УСТОЙЧИВОСТЬ К ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ПРЕПАРАТАМ, ПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

АННОТАЦИЯ

Туберкулез (ТБ), который вызывается бактериями комплекса Mycobacterium tuberculosis, представляет собой одно из древнейших известных заболеваний человека и является одной из главных причин смертности на глобальном уровне. Туберкулез широко распространен среди низших социально-экономических слоев населения и маргинализированных слоев общества. [1] Лекарственно-устойчивый туберкулез является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Туберкулез с лекарственной устойчивостью вносит значительный вклад в глобальное бремя устойчивости к противомикробным препаратам, часто отнимая значительную долю бюджета здравоохранения и связанных с ним ресурсов во многих эндемичных странах. Быстрое развитие устойчивости к новым методам лечения туберкулёза указывает на необходимость обеспечения надлежащего контроля за использованием антибиотиков, а также согласованных усилий по разработке новых схем лечения, эффективных против циркулирующих в настоящее время штаммов, устойчивых к лекарствам.[2] Эта обзорная статья была написана после обширного изучения литературы с целью лучшего понимания и повышения осведомленности о туберкулезе, как искреннее усилие, которое поможет искоренить туберкулез с лица земли в ближайшем будущем.

ABSTRACT

Tuberculosis (TB), which is caused by bacteria of the Mycobacterium tuberculosis complex, is one of the oldest diseases known to affect humans and a major cause of death worldwide. Tuberculosis is highly prevalent among the low socioeconomic section of the population and marginalized sections of the community. [1] Drug-resistant tuberculosis is a serious public health problem worldwide. Drug resistant tuberculosis contributes significantly to the global burden of antimicrobial resistance, often consuming a large proportion of the healthcare budget and associated resources in many endemic countries. The rapid emergence of resistance to newer tuberculosis therapies signals the need to ensure appropriate antibiotic stewardship, together with a concerted drive to develop new regimens that are active against currently circulating drug resistant strains. [2] This review article has been written after extensive literature study in view of better understanding and to increase awareness regarding tuberculosis, as a sincere effort that will help eliminate tuberculosis off the face of the earth in near future.

Ключевые слова: туберкулез, противотуберкулезные препараты, лечение туберкулеза.

Keywords: tuberculosis, аntitubercular аgents, Mtb.

Введение

Туберкулёз — основная причина смерти от инфекционных заболеваний среди взрослых во всём мире — в течение последних 25 лет считался глобальной чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения. Хотя стратегии, направленные на борьбу с туберкулёзом в сфере общественного здравоохранения, помогли спасти десятки миллионов жизней, прогресс в этой области остаётся минимальным, и речь не идет даже об искоренении заболевания. Формы туберкулёза, обладающие устойчивостью к лекарственным препаратам, продолжают оставаться значительной проблемой и на сегодняшний день считаются одними из самых опасных патогенов в мире. Они ответственны за четверть смертей, связанных с устойчивостью к противомикробным средствам. Для борьбы с этим полностью излечимым заболеванием, которое остаётся одной из самых серьёзных проблем здравоохранения в мире, необходимы большие амбиции и радикальные действия. [3]

Стандартная схема лечения туберкулёза, чувствительного к медикаментам, включает четыре препарата: изониазид (INH), рифампицин (RIF), этамбутол (EMB) и пиразинамид (PZA). Этот курс длится 2 месяца, после чего продолжается лечение INH и RIF в течение 4 месяцев. Реакция на такой протокол терапии может заметно различаться даже среди пациентов с утверждённым диагнозом туберкулёза, чувствительного к лекарствам. Ключевым индикатором эффективности лечения служит продолжительность до получения двух последовательных отрицательных результатов бактериологического посева. Это время варьируется от 41 до 83 дней с 95-процентной вероятностью для разных пациентов. Более того, хотя большинство людей успешно завершает 6-месячный курс лечения и остаются свободными от туберкулёза, некоторые пациенты сталкиваются с рецидивами, даже если они строго придерживались назначенной терапии. [4]

