ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

Пролактин представляет собой пептидный гормон, продуцируемый и секретируемый преимущественно лактотрофными ацидофильными клетками передней доли гипофиза. Он также может секретироваться эндометрием, плацентой, молочными железами, клетками ретикулоэндотелиальной системы и порой неопластическими клетками. Пролактин – протеин молекулярной массой 23,4 кДа, состоящий из 199 аминокислот, содержащий три дисульфидные связи. Филогенетически пролактин появился раньше остальных гормонов гипофиза, что объясняет влияние пролактина на многие органы. Основная функция данного гормона заключается в действии на молочные железы: увеличение массы желез, стимуляция и поддержание лактации после родов. Таким образом, он оказывает маммотрофное, лактогенное и галактопоэтическое действие. Пролактин отвечает за появление материнского инстинкта, а также играет роль в поддержании иммунной толерантности во время беременности. В низких (физиологических) концентрациях он демонстрирует «лютеотропный» эффект, действуя наподобие гонадотропина, в высоких же концентрациях пролактин ингибирует секрецию гонадотропинов.

К физиологическим причинам повышения уровня данного гормона относят циркадианные ритмы или изменение концентрации других гормонов. Концентрация пролактина возрастает во время фазы быстрого сна. Наиболее высокая концентрация гормона наблюдается между 2.00 и 5.00 утра. Секреция пролактина возрастает во время беременности, родов и в послеродовом периоде до прекращения лактации. Повышение уровня данного гормона также связано с богатой белками диетой, эмоциональным и физическим напряжением, гипогликемией, сексуальным возбуждением. Множество веществ, например вазоактивный интестинальный пептид, допамин, серотонин, эпителиальный фактор роста, окситоцин, эстрогены, гистидин, влияют на повышение пролактина. Следует отметить, что концентрация пролактина в крови зависит от гормонов щитовидной железы. При гипотиреозе возрастает концентрация тиреотропного гормона и пролактина.

Кроме физиологических, существует множество патологических причин, приводящих к гиперпролактинемии. К патологическим причинам относят заболевания, вызывающие повреждение клеток гипофиза или других частей центральной нервной системы, например неоплазии (краниофарингиома, менингиома, аденомы), а также воспалительные процессы (лимфоцитарное воспаление гипофиза, цереброспинальный менингит, септицемия), операции, травматические повреждения, акромегалию, хроническую уремию, хроническую почечную недостаточность, цирроз, синдром поликистозных яичников, болезнь Иценко-Кушинга, болезнь Аддисона, идиопатические факторы.

Гиперпролактинемия чаще встречается у женщин в возрасте 25-34 года. Распространенность данного заболевания составляет 10-90 случаев на 100000 населения. Гиперпролактинемия наблюдается и у мужчин, но в четыре раза реже по сравнению с женской популяцией.

Ятрогенная гиперпролактинемия может быть вызвана неверным или длительным приемом агонистов холинергических рецепторов, блокаторов рецепторов дофамина, эстрогенов, оральных контрацептивов с эстрогенами, ингибиторов синтеза дофамина, антигипертензивных препаратов, антидепрессантов, антигистаминных, антипсихотических, противорвотных (метоклопрамид) средств, анестетиков, препаратов, ингибирующих действие катехоламинов, нейролептиков, опиоидов.

Повышенная концентрация пролактина в крови приводит к нарушению функции гонад. Наблюдается дисбаланс в секреции гонатропин-рилизинг гормона и лютеинизирующего гормона и, в результате, гипоэстрогения. Это косвенно приводит к нарушению липидного метаболизма, остеопорозу, атрофическим изменениям мочеполовой системы, повышению адренокортикотропного гормона, андрогенов, нарушению секреции инсулина и снижению синтеза глобулинов, связывающих половые гормоны в печени. Повышенный уровень андрогенов, в свою очередь, приводит к нарушению созревания ооцита.

Гиперпролактинемия также приводит к нарушению функционирования нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон, происходит снижение секреции фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), что вызывает ингибирование продукции эстрадиола. Снижение в крови концентрации ФСГ вызывает ухудшение созревания Граафова пузырька, что приводит к ановуляторным циклам. Нарушение секреции ЛГ вызывает лютеиновую недостаточность с селективным изменением активности ферментов, участвующих в стероидогенезе. Высокие концентрации пролактина в крови (выше 100 нг/мл) приводят к разрушению почти 100% фолликулов яичников, что, как следствие, приводит к преждевременной недостаточности яичников. Снижение концентрации эстрогенов, вызванное гиперпролактинемией, также влияет на половую жизнь женщин: наблюдается снижение либидо, диспареуниея и нарушение фазы возбуждения.

