ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОДАГРИЧЕСКОГО АРТРИТА В МЕЖПРИСТУПНЫЙ ПЕРИОД

Подагрический артрит является хроническим воспалительным заболеванием и относится к микрокристаллическим артритам. Основным этиологическим фактором данного заболевания является стойкое повышение уровня сывороточной мочевой кислоты, значения которой выходят за пределы её растворимости в крови (более 6,8 мг/дл). Эта реакция является биохимической аномалией, которая отражает перенасыщение внеклеточной жидкости уратами. American College of Rheumatology c 2012 году рекомендует, чтобы целевые значения уровня сывороточного урата в крови были менее 6 мг/дл у всех пациентов с подагрой либо менее 5 мг/дл у пациентов с тофусами. Немаловажными в развитии подагры являются и генетические факторы, например, такие как ABCG2, который влияет не только на повышение уровня урата в крови, но и через ИЛ-8 на включение воспалительного процесса,  и SLC2A9, снижающего экскрецию мочевой кислоты в почках и кишечнике. Сочетание мутаций в обоих генах ABCG2 и SLC2A9 вызывает эффект аддитивного взаимодействия при появлении подагры.

Описывая патогенез подагры, прослеживаются основные этапы её течения: в организме накапливаются мочекислые соединения, затем с течением времени происходит откладывание их в различных органах и тканях, и процесс оканчивается возникновением острого приступа воспаления в поражённом суставе, где образуются подагрические гранулёмы и тофусы.

Как и любое хроническое заболевание, подагра протекает с периодами обострения и относительной ремиссии. Тактика лечения в межприступный период имеет существенные отличия от ведения пациентов на момент острого приступа подагры.

Правильно подобранная терапия в период ремиссии позволяет свести к минимуму риск обострения заболевания. Суть данного лечения сводится к постепенному снижению уровня мочевой кислоты до целевых значений и поддержанию этих показателей на протяжении длительного периода времени.

Первым этапом  лечения является диета. Продукты, содержащие большое количество пуринов, такие как мясо, особенно красное и молодых животных, алкогольные напитки, грибы, бобовые, должны быть исключены полностью либо следует уменьшить их потребление, насколько это возможно. Недопустимо переедание, либо наоборот голодание. Для увеличения растворения уратов и выведения их почками рекомендуется достаточное потребление жидкости, не менее 2 – 2,5 литров жидкости в сутки.

Прикладные точки в медикаментозном снижении концентрации мочевой кислоты исходят из процесса образования и выведения урата. Нуклеотиды аденозин и гуанозин превращаются в гипоксантин и ксантин соответственно, последние с помощью фермента ксантиноксидазы превращаются в мочевую кислоту. Этот путь превращений характерен только для приматов и человека, у всех остальных млекопитающих с помощью уриказы мочевая кислота превращается в соединение, имеющее большую растворимость в воде - аллантоин. Выделение же мочевой кислоты осуществляется секрецией кубическим эпителием проксимальных канальцев почек и кишечником.

Препараты, направленные на снижения уровня мочевой кислоты, можно разделить на три группы на основании их фармакологического механизма действия. Урикозурические препараты являются ингибиторами синтеза мочевой кислоты и ферментативной уриказы. Среди урикозурических агентов обычно используется пробенецид, тогда как бензбромарон был запрещён в большинстве европейских стран с 2003 года из-за высокой гепатотоксичности. Несмотря на его серьезные побочные действия, бензбромарон по-прежнему широко применяется в клиниках в нескольких странах Азии, включая Китай. Аллопуринол, фебусостат и, в частности, ингибиторы ксантиноксидазы рекомендуются в качестве препаратов первой линии. Однако, как сообщается, аллопуринол ассоциируется с тяжелыми кожными побочными реакциями.  Пеглотиказа, рекомбинантный конъюгат полиэтиленгликоля уриказы (ПЭГ-уриказа), была одобрена для лечения рефрактерной хронической подагры в США и Европейском союзе.

В 2014 году группа из 78 международных ревматологов подняла десять ключевых клинических вопросов, относящихся к диагнозу и управлению подагрой, и одним из этих вопросов было определение клинической эффективности, экономической эффективности и безопасности уратснижающей терапии (аллопуринол, бензбромарон, фебусостат, ПЭГ-уриказы и пробенецида) при лечении подагры.

В различных исследованиях парный метаанализ показывал, что аллопуринол, фебуксостат 20/40/60/80/120/240 мг один раз в день и пеглотиказа 8 мг каждые две/четыре недели были очень эффективными при достижении цели лечения по сравнению с плацебо.

Фебуксостат превосходил другие препараты как по эффективности, так и по безопасности, особенно в дозировке 120 мг. Аллопуринол занимает среднюю позицию в рейтинге преимуществ и вреда. По сравнению с пеглотиказой 8 мг каждые 2 недели, пеглотиказа 8 мг каждые 4 недели показала лучшую эффективность и безопасность. Бензбромарон и пробенецид, вероятно, имели бы аналогичный рейтинг с общей умеренной пользой. Однако пробенецид оказался наихудшим по безопасности.

Пробенецид был введен в качестве урикозурического препарата в 1951 году, и он применялся при невозможности приёма ингибиторов ксантиноксидазы или если их приём не обеспечивал достижения целевого уровня мочевой кислоты. Аллопуринол, пуриновый аналог, широко использовался в качестве урикозурического препарата с 1960-х годов и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1965 году. Однако у пациентов, принимающих аллопуринол, существует высокий риск серьезных синдромов гиперчувствительности, таких как синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, который может иметь связь с аллелем HLA-B * 5801, генетическое изменение которого чаще наблюдается в азиатских популяциях. Бензбромарон  введён в качестве урикозурического препарата в 1970-х годах. Он был широко зарегистрирован в странах всей Европы, Азии и Южной Америки, прежде чем был выведен с европейского рынка в 2003 году из-за его серьезной гепатотоксичности. Фебуксостат, непуриновый избирательный ингибитор ксантиноксидазы, был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) с 2008 года и US-FDA с 2009 года. Учитывая,  что фебуксостат намного дороже аллопуринола, он часто используется, когда аллопуринол противопоказан или имеются побочные реакции при его приёме. Пеглотиказа, новый препарат против гиперурикемии, был введен на рынок в 2010 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. Следует отметить, что необходим контроль иммуногенных реакций на пеглотиказу, так как она является рекомбинантной уриказой.

Сравнивая способность к достижению целевых показателей мочевой кислоты и возникновение нежелательных явлений, фебуксостат занимает лидирующую позицию среди препаратов, снижающих уровень уратов. Бензбромарон и пробенецид имеют умеренные терапевтические эффекты, но данные припараты могут вызывать нежелательные побочные эффекты. 

Список литературы:

1. Атаханова, В.В. Цурко, И.М. Булеева, И.Н. Бойко, С.П. Железнов, Т.Б. Иванова. Подагра: от этиологии и патогенеза к диагностике и рациональной фармакотерапии //Современная ревматология. — 207. — №№ 1 . — С. 13-18.
2. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genome-wide association study // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/s41598-018-21425-7#Sec3.
3. A comprehensive analysis of the association of common variants of ABCG2 with gout // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/s41598-017-10196-2.
4. Comparative efficacy and safety of urate-lowering therapy for the treatment of hyperuricemia: a systematic review and network meta-analysis // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/srep33082.