Раздел 1 Механизмы устойчивости к противотуберкулезным препаратам

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — это разновидность заболевания, которая устойчива не только к рифампицину, но и к изониазиду, которые являются основными препаратами для лечения туберкулеза первой линии. Несмотря на то что эти лекарства демонстрируют высокую эффективность, на практике появляются штаммы Mycobacterium tuberculosis, которые приобретают резистентность к лечению. Развитию лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулеза содействуют различные механизмы, включая компенсаторную эволюцию, эпистаз, клональную интерференцию, непроницаемость клеточной мембраны, эффлюксные насосы, а также деградацию и модификацию препаратов, мимикрию мишени и фенотипическую лекарственную толерантность. Неэффективность лечения туберкулёза может быть обусловлена как внутренней (естественный высокий уровень устойчивости к антибиотикам), так и внешней (приобретённой в результате мутаций) устойчивостью к антибиотикам. Например, МБТ кодирует в своём геноме фермент бета-лактамазу и, следовательно, обладает внутренней устойчивостью к антибиотикам группы бета-лактамов. Длительное лечение туберкулёза часто приводит к тому, что пациенты не соблюдают режим приёма лекарств, что приводит к быстрой эволюции MБТ от монорезистентности к МЛУ и ШЛУ. Первым шагом в борьбе с лекарственной устойчивостью микобактерий является понимание механизмов, лежащих в основе устойчивости к антибиотикам.

Бактерии обычно приобретают устойчивость к антибиотикам либо в результате мутаций, либо в результате горизонтального переноса генов с помощью плазмид, транспозонов или фагов. Но о горизонтальном переносе генов с помощью мобильных генетических элементов у MБТ не сообщается. Скорее, лекарственная устойчивость у MБТ возникает в основном из-за мутаций в хромосомах, генах, кодирующих мишени для лекарств или ферменты, активирующие лекарства, в ответ на селективное давление антибиотиков. Устойчивые к лекарствам мутанты развиваются из-за постоянного воздействия лекарств в течение длительного режима лечения и несоблюдения лекарственного режима. Следовательно, концентрация лекарственного средства является основным фактором, определяющим мутации, связанные с устойчивостью. При концентрации препарата ниже оптимальной возникают мутации, но за счёт снижения жизнеспособности часто приводит к замедлению роста, выживаемости и вирулентности. Компенсаторная эволюция опосредуется приобретением второй мутации, которая сводит к минимуму вредный эффект исходной мутации и позволяет MБТ повысить его физическую форму и при этом сохранить фенотип резистентности.

Компенсаторная эволюция может быть результатом дополнительных или альтернативных мутаций, происходящих во внутри- или внегенных локусах. Различные мутации могут развиваться одновременно в одной популяции в зависимости от размера бактериальной популяции, частоты мутаций и распределения приспособленности.

Большая часть случаев лекарственной устойчивости клинических штаммов M.tuberculosis связана с хромосомными мутациями. К основным механизмам устойчивости, приводящим к лекарственной устойчивости, относятся изменение мишени лекарственного препарата, сверхэкспрессия мишени лекарственного препарата, нарушение активации пролекарства и активация насоса, выводящего лекарственный препарат.

Эпистаз необходим патогенным бактериям для изменения стоимости их приспособленности и возникает, когда несколько мутаций взаимодействуют друг с другом для экспрессии новых полезных признаков. Чистая пригодность взаимодействий называется положительной эпистаз в случае благоприятного фенотипа, когда эффект больше, чем индивидуальная мутация, и называется отрицательным эпистазом в случае вредного фенотипа, когда эффект ниже, чем индивидуальная мутация.

Клональная интерференция приводит к появлению наиболее доминантного клона с лекарственной устойчивостью в популяции и элиминации клона с меньшим мутационным. Любой дефект в ферментах и белках, способствующий MБТ целостность клеточной стенки может привести к повышенной восприимчивости к множеству лекарств.