Вышеуказанное действие пролактина находит отражение в клинической манифестации. Наиболее распространенными симптомами являются: менструальные нарушения (нерегулярные циклы, аменорея, олигоменорея, гипоменорея, гиперменорея), укороченные менструальные циклы (полименорея), преждевременная регрессия желтого тела, предменструальный синдром, ановуляция, снижение либидо, диспареуния, галакторея, гирсутизм, угревая болезнь, головная боль и нарушения зрения (при наличии макропролактиномы). Все вышеперечисленные нарушения, связанные с репродуктивной системой, свидетельствует о том, что гиперпролактинемия приводит к бесплодию.

Гиперпролактинемия является симптомом, который свидетельствует о нарушениях в функциях различных органов и систем. Лечение гиперпролактинемии и, косвенно, бесплодия должно начинаться с тщательной диагностики возможных причин повышения уровня пролактина. Сбор анамнеза необходим для определения, имеет место в данном случае первичная или вторичная аменорея. Следует определить, какие лекарства принимает пациентка и их влияние на уровень пролактина. Помимо гинекологического обследования, необходимо оценить состояние кожи, рост волос и  исследовать молочные желез на наличие галактореи.

Следует отметить, что оптимальное время для сдачи крови для определения уровня пролактина – утренние часы, а именно через 2-3 часа после пробуждения. Гиперпролактинемия диагностируется в случае повышения концентрации пролактина в крови  выше 25 нг/мл  по результатам двух анализов или однократного превышения верхнего предела нормы не менее чем в пять раз. Норма концентрации пролактина у женщин репродуктивного возраста составляет от 3 до 25 нг/мл (в среднем 8 нг/мл). Во время беременности концентрация возрастает примерно в 10 раз и может достигать 300 нг/мл, во время лактации в среднем 50 нг/мл.

Известны несколько биологических форм пролактина: «малая» форма (мономерный пролактин), «большая» форма (big-PRL), «большая-большая» форма (big-big-PRL, макропролактин), гликозилированная и фосфорилированная форма. Мономерный пролактин имеет молекулярную массу 23,4 кДа и является наиболее активной формой. «Большая» форма имеет вторичную и третичную структуру,  молекулярная масса составляет приблизительно 50 кДа. Макропролактин (60-100 кДа) является полимером, для которого не характерна высокая биологическая активность. Гликозилированная форма имеет молекулярную массу, подобную «малой» форме, 25 кДа, но имеет более низкую биологическую активность.

Следует учитывать, что наличие «большого» или «большого-большого» пролактина в сыворотке крови приводят к повышению общего количества пролактина в анализе крови. Необходимым является проведение дополнительных тестов для отделения отдельных фракций пролактина друг от друга. По различным оценкам, макропролактин является причиной приблизительно 10-26% случаев повышенного уровня пролактина крови. Следует подчеркнуть, что в некоторых случаях гиперпролактинемия и макропролактинемия могут одновременно диагностироваться у одного и того же пациента.

Таким образом, определение концентрации пролактина в крови является одним из основных исследований, показанных женщине репродуктивного возраста, имеющей проблемы с зачатием. Гиперпролактинемия классифицируется как группа VI в перечне факторов женского бесплодия, предложенного ВОЗ, и требует особого внимания и своевременной диагностики.

Список литературы:

1. Pałubska S, Adamiak-Godlewska A, Winkler I, Romanek-Piva K, Rechberger T, Gogacz M. Hyperprolactinaemia – a problem in patients from the reproductive period to the menopause // Menopause Review. – 2017. - № 16(1). – С.1-7.
2. Kasum M, Orešković S, Čehić E, Šunj, Lila, Ejubović E. Laboratory and clinical significance of macroprolactinemia in women with hyperprolactinemia // Taiwanese journal of obstetrics & gynecology. – 2017. - № 56. – С.719-724.
3. Kaur R, Gupta K. Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion: An overview // International journal of applied & basic medical research. – 2016. - № 6. – С.79-83.
4. Ю.К. Малевич. Справочник врача женской консультации / Беларусь, 2014. – 415 с.