СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ТРОЙНУЮ АНТИТРОМБОТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ

A MODERN LOOK AT TRIPLE ANTITHROMBOTIC THERAPY

Yuliya Baglay

cardiologist, doctor of functional diagnostics Medsi clinic in Krasnogorsk

Russia, Krasnogorsk

АННОТАЦИЯ

Тромбоэмболия является самым грозным осложнением кардиваскулярных заболеваний, в частности фибрилляции предсердий и ишемической болезни сердца. Терапия антикоагулянтами и дезагрегантами сопряжена с высоким риском развития кровотечений. В статье обсуждается проблема антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий после острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства.

ABSTRACT

Thromboembolism is the most dangerous complication of cardiovascular diseases, in particular atrial fibrillation and coronary heart disease. Therapy with anticoagulants and antiplatelet agents carry a high risk of bleeding. The article discusses the problem of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation after acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, кровотечения, тройная антитромботическая терапия, острый коронарный синдром.

Keywords: atrial fibrillation, bleeding, triple antithrombotic therapy, acute coronary syndrome.

Введение.

Лидирующее место среди причин естественной убыли населения в мире принадлежит заболеваниям системы кровообращения. В России показатели смертности от сердечно-сосудистых причин превышают таковые показатели стран Европы в четыре раза [5].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и фибрилляция предсердий (ФП) являются основными предикторами тромбоэмболических событий у пациентов. Однако механизм образования тромба в случае этих заболеваний абсолютно разный. Соответственно, для профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) применяются лекарственные средства разных групп: антиагрегантные и антикоагулянтные препараты. При развитии у пациента острого коронарного синдрома (ОКС) или при проведении планового чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)при сопутствующей фибрилляции предсердий медикаментозная стратегия у таких больных представляет собой тройную антитромботическую терапию (ТАТ) (антикоагулянт + аспирин + клопидогрел). Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о высоком риске геморрагическихосложнений на фоне приема такой мощной терапии.

Соответственно, возникает ряд вопросов:

1) какова продолжительность тройной антитромботической терапии у пациентов с коморбидной патологией – фибрилляция предсердий и ИБС?

2) какие факторы определяют сроки приема ТАТ?

3) каковы риски кровотечений при приеме ТАТ?

4) какие методы позволят снизить риск кровотечений?

Фибрилляция предсердий.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - самое популярное нарушение сердечного ритма. Предполагают, что число лиц, страдающих мерцательной аритмией, будет увеличиваться вдвое с каждым последующим десятилетием жизни, при этом чаще встречается среди мужчин. Неклапанная фибрилляция предсердий (ФП) должна быть признана как ведущая проблема здравоохранения и важнейший независимый фактор риска для предотвратимых инсультов. К 2030г. прогнозируют увеличение количества таких пациентов в странах Европейского союза до 14–17 миллионов человек. Фибрилляция предсердий повышает риск смерти в 1,5–

2 раза, а также является причиной примерно 20–30% от всех инсультов[20]. Тяжесть течения, высокий риск инвалидизации характерны для инсультов, возникших вследствие тромбоза ушка левого предсердия. Для профилактики тромбоэмболии огромное значение играет антитромботическая терапия. Около 1-2 % (20 000 000 человек) популяции имеют мерцательную аритмию. Из них около 80% (16 000 000 человек) нуждаются в приеме антикоагулянтов [24].

Долгое время антагонисты витамина К (АВК) оставались единственной группой пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических событий. Варфарин - типичный представитель АВК, доказавший свою высокую эффективность. На активность варфарина оказывают влияние пищевые продукты с высоким содержанием витамина К, лекарственные средства, функция щитовидной железы, что требует частого лабораторного контроля. Все это диктовало поиск препаратов нового поколения с высоким профилем эффективности и безопасности.

Выход новых оральных антикоагулянтов (НОАК) открывает новые горизонты в профилактике инсульта у пациентов с мерцательной аритмией, а также способствует лучшей приверженности к терапии. Ингибиторы Xа фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или тромбина (дабигатран) используются в стандартных дозах, не требуют регулярного мониторирования международного нормализованного отношения (МНО) и реже взаимодействуют с другими лекарственными препаратами. Сегодня НОАК демонстрируют большие перспективы и успешно применяются в ортопедии и кардиологии.

