ПАТОГЕНЕЗ НАРКОЛЕПСИИ

PATHOGENESIS OF NARCOLEPSY

Sofia Trofimova

Student, Perm State Medical University named after Academician E. A. Vagner of the Ministry of Health of Russia,

Russia, Perm

Elena Ponomarenko

Scientific supervisor, associate Professor, Perm State Medical University named after Academician E. A. Vagner of the Ministry of Health of Russia,

Russia, Perm

АННОТАЦИЯ

В данной статье приводится обзор литературы патогенеза нарколепсии. Рассмотрены структуры, отвечающие за поддержание бодрствования организма, последствия нарушения работы этих структур, история развития интереса к данной теме у неврологов.

ABSTRACT

This article provides a review of the literature and scientific experiment on the pathogenesis of narcolepsy. The structures responsible for maintaining the body's wakefulness, the consequences of disruption of the functioning of these structures, the history of the development of interest in this topic among neurologists are included.

Ключевые слова: Нарколепсия, патогенез нарколепсии, орексин/гипокретин, лейкоцитарный антиген человека, катаплексия, фаза быстрого сна, эксперимент на трансгенных мышах.

Keywords: Narcolepsy, pathogenesis of narcolepsy, orexin/hypocretin, human leukocyte antigen, cataplexy, REM sleep, experiment on transgenic mice.

В начале 20-го века пандемический вирус гриппа вызвал энцефалит, и многие люди страдали от нарушений сна. В этот период времени венский врач фон Экономо, исследуя посмертный мозг этих пациентов, предсказал наличие области, способствующей бодрствованию, в заднем гипоталамусе, и области, способствующей сну, в преоптической области. [5] Семьдесят лет спустя две независимые исследовательские группы идентифицировали нейропептид: орексин/гипокретин (оба названия употребляются в различных источниках, означают один и тот же нейропептид). Было обнаружено, что задний латеральный гипоталамус содержит нейроны орексина/гипокретина, которые имеют решающее значение для поддержания нормального бодрствования. Вскоре после их открытия было обнаружено, что орексиновые нейроны связаны с феноменом «нарколепсии», который представляет собой расстройство сна, характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью и внезапной мышечной слабостью, вызванной эмоциями. Были проведены несколько исследований на животных и людях и были представлены результаты: нарколепсия собак была идентифицирована как мутация в рецепторе орексина-2 (гипокретин-2); нарколепсия мышей была идентифицирована как недостаток действия орексина на нейроны, содержащие рецептор орексина-2. В случае людей концентрация орексина в спинномозговой жидкости у пациентов с нарколепсией была ниже, чем у здоровых людей. [6]

Статистика:

Распространенность нарколепсии в популяции составляет от 0,03 до 0,16%, обычно первые симптомы болезни появляются в подростковом или юношеском возрасте [9]. Данное нарушение сна одинаково часто встречается среди мужчин и женщин [3].

В странах СНГ эпидемиологические данные по нарколепсии отсутствуют. В США распространенность нарколепсии составляет 0,5-1 на 1000 жителей (лишь в четыре раза меньше, чем пациентов с болезнью Паркинсона). Самая высокая распространенность таких пациентов в Японии (1 на 600 человек), а самая низкая - в Израиле (1 на 500000 жителей) [7].

Патогенез:

Характерно, что появлению симптомов нарколепсии часто предшествует стрептококковая инфекция, клещевой энцефалит и черепно-мозговые травмы. [11]

Однако до конца причины данного заболевания не изучены, но на данный момент установлено, что ведущую роль в развитии нарколепсии имеет гипоталамический пептид «орексин», уменьшение или отсутствие которого в задних отделах гипоталамуса приводит к нарушениям физиологического цикла «сон-бодрствование» [10]. Установлено, что система орексинергических нейронов относится к числу основных регуляторов бодрствования и при патологии присутствует в медленной фазе сна. Ее нейроны проецируются на норадренергические клетки голубого пятна, вызывая их активацию. Недостаток этого приводит к тому, что нейроны голубого пятна приобретают способность внезапно «замолкать» не только во время быстрого сна, но и во время бодрствования, способствуя возникновению приступов нарколепсии. Недостаточность орексиновой системы приводит к формированию нарколептического фенотипа со свойственными ему нарушениями взаимодействия между механизмами бодрствования, медленного и быстрого сна [7].