 MurA и MurB являются ключевыми биосинтетическими ферментами. Встречающийся в природе антибиотик фосфомицин является специфическим ингибитором MurA и образует ковалентный аддукт с остатком цистеина в активных центрах. Путем превращения соответствующего остатка цистеина в аспарагиновую кислоту, MБТ проявляет внутреннюю устойчивость к фосфомицину. Транспортировка противотуберкулезных препаратов через мембраны человека и бактерий влияет на местную и системную концентрацию лекарств и приводит к серьезному затруднению в лечении туберкулеза. Увеличенная активность помпы MFS, jefA, приводит к устойчивости к таким антибиотикам, как изониазид, стрептомицин и этамбутол. Другие насосы MFS, такие как Tap и LfrA, обеспечивают защиту от тетрациклина и фторхинолонов. Два транспортера микобактерий, которые кодируются генами IniBAC и EfpA, находятся под отрицательным контролем транскрипционного регулятора Lsr2. Ген IniBAC обеспечивает защиту от изониазида и этамбутола, тогда как EfpA функционирует как неспецифический переносчик МЛУ. Несколько ферментов, синтезируемых Mtb, развились, чтобы модифицировать или разрушать различные группы антибиотиков, включая аминогликозиды, бета-лактамы и макролиды. Mycobacterium tuberculosis производит бета-лактамазу типа А, кодируемую геном blaC которой отвечает за устойчивость к бета-лактамным антибиотикам. Антибиотики теряют активность из-за химических модификаций, таких как метилирование и ацетилирование. Эти изменения препятствуют связыванию антибиотиков с их целевыми белками, что ведет к развитию антибиотикорезистентности. [6]

Раздел 2 Пути преодоления устойчивости

Лечение туберкулёза (ТБ) осуществляется с учетом как индивидуальных потребностей пациента, так и необходимости снижения риска передачи микобактерий туберкулёза окружающим, независимо от результатов теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ). Следовательно, эффективная терапия туберкулёза приносит пользу не только самому пациенту, но и обществу, в котором он живет. Однако для успешного лечения заболевания, вызванного устойчивыми к лекарствам штаммами M. tuberculosis, необходимо решить ряд существенных проблем по сравнению с лечением туберкулёза, устойчивого к лекарствам, в том числе провести дополнительные молекулярные и фенотипические диагностические тесты для определения чувствительности к лекарствам. Основы лечения туберкулёза, независимо от выбранного метода, заключаются в своевременной диагностике и начале соответствующей терапии, а также в постоянной поддержке и наблюдении для успешного завершения лечения и выздоровления.

До недавнего опубликования Сводных руководящих принципов ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза в 2019 году, Всемирная организация здравоохранения рекомендовала применять не менее пяти препаратов в интенсивной фазе терапии, которая подразумевает использование инъекционных средств второго ряда. Недавнее изменение ВОЗ, предусматривающее рекомендацию по крайней мере четырех эффективных препаратов в начале лечения, оценивается как условная рекомендация с очень низкой достоверностью в оценках эффекта. Следует отметить, что как комитет по разработке рекомендаций, так и рекомендации ВОЗ от 2019 года поощряют использование более новых или перепрофилированных пероральных препаратов с более высокой эффективностью и не делают акцент на использовании инъекционных препаратов. Учитывая эти изменения и тот факт, что инъекционные препараты больше не являются обязательными, интенсивная фаза больше не может определяться включением инъекционных препаратов. [7]

Математическое моделирование и сценарное моделирование были проведены в качестве эпидемиологических прогнозов для информирования и отслеживания прогресса, достигнутого в достижении целей плана действий по борьбе с туберкулезом для Региона.

Модель передачи туберкулеза была разработана для учета естественной истории заболевания и каскада лечения туберкулеза. Эта модель была откалибрована на основе региональных данных из системы сбора данных ВОЗ. Вкратце, эти прогнозы основаны на трех периодах вмешательства, а именно:

2016-2020: улучшения в области ОВЗ;

2021-2025: внедрение инновационных вмешательств / инструментов;

2027-2030: внедрение так называемых мер "серебряной пули" (т.е. Эффективной вакцинации).