Роль НОАК в лечении фибрилляции предсердий, результаты рандомизированных исследований.

Новые оральные антикоагулянты рекомендованы только при неклапанной ФП. Применение НОАК у пациентов с пороками сердца, а также лицам с протезированными клапанами является небезопасным: в исследовании RE-ALIGN у пациентов с механическими протезами клапанов сердца в группе дабигатрана частота «больших кардиальных событий» была достоверно выше в сравнении с терапией варфарином [9].

Эффективность и безопасность препарата Pradaxa (дабигатранаэтексилатамезилат) были доказаны в ходе RELY – одного из наиболее масштабных клинических исследований, в котором было рандомизировано более чем 18 000 пациентов из 951 центра 44 стран с неклапанной ФП [25]. Исследование продолжалось 2 года: с декабря 2005г по декабрь 2007г. Конечными точками были кровотечения, инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), легочная эмболия (ЛЭ), транзиторная ишемическая атака (ТИА) и госпитализация. Дабигатран изучался в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки. Результаты исследования были ошеломляющими. Оказалось, что дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки сопоставим с варфарином в снижении риска инсульта и системных эмболий, и при этом реже вызывает массивные кровотечения. Pradaxa в дозе 300 мг/сут на 35% эффективнее варфарина при сопоставимом уровне безопасности. Таким образом, новый пероральный антикоагулянт продемонстрировал свои преимущества в профилактике инсульта с меньшим риском кровотечений при отсутствии рутинного лабораторного контроля гемостаза.

Следом за RE-LY стали известны результаты исследования ROKET AF, целью которого явилось сравнить эффективность ривароксабана и варфарина в профилактике тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных с мерцательной аритмией [6]. Было проанализировано 14264 рандомизированных пациентов с индексом СHADS2≥2, срок наблюдения составил 1,5 года. У 81 % пациентов имелась персистирующая форма фибрилляции предсердий, у остальных – пароксизмальная или впервые выявленная. Большинство пациентов страдали сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией (90.5%), сердечной недостаточностью (62.5%), сахарным диабетом (40%). 54.8% больных перенесли инсульт, системную эмболию или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Выполнен сравнительный анализ эффективности ривароксабана в дозе 20 мг и варфарина в подобранной по МНО дозе. Ривароксабан сравнительно с варфариномвызывал снижение риска развития ТЭО на 21 %. Частота развития кровотечений была идентичной в двух группах [1].

Мета-анализ 4 клинических исследований (ROCKET-AF, RE- LY, ARISTOTLE, ENGAGEAF-TIMI) демонстрирует, что НОАК эффективнее в профилактике тромбоэмболических осложнений на 19% в сравнении с варфарином, а также было обнаружено достоверное снижение показателей общей смертности на 10% (р=0.0003) и частоты внутричерепных кровотечений на 52% не фоне терапии новыми оральными антикоагулянтами (р<0.0001) [8].

 Вышеизложенные исследования показывают очевидное превосходство новых антикоагулянтов:

1. как минимум сопоставимую с варфарином эффективность в профилактике инсульта и системных эмболий;
2. более низкий риск развития кровотечений в сравнении с варфарином;
3. отсутствие потребности регулярного лабораторного контроля.

Фибрилляция предсердий и ИБС.

По данным регистровых исследований, распространенность мерцательной аритмии у пациентов с острым коронарным синдромом составляет от 6 до 21% [18]. Прогностическая шкала GRACE, созданная по результатам одноименного регистра, является существенным вкладом в лечении больных с ОКС [14].Для оценки риска по данной шкале используют следующие данные: возраст больного, систолическое артериальное давление и частоту пульса при поступлении, уровень креатинина в сыворотке, выраженность острой сердечной недостаточности по Киллип (I-IV), наличие или отсутствие эпизодов остановки сердца и вид ОКС, отклонение сегмента ST от изолинии, уровень маркеров повреждения миокарда в крови (тропонин Т и ферменты) [3,12,13]. Суммация баллов формирует группу риска: низкого, среднего и высокого (140 – высокий риск). Шкала позволяет достоверно прогнозировать сердечно-сосудистые события, а также острые нарушения кровообращения (повторный инфаркт/инсульт). Анализ данных коронарографии у 261 пациента с фибрилляцией предсердий показал, что каждому пятому больному показано хирургическое вмешательство: чрескожное коронарное вмешательство или аорто-коронарное шунтирование [16].