Вышеперечисленное подтверждает и эксперимент на трансгенных мышах со сверхэкспрессией орексина/гипокретина человека под контролем его эндогенного промотора, в котором была выявлена повышенная экспрессия человеческого препроорексина (hPPO) и орексина-А в гипоталамусе мышей. Экспрессия трансгена снижала эндогенные рецепторы орексина-2, но не рецепторы орексина-1 в гипоталамусе, не влияя на уровни рецепторов орексина в базальных отделах переднего мозга, коре или гиппокампе. Трансгенные мыши показали изменения в продолжительности бодрствования и медленного сна, по сравнению с мышами в дикой природе, особенно в периоды перехода от светлого к темному, в дополнение к небольшому сокращению быстрого сна в исходном состоянии и во время восстановительного медленного сна [8].

Было показано, что 90% людей, страдающих нарколепсией, являются носителями особой разновидности группы генов лейкоцитарного антигена человека (HLA), тогда как в общей популяции эта разновидность встречается лишь в 25% случаев [13]. На основании этих данных была сформулирована аутоиммунная теория поражения гипокретинергических нейронов в результате генетической мутации. Это поражение становится возможным вследствие наличия гена HLA-DQB1 системы гистосовместимости HLA, а точнее, одного из его аллелей — HLA-DQB1*06:02. Примечательно, что мутации другого характера в том же аллеле оказались ассоциированы с развитием других заболеваний, таких как сахарный диабет, рассеянный склероз или целиакия. Предполагается, что аутоиммунная реакция при нарколепсии развивается вследствие того, что аномальный HLA-белок, получившийся в результате мутации (HLA-DQB1*06:02), экспрессируясь на олигодендроцитах, посредством микроглии представляет CD4+-клеткам антиген орексинергических нейронов, который в норме для иммунной системы не должен являться чужеродным. Этот комплекс и запускает каскад изменений, приводящий в конечном итоге к активации CD8+-клеток и к провоцированию цитотоксической реакции. До недавнего времени такие клетки обнаружить не удавалось, но в недавних исследованиях они были не только выявлены, но и идентифицирована конкретная субстанция, которая является целью для атаки CD8+ клеток: аутоиммунная реакция была направлена не только против гипокретина-1 и гипокретина-2, но и еще одного внутриклеточного компонента гипокретинергического нейрона - TRIB2 (относится к классу атипичных киназ); а детальный скрининг CD4+- клеток позволил определить, что реакция агрессии идет не по отношению к конкретной последовательности пептидов в гипокретине, а на различные его антигенные детерминанты. Однако в препаратах умерших больных животных от нарколепсии в области латерального гипоталамуса, где находятся орексинергические нейроны, была обнаружена повышенная инфильтрация только CD8+-клеток, но не CD4+. Кроме того, в цереброспинальной жидкости при нарколепсии была обнаружена повышенная концентрация IFN-γ (интерферон-гамма). Активность CD4+-клеток, согласно последним данным, находится в прямо пропорциональной зависимости от уровня IFN-γ в цереброспинальной жидкости. Также известно о некоторой связи симптомов нарколепсии с другим HLA-геном DRB1*15:01, в случае чего заболевание развивается по тем же механизмам, что и с DQB1*06:02, однако чаще мутация DRB1*15:01 является маркером предрасположенности к развитию рассеянного склероза, хотя встречаются случаи развития нарколепсии в сочетании с этим демиелинизирующим заболеванием. Тем не менее было выявлено, что в некоторых случаях недостаточно наличия одной лишь мутации HLA-DQB1*06:02, а необходима также мутация DRB1*15:01. Интенсивность клинических проявлений нарколепсии, по-видимому, зависит от количества аллелей генов HLA — DQB1*06:02 и DRB1*15:01, которые экспрессируются в клетках. Это показано не только для силы проявления заболевания, но и для возраста начала заболевания [12].

Однако не во всех случаях клинически очевидной нарколепсии обнаруживается мутация гена HLA системы. Что же в таких случаях может послужить причиной развития этого заболевания? Предполагают, что за это ответственна другая мутация, на этот раз расположенная в 19 хромосоме в гене P2RY11. Этот ген кодирует последовательность аминокислот, необходимых для сборки рецептора P2Y11. Рецептор P2Y11 преимущественно экспрессируется на CD8+-

клетках и NK-клетках. Окончательно функция этого рецептора неизвестна, пока обнаружено, что он является G-связанным рецептором (Gs- и Gq-типы рецепторов), который активируется фосфорными эфирами нуклеозидов, такими как аденозинтрифосфат, аденозиндифосфат, уридин-трифосфат, уридин-дифосфат. Вследствие этой активации происходят увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+ посредством фосфатидилинозитольного пути и уровня цАМФ посредством активации аденилатциклазы [12].

