген (HBeAg) могут стать необнаруживаемыми во время хронической инфекции. Только антитела иммуноглобулина G (IgG) к антигену HBV (анти-HBc) предсказуемо обнаруживаются после разрешения острого гепатита или во время хронической инфекции. Антитела к поверхностному антигену гепатита B (anti-HBs) обычно выявляются после разрешения острой инфекции HBV, но со временем могут исчезнуть. Он редко встречается у пациентов с хронической инфекцией и не указывает на то, что произойдет иммунологическое выздоровление или что у пациента лучший прогноз. АЛТ = аланинтрансаминаза.

Прогрессирование болезни

Было идентифицировано десять различных генотипов (от A до J), представляющих расхождение вирусной ДНК примерно на 8%. Распространенность генотипов варьируется в разных странах. Прогрессирование заболевания кажется более ускоренным, а реакция на лечение противовирусными средствами менее благоприятна для пациентов, инфицированных генотипом C, по сравнению с пациентами, инфицированными генотипом B. Однако многое из этого можно объяснить наличием ядра и мутаций, обнаруженные при многомерном анализе.[7]

Было подтверждено, что риск ГЦК связан с более высокими уровнями ДНК HBV в сыворотке, когда ДНК присутствует в течение более длительных периодов времени - с еще более высоким риском, если есть возрастающий уровень вирусной нагрузки гепатита B, наличие генотипа C, а также наличие мутаций в области предварительного и базального промотора.

Список литературы:

1. Соррелл М.Ф., Белонгиа Е.А., Коста Дж. И др.Заявление конференции по развитию консенсуса национальных институтов здравоохранения: ведение гепатита B. Ann Intern Med. 2009 20 января. 150 (2): 104-10.
2. МакМахон Б.Дж., Холк П., Балкоу Л., Сноуболл М. Серологические и клинические исходы, хронически инфицированных вирусом гепатита В. Ann Intern Med. 2001, 6 ноября. 135 (9): 759-68.
3. Чанг М.Х., Чен С.Дж., Лай М.С. и др. Универсальная вакцинация против гепатита В и заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой. N Engl J Med. 1997, 26 июня. 336 (26): 1855-9.
4. Фаттович Г., Джустина Г., Шальм С.В. и др. Возникновение гепатоцеллюлярной карциномы и декомпенсация у западноевропейских пациентов с циррозом печени типа B. Исследовательская группа EUROHEP по вирусу гепатита B и циррозу. Гепатология. 1995 21 января (1): 77-82.
5. Yu MC, Yuan JM, Ross RK, Govindarajan S. Присутствие антител к поверхностному антигену гепатита B связано с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы среди лиц неазиатского происхождения. Гепатология. 1997 25 января (1): 226-8.
6. Ян Х.И., Йе Ш., Чен П.Дж. и др. Связь генотипа вируса гепатита B с мутантами и риск гепатоцеллюлярной карциномы. J Natl Cancer Inst. 2008 20 августа. 100 (16): 1134-43.
7. Te HS, Jensen DM. Эпидемиология вирусов гепатита B и C: глобальный обзор. Clin Liver Dis. 2010 14 февраля (1): 1-21