Широкое распространение в лечении ишемической болезни сердца получили чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ). В настоящий момент двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) являет «золотым стандартом» после ЧКВ и представлена аспирином и одним из блокаторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, тикагрелор или прасугрел). Аналогичная медикаментозная стратегия находит применение у пациентов с ОКС вне зависимости от проведения ЧКВ. По данным крупного метаанализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration ДАТ у больных с острым коронарным синдромом снижает риск кардиальных событий на 25% [26]. Оптимальная антитромботическая терапия у пациентов с сопутствующей фибрилляцией предсердий представляет собой сочетание двойной антиагрегантной терапии сантикоагулянтом. Одним из наиболее распространенных побочных эффектов двойной антитромбоцитарной терапии являются кровотечения, которые встречаются в1,7% случаев [15]. Тройная антитромботическая терапия (антикоагулянт + аспирин + клопидогрел) опасна из-за высокого риска геморрагических осложнений, при этом крупные кровотечения ухудшают исходы больных, а малые снижают приверженность пациентов к терапии. Добавление НОАК к моно – или двойной антитромбоцитарной терапии увеличивает риск больших кровотечений на 79-134%, при этом лишь немного снижая риск ишемических осложнений [18]. Каковы риски кровотечений у пациентов с коморбиной патологией? Обратимся к результатам рандомизированных клинических исследований по данному вопросу.

Тройная антитромботическая терапия и кровотечения.

По данным двух многоцентровых регистров: GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) и CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines ACC/AHA Guidelines) с анализом 3413 пациентов, частота крупных кровотечений у пациентов с ФП после ЧКВ при одновременном приеме варфарина, аспирина и клопидогрела составляет 4,6% за 30 дней и 10,3% за 6-12 месяцев [14,19].

Одним из первых рандомизированных исследований по исследованию эффективности тройной антитромботической терапии стало исследование WOEST (What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary Sten Ting) [2]. В исследовании проанализированы 573 пациента после ЧКВ, получающих варфарин. Продолжительность наблюдения составила 12 месяцев. Больные были распределены по группам трехкомпонентной (антикоагулянт + клопидогрел + АСК) и двухкомпонентной терапии (антикоагулянт + клопидогрел). Смерть, инфаркт миокарда, любые кровотечения инсульт, тромбоз стента являлись конечными точками. Частота развития любых кровотечений в течение 12 месяцев в группе двухкомпонентной терапии и группе трехкомпонентной терапии составила 19,5 и 44,9% соответственно (p<0,001). Частота ишемических кардиоваскулярных событий не достигла статистически значимых различий между двумя группами. При этом смертность от любых причин была ниже на фоне терапии пероральным антикоагулянтом и клопидогрелом (2,5% против 6,4% на фоне тройной терапии, p=0,027).

Таким образом, двухкомпонентная терапия (антикоагулянт + клопидогрел) у больных после ЧКВ с показаниями к длительному приему пероральных антикоагулянтов демонстрирует явные преимущества в снижении частоты кровотечений в течение 1 года по сравнению с приемом тройной антитромботической терапии (варфарин+клопидогрел+аспирин) [7].

Похожие результаты наблюдались в общенациональном регистре Дании, в который вошло 12 165 пациентов с фибрилляцией предсердий после ИМ и/или ЧКВ в период между 2001 и 2009 г (60,7 % мужчин, средний возраст 75,6 лет). Антитромботическая терапия была представлена несколькими комбинациями: «тройной» терапией – у 1896 человек; различными «двойными» комбинациями: ацетилсалициловая кислота (АСК) + клопидогрел (К) - у 3590 пациентов; АСК + варфарин (В) - у 1504 пациентов; клопидогрел + варфарин- у 548 пациентов; разными вариантами монотерапии: АСК – у 3277; К – 689; В- 711. В течение года ишемический инсульт, кровотечения и инфаркт миокарда были зарегистрированы у 2255 (18,5 %) пациентов на «тройной» терапии, 680 (5,6 %) в группе «двойных» комбинаций и 769 (6,3 %) на фоне монотерапии. Риск кровотечения в группах АСК+В и АСК+К был достоверно ниже по сравнению с группой пациентов на «тройной» терапии. Результаты исследования свидетельствуют, что в клинической практике схема терапии «пероральный антикоагулянт + клопидогрел» не уступает по безопасности и эффективности тройной терапии у пациентов с ФП после ИМ/ЧКВ [17].

