МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ПУТЬ mTOR: РЕГУЛЯЦИЯ, ВЛИЯНИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ

Введение

Рапамицин-ингибиторный сигнальный путь млекопитающих (mTOR) играет очень важную роль в активации синтеза мышечных белков. Рапамицин (Rapa Nui – место открытия рапамицина)- вещество с очень мощными проитивогрибковыми, проитвовоспалительными и противораковыми свойствами. mTOR является серин/ткотреонини киназой, и формирует каталитическую субъединицу двух отдельных ферментных комплексов  mТОR комплекс 1 (mТОRС1) и mТОR комплекс 2 (mТОRС2). Для обеспечения роста и деления клеток необходимо увеличение синтеза белков, нуклеотидов и липидов, а также подавление катаболических процессов, таких как аутофагия. mТОRС1 играет ключевую роль в регуляции вышеупомянутых процессов и тем самым контролирует баланс анаболизма и катаболизма в организме в ответ на внешние факторы (Рисунок 1). (mТОRС2) модулирует организацию цитоскелета, клеточную миграцию, липидный гомеостаз, а также выживание и пролиферацию клеток (Рисунок 1). [1, 6]

Рисунок 1. Процессы контролируемые mTORС1 и mTORС2

Влияние mTORС1 на метаболизм

Как упоминалось выше, mTORС1 занимает центральное положение в процессах анаболизма клетки, обуславливая активацию белкового, нуклеинового и липидного синтеза. Ниже изложены основные механизмы этой активации.

Активация белкового синтеза достигается путем фосфорилирования mTORС1 двух ферментов рибосомальной киназы-1 p70S6 (S6K1) и eIF4E связывающего белка (4EBP). Фосфорилирование S6K1 приводит к последующей активации субстратов, обеспечивающих инициацию трансляции иРНК, включая eIF4B – активатора 5’-связывыния eIF4F комплекса. Фосфорилирование S6K1 также содействует деградации PDCD4, который является ингибитором eIF4B. Активированный S6K1 повышает эффективность трансляции сплайсинговой иРНК, взаимодействуя с комплексом SCAR, отвечающим за связывание экзонов. (Рисунок 2) [2, 3]

Второй мишенью комплекса мтор1 является 4EBP. Его фосфорилирование приводит к ингиборванию 4EBP, который в активном состоянии связывает eIF4E, препятствуя сборке eIF4F комплекса. (Рисунок 2) [2]

В дополнение к анаболической активности комплекса мтор1, он также обладает антикатаболическим действием. мТОР1 ингибирует ключевые факторы аутофагии ULK1 TFEB Erk5 UVRAG, отвечающие за инициацию аутофагии, формирование аутофагасом, биогенез лизосом, и деградацию белков клетки. (Рисунок 2) [3]

Рисунок 2. Влияние mTORC1 на метаболизм белков, нуклеиновых кислот, липидов и углеводов

Регуляция активности mTORC1

В организме mTORC1– зависимый переход к анаболизму происходит только в присутствии ряда факторов: анаболических эндокринных сигналов, достаточного количества энергии и строительного материала для синтеза макромолекул.

1) Эндокринные сигналы роста

Множество анаболических эндокринных путей, включающих инсулин, ИФР-1, эпидермальный фактор роста конвергируют на комплексе туберозного склероза (TSC), запуская Akt-зависимое мультифосфорилирование его активных центров, подавляя его активность. TSC является ключевым ингибитором работы mTORC1, который осуществляет эту функцию через разрушение активатора mTORC1 - комплекса Rheb (Рисунок 3). [4, 5]

2) Cтроительный материал (аминокислоты)

Настоящий прорыв в понимании чувствительности mTORC1 к уровню аминокислот произошел с открытием гетеродимерных ГТФ-азных комплексов Rag, заякоренных на лизосомальной мебране при помощи комплекса Ragulatory. Аминокислоты лейцин и аргинин конвертируют Rag в активное состояние, позволяя им присоединить mTORC1 и локализуя тем самым комплекс на мембрану лизосомы, где располагается важный активатор mTORC1 – Rheb. (Рисунок 3) [4, 5]

Рисунок 3. Регуляция активности mTORC1

Заключение

На сегодняшний день значимость влияния mТОRС1 на гипертрофию мышечной ткани не подвергается сомнению, однако, механизмы этого процесса до конца не изучены. Получены убедительные данные об ассоциации активации mТОRС1 и мышечной гипертрофии, выявлено, что лейцин и ИФР-1 стимулируют мышечный рост посредством активации mТОRС1 в клеточной культуре и у мышей. Аккумулируются исследования доказывающие, что мышечные сокращения также активируют mТОRС1, что потенциально объясняет явление мышечной гипертрофии в ответ на нагрузку.  Природа чувствительности mТОRС1 к механическим стимулам, тем не менее, остается неизвестной.

Список литературы:

1. Kraemer WJ, Adams K, Cafarelli E, Dudley GA, Dooly C, Feigenbaum MS, Fleck SJ, Franklin B, Fry AC, Hoffman JR, Newton RU, Potteiger J, Stone MH, Ratamess NA, Triplett-McBride T. American College of Sports Medicine position stand Progression models in resistance training for healthy adults. Med Sci Sports Exerc 34: 364–380, 2002.
2. 31. McCall GE, Byrnes WC, Dickinson A, Pattany PM, Fleck SJ. Muscle fiber hypertrophy, hyperplasia, and capillary density in college men after resistance training. J Appl Physiol 81: 2004–2012, 1996.
3. Holz, M.K., Ballif, B.A., Gygi, S.P., and Blenis, J. (2005). mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events. Cell 123, 569–580
4. Dorrello, N.V., Peschiaroli, A., Guardavaccaro, D., Colburn, N.H., Sherman, N.E., and Pagano, M. (2006). S6K1- and betaTRCP-mediated degradation of PDCD4 promotes protein translation and cell growth. Science 314, 467–471.
5. Jewell, J.L., Kim, Y.C., Russell, R.C., Yu, F.X., Park, H.W., Plouffe, S.W., Tagliabracci, V.S., and Guan, K.L. (2015). Metabolism. Differential regulation of mTORC1 by leucine and glutamine. Science 347, 194–198.
6. Satoshi Fujita, Takashi Abe, Micah J. Drummond, Jerson G. Cadenas, Hans C., Dreyer, Yoshiaki Sato, Elena Volpi and Blake B. Rasmussen. Blood flow restriction during low-intensity resistance exercise increases S6K1 phosphorylation and muscle protein synthesis. Science 207, 95–101.
7. Takashi Abe, Charles F. Kearns and Yoshiaki Sato. Muscle size and strength are increased following walk training with restricted venous blood flow from the leg muscle, Kaatsu-walk training. Med Sci Sports Exerc 34: 354–369, 2005.