В течение года после начала заболевания нарколепсией присоединяются генерализованные приступы катаплексии. Катаплексия рассматривается как эпизод возникновения фазы сна быстрых движений глаз в период бодрствования. В норме секреция орексинов, максимальная в периоды бодрствования, поддерживает мышечный тонус через активацию нейронов голубого пятна и ядер шва, которые в свою очередь повышают активность интернейронов спинного мозга. Основными нейромедиаторами указанных функциональных систем являются норадреналин и серотонин. При снижении концентрации гипокретина баланс нейромедиаторных систем нарушается, в определенных условиях даже в состоянии бодрствования, вызывая активацию тормозных нисходящих влияний на сегментарный аппарат спинного мозга: на интернейроны, а через них на нижние мотонейроны, что приводит к потере мышечного тонуса [1, 4].

Важной особенностью нарколепсии также является изменение пищевого поведения с последующей прибавкой массы тела. [2] Ожирение у пациентов с нарколепсией было описано несколько десятилетий назад, но этому фенотипу не уделялось должного внимания, так как он мог быть вторичным по отношению к поведенческим изменениям (бездействию). Однако исследование мышей с абляцией гипокретиновых нейронов показало, что у этих животных наблюдается гипофагия и ожирение с поздним началом, возможно, связанные со сниженным расходом энергии или низкой скоростью метаболизма. У некоторых людей также сообщалось о снижении потребления калорий. [14]

Вывод: Ведущую роль в развитии нарколепсии имеет гипоталамический пептид «орексин», уменьшение количества которого приводит к развитию симптомов нарколепсии. Также придается значение в развитии нарколепсии наличию гена HLA-DQB1 системы гистосовместимости HLA, а точнее, одному из его аллелей — HLA-DQB1*06:02, в организме человека.

Список литературы:

1. Ahmed 1., Thorpy M. Clinical features, diagnosis and treatment of narcolepsy // Clin. Chest Med. - 2010. - Vol. 31. - P. 371-381.
2. Aran A., Einen M., Lit L. et al. Clinical and therapeutic aspects of childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children // Sleep. - 2010. Vol. 33. N I1. P. 1457-1464/
3. Вейн А.М., Хехт К. Сон человека. Физиология и патология. - М.: Медицина, 1989. - 272 с.
4. Cao M. Advances in Narcolepsy // Med. Clin. N. Am. - 2010 - Vol. 94. - P. 541-555.
5. C. B. Saper 1, T. C. Chou, T. E. Scammell. «The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness» PMID: 11718878 DOI: 10.1016/s0166-2236(00)02002-6
6. Daisuke Ono, Akihiro Yamanaka. «Hypothalamic regulation of the sleep/wake cycle». Department of Neuroscience II, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya 464-8601, Japan. DOI: 10.1016/j.neures.2017.03.013
7. Ковальзон В.М. Основы сомнологии. Физиология и нейрохимия цикла «бодрствование-сон», - М.: «Бином», 2012. - 240 с.
8. K. A. Mäkelä 1, H-K Wigren, J. C. Zant, T. Sakurai, L. Alhonen, A. Kostin, T. Porkka-Heiskanen, K-H. Herzig. “Characterization of sleep-wake patterns in a novel transgenic mouse line overexpressing human prepro-orexin/hypocretin”, PMID: 20003098 DOI: 10.1111/j.1748-1716.2009. 02068.x
9. Longstreth W.T. Koepsell T.D., Ton T.G., Hendrickson A.F., van Belle G. The epidemiology of narcolepsy // Sleep. - 2007. - N:30(1). - P. 13-26.
10. Mignot E., Lammers G.J., Ripley B. et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias // Arch. Neurol. - 2002. - N59(10). - P. 1553-62.
11. Mignot E. Narcolepsy as a model for brain autoimmune diseases // Frontiers in neuroscience. - 2009.- Vol.3. N.3. - P.426-427.
12. Медведева А.В., Головатюк А.О., Полуэктов М.Г. Аутоиммунные механизмы и новые возможности лечения нарколепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(4‑2):56‑62. DOI: 10.17116/jnevro201911904256
13. Sehgal A., Mignot E. Genetics of sleep and sleep disorders // Cell. - 2011. - Ne146(2). - P. 194-207.
14. Seiji Nishino. Chapter 47 - Hypothalamus, hypocretins/orexin, and vigilance control. Sleep and Circadian Neurobiology Laboratory and Center for Narcolepsy, Stanford University, and Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA DOI: 10.1016/B978-0-444-52007-4.00006-0