В проспективный мультицентровый регистр (исследование MUSICA-The Anticoagulation in Stent Intervention Trial) было включено 405 пациентов из девяти клиник Испании и Великобритании. Это больные с неклапанной ФП и низким риском развития инсульта (CHADS2 ≤2), перенесшие ЧКВ с имплантацией коронарных эндопротезов (металлических и с лекарственным покрытием) по поводу острого коронарного синдрома или стабильной ИБС. Из них 68,6% получали «тройную» терапию; 11,4% - антагонисты витамина К (АВК) и один из антиагрегантных препаратов; 20% - только «двойную» антиагрегантную терапию. Частота кровотечений на фоне приема «тройной» терапии составила 15%, на фоне АВК и одного из антиагрегантов – 13% и 3,7% у пациентов, принимающих «двойную» антиагрегантную терапию (p=0,03). Частота развития больших кровотечений между группами достоверно не различалась. Однако частота больших кардиальных событий была выше в группе, получавшей оральные антикоагулянты и один из антитромбоцитарных препаратов (15,2%) по сравнению с пациентами, получавшими «тройную» (7,9%) или «двойную» антиагрегантную терапию (1.2 %) [22].

Интересны результаты многоцентрового исследованияISAR-TRIPLE. В нем исследовалась стандартная (6 месяцев) и укороченная (6 недель) схемы приема клопидогрела у пациентов, которые одновременно получали АСК и оральные антикоагулянты после ЧКВ с применением стентов с лекарственным покрытием (СЛП), в том числе и нового поколения. В исследовании было рандомизировано 614 пациентов из трех Европейских центров за период с сентября 2008 по декабрь 2013гг. Средний возраст больных составил 74 года, из них более 80% страдали мерцательной аритмией. Треть пациентов имели обострение течения ИБС. Конечными точками были смерть, инфаркт миокарда, тромбоз стентов, инсульт, большие кровотечения по классификации TIMI. Статистический анализ не показал достоверной разницы между группами при приеме препаратов сроком 6 месяцев и 6 недель (р=0,63) [11].

Данные представленных рандомизированных клинических исследований показывают, что тройная антитромботическая терапия не является безопасной. В 2014 г был издан документ, где представлен алгоритм действий у пациентов с неклапанной ФП при ОКС/ЧКВ [5].

Ключевыми положениями являются:

1. применение низких доз АСК (75-100 мг/сут)у пациентов с ФП и ОКС, особенно в комбинации с клопидогрелом,
2. имплантация стентов с лекарственным покрытием нового поколения или голометалли­ческие стенты с целью сокращения сроков тройной антитромботической терапии,
3. использование лучевого доступа для интер­венционных процедур с целью снижения риска перипр5цедурных кровотечений
4. сокращение сроков тройной антитромбо­тической терапии насколько это возможно вне зависимости от выбора антикоагулянта

В августе 2015 г появились результаты исследования, подтверждающего высокий риск геморрагических событий у пациентов на «тройной» антитромботической терапии. В нем проанализированы данные 4959 пациентов с мерцательной аритмией после ЧКВ, выполненного по поводу острого инфаркта миокарда в период с 2007г. по 2010г. Средний возраст больных составил 78 лет. Группа исследователей из Научно-исследовательского института Дьюка под руководством Connie N. утверждает, что «тройная» терапия у такой категории пациентов повышает риск кровотечений и не снижает частоту неблагоприятных кардиальных событий в сравнении с «двойной» антитромбоцитарной терапией [15].

В рекомендациях 2016г, разработанных совместно Европейским обществом кардиологов (ESC) и Европейской ассоциацией кардиоторакальных хирургов (EACTS) четко очерчены сроки тройной антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий после ЧКВ. В настоящее время НОАК являются препаратами выбора для антикоагуляции у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Эксперты не отдают предпочтений конкретной шкале для стратификации риска геморрагических осложнений (HAS-BLED, ORBIT, HEMORR2HAGES, ATRIA), однако их применение поможет выявить и, по возможности, скорректировать модифицируемые факторы риска кровотечений (таблица 1).