Ключевые области вмешательства

Компонент 1: Комплексный уход и профилактика, ориентированные на интересы людей

1. Люди в центре: общий подход к партнерству с ПМСП, общественным здравоохранением, гражданским обществом и пострадавшими сообществами для совместных действий.
2.  Комплексная профилактика туберкулеза, включая программное ведение профилактического лечения туберкулеза, профилактики инфекций и борьбы с ними и вакцинации против туберкулеза.
3. Систематический скрининг на заболевание туберкулезом среди контактных лиц, групп высокого риска и других людей, которые уязвимы или находятся в уязвимых ситуациях.
4. Ранняя диагностика всех форм туберкулеза и всеобщий доступ к тестированию на лекарственную чувствительность, включая использование экспресс-тестов.
5. Равный доступ к качественному лечению и уходу для всех людей с туберкулезом, включая лиц с ЛУ-ТБ и сопутствующими заболеваниями по поводу туберкулеза; и поддержка пациентов для облегчения приверженности лечению.

Компонент 2: Смелая политика и системы поддержки

1. Управление и лидерство.
2. Финансирование здравоохранения и ВОУЗ.
3. Кадровые ресурсы здравоохранения, включая общинных медицинских работников.
4. Стратегическая информация и цифровое здравоохранение.
5. Управление закупками и снабжением.

Компонент 3: Активизация научных исследований и инноваций.

Национальные цели и задачи должны учитывать условия страны и соответствовать им, включая характер и динамику эпидемий, пострадавшее население, структуру и потенциал систем здравоохранения и сообществ, национальные нормативные акты и мобилизация ресурсов. Для обеспечения дальнейшего прогресса в деле искоренения туберкулеза потребуются регулярный и прозрачный мониторинг, а также рамки подотчетности и механизмы отчетности. Это позволит осуществлять периодический мониторинг и пересмотр приоритетов, а также перераспределять ресурсы. [8]

Раздел 3 Перспективы лечения

Высокая распространенность и возрастающая необходимость в различных формах лекарственно-устойчивого туберкулеза (ДР-ТБ), включая туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), обусловленные патогенами с различными уровнями устойчивости микобактерий туберкулеза, приводят к снижению терапевтической эффективности противотуберкулезных препаратов первой линии. Следовательно, существует настоятельная необходимость в разработке новых высокоэффективных (синтетических) средств как против лекарственно-чувствительного, так и против ЛУ-ТБ.

Телацебек (Q203; TCB) — молекула, содержащая структурный мотив имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (IPA), считается новым очень перспективным противотуберкулёзным средством с уникальным механизмом действия. Соединение блокирует окислительное фосфорилирование, подавляя микобактериальную дыхательную цепь из-за взаимодействия со специфической субъединицей цитохрома b (QcrB) трансмембранной bc1 менахинол-цитохром-с-оксидоредуктаза как важный компонент для переноса электронов через мембрану от менахинола к другой специфической субъединице, цитохрому-с (QcrC). Таким образом, способность микобактерий синтезировать аденозин-5-трифосфат ограничена, а механизм выработки энергии выведен из строя. [9]

Бедаквилин (BDQ), первый новый противотуберкулезный препарат, получивший одобрение за последние четыре десятилетия, стал препаратом первой линии, рекомендованным ВОЗ для лечения РР / МЛУ-ТБ, благодаря его существенному вкладу в повышение показателей успешности лечения ЛУ-ТБ. BDQ - это диарилхинолиновый препарат, который действует путем связывания с АТФ-синтазой M.tuberculosis, которая, в свою очередь, ингибирует метаболизм энергии микобактерий.

Деламанид и Претоманид (DLM и PTM) относятся к группе нитроимидазолов и являются пролекарствами, требующими нитровостановительной активации. При активации препарата образуются токсичные азотистые соединения, которые подавляют биосинтез миколовой кислоты и клеточное дыхание. Учитывая схожие механизмы действия, сообщалось о перекрестной резистентности между обоими препаратами.

Клофазимин (CFZ) относится к группе риминофеназинов и изначально использовался для лечения проказы; однако благодаря своей бактерицидной активности в отношении M. tuberculosis он теперь играет важную роль в лечении туберкулёза. В настоящее время клофазамин входит в список приоритетных препаратов (группа B) для более длительного лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью.

