ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

На сегодняшний день известно несколько тысяч лекарственных препаратов, обладающих выраженной гепатотоксичностью. Ежегодно более 1 млн человек в мире страдают от побочных эффектов фармакотерапии и около 180 тысяч умирают от них. Экономический ущерб составляет более 136 млрд долларов в год.

Механизм действия лекарственных средств осуществляется в две фазы:

-первая фаза обеспечивает метаболизм большинства лекарственных препаратов системой, локализованной в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита, которая представлена монооксидазами, цитохромом С -редуктазой и многочисленными изоферментами цитохрома P-450. В результате окисления или гидроксилирования лекарств образуются промежуточные метаболиты, которые обладают большей гепатотоксичностью, чем сами лекарства;

-во второй фазе метаболиты, образовавшиеся в результате реакций 1-й фазы биотрансформации, конъюгируют с эндогенными молекулами глутатиона, сульфата, глюкуронида. В результате образуются нетоксичные гидрофильные соединения, которые выводятся с желчью или с мочой. Метаболиты с молекулярной массой менее 200 кДж выделяются с мочой, а вещества с молекулярной массой более 200 кДж -с жёлчью. Часть лекарств сразу может подвергаться метаболизму второй фазы, минуя реакции, осуществляемые цитохромом Р-450.

К числу факторов, влияющих на развитие лекарственных поражений печени относятся:

-хронические заболевания печени, которые приводят к выраженному нарушению метаболизма лекарств и снижают элиминации лекарственных препаратов, что сопровождается усугублением морфологических и функциональных изменений

-пожилые люди имеют повышенный риск лекарственного повреждения печени, преимущественно в результате нарушения первой фазы биотрансформации в гепатоцитах, обусловленного возрастным снижением печеночного кровотока и объёма печени

-у женщин лекарственные поражения развиваются чаще

-алкоголь повышает риск лекарственного повреждения печени

Доза лекарственного препарата, а также продолжительность его приёма и концентрация препарата в сыворотке крови. Генетический полиморфизм некоторых ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, может объяснять индивидуальную повышенную чувствительность к действию некоторых лекарственных препаратов, что приводит к ускоренному образованию гепатотоксичных метаболитов.

Лекарственные поражения печени сопровождаются разнообразными клиническими, лабораторными или гистологическими изменениями. Выделяют поражения печени с преобладанием цитолиза, внутрипеченочного холестаза или смешанного повреждения печени. Для ориентировочной диагностики этих форм используют простые биохимические маркёры:

-повышение активности АлАТ в 3 раза и более по сравнению с нормой характеризует наличие синдрома цитолиза, связанного с разрушением гепатоцитов;

-повышение активности ЩФ более чем в 2 раза отражает возникновение внутрипочечного холестаза.

Клинические повреждения этих форм, могут колебаться в широких пределах: от бессимптомного течения заболевания до тяжелой фульминантной печеночной недостаточности.

Диагностика. Важным представляется сопоставление времени появления клинических признаков поражения печени с началом приёма ЛС, особенно если они назначены больному впервые. При подозрении на развитие лекарственного поражения печени необходима оценка неспецифических лабораторных данных (АсАт, АлАТ, ГГТП, ЩФ, ЛДГ, билирубин и др.) и проведение УЗИ печени. Наличие признаков цитолиза, холестаза, нарушения пигментного обмена и других эхографических признаков поражения печени, требует исключения вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатитов, а также других форм патологии печени и выполнение комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики.

Лечение.

Главным условием эффективного лечения лекарственных поражений печени является по возможности полная и немедленная отмена ЛС, вызвавшего развитие этого поражения, что способствует быстрой нормализации функции печени и лишний раз подтверждает лекарственных генез поражения печени. Также необходимо исключить алкоголь и по возможности на время отменить приём других лекарственных средств, если их применение не является жизненно необходимым. При остром отравлении парацетамола показано парентеральное введение специфического антидота N-ацетилистеина, который является источником глутатиона, связывающего токсические продукты метаболизма парацетамола. При лекарственных поражениях печени патогенетически обосновано применение гепатопротекторов. Они обладают, выраженным антиоксидантным, детоксицирующим, антифибротическим эффектом, способствуют восстановлению поврежденных клеточных мембран гепатоцитов.

При легком или среднетяжёлым лекарственном поражении печени назначают «эссенциальные» фосфолипиды или урсодезоксихолевую кислоту. При более тяжёлых поражениях печени лечение нужно начинать с парентерального введения гепатопротекторов: адеметионин, «Эссенциальные» фосфолипиды. В случае возникновения тяжёлых аллергических реакций, возможно назначение короткого курса глюкокортикостероидов- преднизолона в дозе 30-35 мг/сут. Или метилпреднизалона в дозе 24-28 мг/сут. С постепенным снижением дозы, на 5 и 4 мг/нед. до нормализации биохимических показателей и регресса клинической симптоматики. При холестатичечких формах лекарственного поражения печени показано назначение урсодезоксихолевой кислоты, которая положительно влияет на показатели цитолиза и холестаза.

Список литературы:

1. Галимова С. Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1) // Трансплантология. 2011.№ 1, С. 13–21 Galimova S. F. Medicinal lesions of the liver (part 1). Transplantology. 2011, No 1, pp. 13–21
2. https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_gastroenterologia/hepatotoxicity
3. Ивашкин. В.Т., Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). М: 2019. 57с.