Таблица 1.

Модифицируемые и немодифицируемые факторы риска геморрагических осложнений у пациентов, получающих антикоагулянты (на основе шкал для стратификации риска кровотечений)

Коррекция модифицируемых факторов (нормализация систолического артериального давления, коррекция анемии, отказ от алкоголя) – основной путь снижения риска кровотечений.

При низком риске кровотечений длительность тройной антитромботической терапии у пациента с ФП при развитии ОКС составляет 6 месяцев с последующей отменой одного из дезагрегантов и продолжения двойной терапии до 1 года. По истечении года пациент остается на монотерапии пероральным антикоагулянтом. В случае высокого риска кровотечения длительность тройной терапии сокращается до 1 месяца, далее повторяется вышеизложенная схема лечения (рис 1) [10].

В ноябре 2016 г стали известны результаты открытого рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования PIONEER AF-PCI. В нем выполнен сравнительный анализ эффективности ривароксабана в дозе 15 мг/сут с ингибитором P2Y12 и в дозе 5 мг/сут в комбинации с двойной антиагрегантной терапией наряду с применением ДАТ и варфарина в подобранной по МНО дозе у пациентов с фибрилляцией предсердий после ЧКВ). Проанализировано 2100 человек [4].

Результаты исследования гласят, что Ривароксабан в дозе 15 мг раз в сутки и ингибитор P2Y12 или Ривароксабан по 2,5 мг 2 раза в сутки +ДАТ вызывает меньше кровотечений, чем АВК + ДААТ. Частота всех случаев смерти и госпитализаций была меньше среди пациентов, принимавших ривароксабан. Сердечно-сосудистая смерть/инфаркт миокарда/ишемический инсульт были одинаковыми в трех сравниваемых группах (ривароскабан 15 мг + P2Y12 =6,5%; ривароскабан 15 мг + ДААТ =5,6%; АВК + ДААТ =6,0%). Однако, нельзя не отметить, что ривароксабан в дозе 2,5 мг не доказал свою эффективность в профилактике инсульта.

В настоящее время продолжаются исследования RE-DUALPCI, AUGUSTUS, ENTRUST-AF-PCI.

Заключение.

Число пациентов, нуждающихся в одновременном приеме антиагрегантов и антикоагулянтов неуклонно возрастает, а вместе с этим и риск геморрагических осложнений. Оптимальная антитромботическая терапия у больных фибрилляцией предсердий, подвергнутых ЧКВ, окончательно не установлена. Что же предлагают нам эксперты?

1. Такие пациенты должны получать тройную антитромботическую терапию, продолжительность которой определяется множеством факторов:

• Острое или плановое ЧКВ
• Риск кровотечения
• Тип стента
• Поражение коронарного русла
• Риск инфаркта миокарда и смерти (шкала GRASE)
• Риск инсульта и системных эмболий.

2. В качестве ингибитора P2Y12 в составе тройной антитромботической терапии следует использовать только клопидогрел, вместо более мощных тикагрелора и празугрела.
3. Не использовать НОАК в составе комбинированной терапии в дозах ниже тех, которые доказали свою эффективность в отношении профилактики инсульта.
4. Тщательно контролировать МНО (целевые значения МНО 2,0-2,5) в случае применения антагонистов витамина К (АВК) и при необхо­димости корректировать дозу варфарина. Возможна замена варфарина на НОАК, если TTR (время пребывания МНО в целевом диапазоне 2,0-3,0) менее 70%[10].
5. При проведении коронарной ангиографии/ вмешательств с целью минимизации риска кровотечения применять лучевой доступ.
6. Рассмотреть назначение гастропротек­тивной терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов, получающих тройную антитромботи­ческую терапию

Список литературы:

