АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ

Аутоиммунный гепатит (АИГ)- это хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующиеся перипортальным или более обширным воспалением, выраженный гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра антител.

Заболеваемость АИГ в европейский странах составляет 0,1 - 1,9 на 100 000 населения в год, а его распространенность колеблется от 2,2 до 17 случаев на 100 000 населения. В Японии заболеваемость АИГ намного ниже, чем в странах Европы, и составляет всего 0,01-0,08 на 100 000 населения в год. Среди всех больных с хроническим гепатитом АИГ составляет 10-25%. АИГ чаще встречается у женщин. АИГ может развиваться в любом возрасте, но чаще выявляется у женщин в возрасте 10-30 лет или 40-60 лет. Но у 25% больных АИГ диагностируется на стадии цирроза печени, что указывает на его бессимптомное субклиническое течение.

Этология и патогенез

Развитие АИГ ассоциировано с генетической предрасположенностью больных к возникновению аутоиммунных реакций, обусловленной дефектами генов, осуществляющих контроль над иммунореактивностью организма.

Развитие АИГ связывают в основном с наличием изменений в системе генов главного комплекса гистосовместимость человека (Human Leukocyte Antygen- HLA), расположенных в 6 хромосоме.

Выделяют 2 класса антигенов HLA. Антигены класса I, относящиеся к локусам А, В и С 6-й хромосомы, локализованы на поверхности всех клеток, а антигены класса II локусов DR, DP и DQ- на поверхности клеток, участвующих в иммунологических реакциях.

Высокая Предрасположенность к возникновению АИГ 1-го типа у представителей белой расы, и у европейцев, связанна с наличием антигена HLA-B8 DR3 (подтипа DRB3*0101), который обнаруживается у 62-79% больных.

Генетическую предрасположенность к редко возникающему АИГ 2-го типа связывают с наличием несколько антигенов: HLA B14, DR3 и С4А-QO.

HLA -антигены, связанные с аутоантигенами на поверхности гепатоцитов, кодируют специфическую последовательность аминокислот в DR p-полипептиде, который определяет антигенные свойства каждой молекулы HLA класса II. При этом происходят изменение антигенной структуры T-лимфоцитов и их сенсибилизациях к аутоантигенам печёночных клеток, связанных с соответствующими антигенами HLA. Возникает дефлектор иммунорегуляция, проявляющийся в потере толерантности к собственным антигенам.

При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печёночно – специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, являются асиалогликопротеиновые рецепторы (ASGP-R), которые располагаются на поверхности гепатоцитов, связанны с HLA-антигенами и являются мишенями как для В-лимфоцитов, так и Т-лимфоцитов, инфильтрирующих ткань печени.

При АИГ 2-го типа более вероятной мишенью иммунных реакций служит антиген микроном печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1),основно которого составляет цитохром Р-450 2D6.

Клиническая картина

Начало аутоиммунного гепатита.

В начале заболевания предшествует вирусная инфекция, которая играет роль триггера, запускающего аутоиммунный процесс.

Чаще всего заболевание развивается постепенно с появления неспецифических симптомов, которые сохраняются в течение нескольких дней. Больных жалуются на: общую слабость; быструю утомляемость; небольшой субфебрилитет; снижение аппетита; отвращение к пищи и к запаху; тяжесть в области правого подреберья; темная моча; умеренна желтуха с повышением уровня билирубин и активности аминотрасфераз.

Также наблюдается длительное бессимптомное течение АИГ, первые клинические проявления которого обнаруживают лишь в далеко зашедшей стадии гепатита или в стадии сформировавшегося цирроза печени.

Развёрнутая стадия АИГ

У больных выявляются : 1-признаки астенического синдрома ; 2-медленно прогрессирующая желтуха ; 3- лихорадка (38-39С); 4-артралгии; 5-миалгии; 6-боли в животе; Геморрагические высыпания; 7-аменорея; 8-гепатомегалия; 9-спленомегалия ; 10-значительное количество внепеченочных заболеваний.

АИГ может быть компонентом наследственного аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1-типа (АПС-1), который проявляется в возрасте 10-15 лет симптомами гипопаратиреоза (в 82% случаев), слизисто-кожного кандидоза (у 75% больных), первичной хронической надпочечниковой недостаточности (у 67% больных), первичного гипогонадизма (в 45% случаев), синдрома мальабсорбции (у 23 больных), хронического аутоиммунного гепатита ( в 15% случаев). В этих случаях АИГ, наблюдаемый у пациентов с АПС-1 имеет черты АИГ 2-го типа, часто имеет острое, фульминантное течение и не так хорошо поддаётся иммунносупрессивной терапии, как АИГ вне АПС-1.

Лабораторные исследования

Постоянный признак -резкое увеличение СОЭ до 40-60 мм/ч, обусловленное выраженной диспротеинемией. Во всех случаях заболевания определяется увеличение содержания билирубин, в 5-10 раз превышающего норму. Характерным биохимическим признаком АИГ является увеличение гаммаглобулинов не менее чем в 2 раза по сравнению с нормой, преимущественно за счёт IgG.

Для постановки диагноза АИГ необходимо определение титра специфических аутоантител, характерных для АИГ 1-го и 2-гг типов, а также антимитохондриальных антител М2 (АМА М2) и маркёров вирусных гепатитов.  Для диагностики АИГ 1-го типа в сыворотке крови определяют: 1-антитела к гладкой мускулатуре (SMA); 2-антинуклеарные антитела (ANA); 3-антинейтрофильные антитела-типа (pANCA); 4-антиактиновые антитела (ААА). Для диагностики АИГ 2-го типа определяют аутоантитела к микрокосма печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1), которые выявляются практически у всех больных АИГ 2-го типа. Антигеном-мишенью для их действия служит цитохром Р-450 2D6, находящийся в рибосомах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

Лечение больных АИГ заключается в длительной патогенетической иммуносупрессивной терапии ГКС-преднизалоном и метипреднизалоном.

Азатиоприн является производным 6-меркаптопурина и обладает выраженным уммуносупрессивным эффектом, обусловленным снижением активности Т-супрессорных лимфоцитов и пролиферации В-лимфоцитов. Азатиоприн обладает выраженной цитостатической активностью, нарушая синтезе ДНК в активно делящихся клетках.

При отсутствии лечения АИГ, заболевание прогрессирует. А при длительной терапии иммуносупрессорами в большинстве случаев, особенно у пациентов с АИГ 1-го типа , позволяет добиться исчезновения клинических проявлений заболевания , нормализовать биохимические показатели и улучшить гистологическую картину печени. В общем 20-летняя выживаемость больных АИГ на фоне лечения превышает 80%.

Список литературы:

1. Ивашкин В. Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени // РЖГГК. — 2009. — Т. 19, № 3. — C 4–12.
2. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. — М.: М-Вести, 2011. — 112 с.
3. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрёстный синдром. — М.: Анахарсис, 2005. — 176 с.
4. Широкова Е. Н., Ивашкин К. В., Ивашкин В. Т. Аутоиммунный гепатит: новое в диагностике, патогенезе и лечении // РЖГГК. — 2012. — Т. 22, № 5. — С. 37–45.