Линезолид (LZD) — это оксазолидинон, который действует, ингибируя 50S-субъединицу рибосомы во время синтеза белка. Он продемонстрировал высокую активность в отношении M. tuberculosis и в настоящее время входит в состав многих экспериментальных схем лечения в клинических испытаниях III фазы. В настоящее время LZD классифицируется как противотуберкулёзный препарат группы А и является основным препаратом второй линии, способным повысить выживаемость при использовании в составе хорошо продуманной многокомпонентной схемы лечения. [10]

Заключение

Устойчивость к ПТП - серьезная проблема, угрожающая эффективности лечения ТБ. Для ее преодоления необходимо применять комплексные меры, включающие правильное применение ПТП, разработку новых препаратов и вакцин, совершенствование диагностики и профилактики, а также создание программ по контролю за распространением ТБ. Совместные усилия медицинского сообщества, властей и населения способны преодолеть эту проблему и обеспечить эффективное лечение ТБ в будущем.

Список литературы:

1. Arvind Natarajan, P.M. Beena, Anushka V. Devnikar, Sagar Mali, A systemic review on tuberculosis, Indian Journal of Tuberculosis, Volume 67, Issue 3, 2020, Pages 295-311, ISSN 0019-5707, https://doi.org/10.1016/j.ijtb.2020.02.005.
2. Liebenberg D, Gordhan BG, Kana BD. Drug resistant tuberculosis: Implications for transmission, diagnosis, and disease management. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Sep 23;12:943545. doi: 10.3389/fcimb.2022.943545. PMID: 36211964; PMCID: PMC9538507.
3. Furin, J., Cox, H., & Pai, M. (2019). Tuberculosis. The Lancet. doi:10.1016/s0140-6736(19)30308-3
4. Goossens SN, Sampson SL, Van Rie A. Mechanisms of Drug-Induced Tolerance in Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev. 2020 Oct 14;34(1):e00141-20. doi: 10.1128/CMR.00141-20. PMID: 33055230; PMCID: PMC7566895.
5. Всемирная организация здравоохранения, 2023. Доступно по ссылке: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis. Ссылка активна на 06.11.2024
6. Сингх, Р., Двиведи, С. П., Гахарвар, У. С., Мина, Р., Раджамани, П., и Прасад, Т. (2019). Последние новости об устойчивости Mycobacterium tuberculosis к лекарственным препаратам. Журнал прикладной микробиологии. doi:10.1111/jam.14478
7. Nahid P, Mase SR, Migliori GB, Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, Cattamanchi A, Cegielski JP, Chen L, Daley CL, Dalton TL, Duarte R, Fregonese F, Horsburgh CR Jr, Ahmad Khan F, Kheir F, Lan Z, Lardizabal A, Lauzardo M, Mangan JM, Marks SM, McKenna L, Menzies D, Mitnick CD, Nilsen DM, Parvez F, Peloquin CA, Raftery A, Schaaf HS, Shah NS, Starke JR, Wilson JW, Wortham JM, Chorba T, Seaworth B. Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis. An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Nov 15;200(10):e93-e142. doi: 10.1164/rccm.201909-1874ST. Erratum in: Am J Respir Crit Care Med. 2020 Feb 15;201(4):500-501. doi: 10.1164/rccm.v201erratum2. PMID: 31729908; PMCID: PMC6857485.
8. Всемирная организация здравоохранения,2023. Доступно по ссылке: https://www.who.int/publications/i/item/9789289060240. Ссылка активна на 06.11.2024
9. Malík I, Čižmárik J, Kováč G, Pecháčová M, Hudecova L. Telacebec (Q203): Is there a novel effective and safe anti-tuberculosis drug on the horizon? Ceska Slov Farm. 2021 Winter;70(5):164-171. English. doi: 10.5817/CSF2021-5-164. PMID: 35114793.
10. Dookie N, Ngema SL, Perumal R, Naicker N, Padayatchi N, Naidoo K. The Changing Paradigm of Drug-Resistant Tuberculosis Treatment: Successes, Pitfalls, and Future Perspectives. Clin Microbiol Rev. 2022 Dec 21;35(4):e0018019. doi: 10.1128/cmr.00180-19. Epub 2022 Oct 6. PMID: 36200885; PMCID: PMC9769521.