1. Ahrens I., Lip G.Y., Peter K. What do the RE-LY, AVERROES and ROCKET-AF trials tell us for stroke prevention in atrial fibrillation? ThrombHaemost 2011;105.
2.  Alexander K.P., Chen A.Y., Roe M.T. et al. Excess Dosing of Antiplatelet and Antithrombin Agents in the Treatment of NonST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. JAMA. 2005; 294: 3108–3116
3. Backus B.E., Six A.J., Kelder J.H. et al. Risk scores for patients with chest pain: evaluation in the emergency department. Curr. Cardiol. Rev., 2011 February; 7(1): 28.
4. Circulation. 2016;CIRCULATION AHA.116.025923 Originally published November 14, 2016.
5. Craig T. Janry, MD, PhD, FACC; L. Samuel Wann, MD, MACC, FAHA; Joseph S. Alpert, MD, FACC, FAHA et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial FibrillationJ Am CollCardiol. 2014;64(21):2246-2280. doi:10.1016/j.jacc.2014.03.02. 
6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, DienerHC, JoynerCD, Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.
7. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW et al. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381 (9872): 1107–15. doi: 10.1016/S0140-6736(12) 62177-1.
8. Dr Christian T Ruff , Robert P Giugliano MD, Prof Eugene Braunwald, MD Elaine B Hoffman et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):955-62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0. Epub2013 Dec 4
9. Elaine M. Hylek, M.D., M.P.H. Dabigatran and Mechanical Heart Valves — Not as Easy as We Hoped N Engl J Med 2013; 369:1264-1266 September 26, 2013DOI: 10.1056/NEJMe1310399.
10. ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS; Eur Heart J (2016) 37 (38): 2893-2962. 2016
11.  Fiedler KA, Byrne RA, Schulz S, Sibbing D, MehilliJ,Rationale and design of The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Testing of a six-week versus a six-month clopidogrel treatment Regimen In Patients with concomitant aspirin and oral anticoagulant therapy following drug-Eluting stenting (ISAR-TRIPLE) study. Am Heart J. 2014 Apr;167(4):459-465.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2014.01.005. Epub 2014 Jan 14.
12. Fox K.A.A, Dabbous O.H., Goldberg R.J. Prediction of risk of death andmyocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study(GRACE). Br. Med. J., 2006;333: 1091-1094
13. Goldberg R.J., Currie K., White K. et al. Six-month outcomes in a multinational registry of patients hospitalized with an acute coronary syndrome (The Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]). Am. J. Cardiol., 93, 288–293. doi: 10.1016/j.amjcard., 2003.10.006.
14. Granger C.B., Goldberg R.J., Dabbous O. et al for the Global Registry of Acute Coronary Events Investigators. Predictors of hospital mortality in the Global Registry of Acute Coronary Events. Arch. Intern. Med. 2003; 163: 2345–2353
15. Hess CN, Peterson ED, Peng SA, et al. Use and outcomes of triple therapy among older patients with acute myocardial infarction and atrial fibrillation. J AmColl Cardiol.2015;66:616-627.
16. Kralev et al., PLoSOne, 2011, 6: e24964
17. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, Hansen CM, Karasoy D, Kristensen SL,Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012;126:1185-1193.
18. LIP G., ET AL EUROPEAN HEART JOURNAL 2014; DOI:10.1093/EURHEARTJ/EHU298 9 RU/PRA-141837; 07 Oct 2014.
19. Nguyen MC, Lim YL, Walton A. et al. Combining warfarin and antiplatelet therapy after coronary stenting in the Global Registry of Acute Coronary Events: is it safe and effective to use just one antiplatelet agent, Eur Heart J. 2007;28:1717–1722. doi: 10.1093/eurheartj/ehm186
20. Paulus Kirchhof, Stefano Benussi, DipakKotecha, Anders Ahlsson1, Dan Atar, Barbara Casadei, Manuel Castella et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS0 European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962
21.  P Kirchhof, S Benussi, D Kotecha, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journaldoi: 10.1093/eurheartj/ehw210.
22. Sambola A, Ferreira-González I, Angel J. etal. Therapeutic strategies after coronary stenting in chronically anticoagulated patients: the MUSICA study. Heart.2009;95(18):1483–1488. doi: 10.1136/hrt.2009.167064.
23. Schmitt J et al. Atrial fibrillation in acute myocardial infarction: a systematic review of the incidence, clinical features and prognostic implications. Eur Heart J 2009;30:1038–45
24. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001;86:516–52
25. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D. et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE–LY trial // Lancet. — 2010. — Vol. 376. — P.975-983
26. Шамес А.Б. Атеросклероз: предупреждение тромбозов при хирургическом лечении стенотических поражений. М.: Бином; 2012: 186