БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОДХОДА ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ОСТЕОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА

Пародонтит — системное заболевание, характеризующееся разрушением тканей пародонта, слизистой, связочного аппарата зуба, костной ткани.

В основе этиологии процесса лежит инфекционный фактор — неспецифическая и специфическая пародонтогенная флора (грамотрицательная  анаэробная).

Процесс имеет множество факторов риска местного и общего характера.

Среди местных факторов — плохая гигиена, врожденная и приобретенная  патология прикуса, аномалии развития челюстей, связанная с этим травматическая окклюзия.

Общие факторы: возраст (в периоды: пубертатный, беременность, менопауза); пол (женщины чаще, чем мужчины); генетическая предрасположенность (восточные национальности); группа крови (третья); наличие соматической патологии (множество врожденных или приобретенных заболеваний).

Среди общей патологии особую роль занимает остеопороз. Многие авторы  обосновывают корреляцию этих заболеваний.

Альвеолярная кость является неотъемлемой частью скелета. Остеопороз скелета проявляется деструкцией кости, увеличением межбалочных пространств, истончением остеонов, увеличением  пористости, склонностью к переломам балок и кости.

Рентгенология скелета имеет специфическое описание: пятнистость, истончение структуры, исчезновение костного рисунка, разрушение  компактной оболочки кости. Также используют денситометрию скелета.

При пародонтите характерен остеопороз межкорневых перегородок, формирование различных костных дефектов. Рентгенология альвеолярной кости имеет признаки остеопороза кости скелета.

С другой стороны, считают, что воспалительный процесс пародонта, развивающийся в костной ткани челюстей, создает благоприятные условия для повышенной резорбции челюстной кости при наличии остеопороза скелета.

Кроме того остеопороз альвеолярной кости формирует неустойчивую к жевательной нагрузке структуру, особенно при наличии травматичного расположения зубов, что усугубляет потерю костной  ткани.

Такая плотная зависимость двух процессов позволяет оценивать остеопороз как серьезный фактор риска развития генерализованного пародонтита.

Химический состав кости: минералы и органическая составляющая.

Минералы кости — фосфаты кальция, карбонат, фторид, гидроксид, цитрат. Кристаллы гидроксиапатита Са10(РО4)6(ОН)2 (форму пластинок или палочек размерами 8-15*20-40*200-400 Ǻ).

Органический матрикс — коллаген I типа (90%), неколлагеновые белки (остеокальцин (ОК), костный сиалопротеин, остеопонтин, остеонектин и другие костные белки, протеогликаны).

Нормальная структура кости в объеме 10% в течение жизни претерпевает изменение, связанное с процессом ремоделирования.

Осуществляет процесс ремоделирования группа циркулирующих в крови клеток, выделяющих коллаген I типа, фибронектин, остеонектин (ОН), остеопонтин (ОП) и костный сиалопротеин (КСП) и имеющих специфическое название: базальная многоклеточная единица (БМЕ) (48).

В состав БМЕ входят клетки остеобласты, остеоциты, остеокласты, которые функционально разделены на два дифферона — созидающая линия и разрушающая.

Дифферон созидающих клеток костной ткани образован стволовой стромальной клеткой (ССК) и представлен преостеобластами, остеобластами, остеоцитами.

Дифферон разрушающих клеток ассоциирован с костной тканью и представлен остеокластами, которые относятся к группе мононуклеарных фагоцитов.

Цикл ремоделирования состоит из трех фаз: резорбция, реверсия и формирование кости.

Цикл ремоделирования кости начинается с активации, опосредованной клетками остеобластного происхождения.

Активация может включать остеоциты, «обкладочные клетки» и преостеобласты в костном мозге. Эти клетки подвергаются изменениям формы и секретируют коллагеназу и другие ферменты, которые лизируют белки на поверхности кости; они также выделяют фактор, который назван остеокластдифференцирующим фактором (ОДФ).

1. Резорбция — остеокласты растворяют структуру минерала кости.

С 3-го месяца на фоне минерализации начинается перестройка — ремоделирование.

Остеокласты резорбировали кость, и пик этого наступает к 90-120 суткам.

Работа остеокластов направлена на ремоделирование и перестройку аморфной кости, остеоны перестраиваются по линиям нагрузки.

Регуляция системная

Кальцийрегулирующие гормоны

— ПТГ (Паратгормон) — поддерживает сывороточную концентрацию кальция, стимулируя резорбцию кости остеокластами, увеличивая почечную канальцевую реабсорбцию кальция и увеличивая почечную продукцию кальцитриола, стимулирует экспрессию генов, увеличивает производство местных факторов, включая ИЛ-6, ИФР-1 и ИФР-связывающего глобулина, IGF-BP-5 и простагландинов.

— Кальцитриол — увеличивает кишечную абсорбцию кальция и фосфатов, поддерживая минерализацию кости. В высоких концентрациях, при условиях дефицита кальция и фосфора, он также стимулирует резорбцию кости, таким образом помогая поддерживать поставку этих ионов к другим тканям, стимулирует остеокластогенез в культурах клеток.

— Кальцитонин — ингибирует остеокласты и поэтому резорбцию костей, его физиологическая роль минимальна, кратковременно эффективен для коррекции гиперкальцемии из-за чрезмерной резорбции кости.

Другие системные гормоны

— Соматотропин, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, половые гормоны, Системы Ст/ИФР-1 и ИФР-2.

Регуляция местная

— Простагландины, ТФР-БЕТА, отдельные морфогенные белки, цитокины, ИПФР.

В этой стадии резорбция тормозится  опосредованно кальцием и непосредственно кальцитонином, половыми гормонами.

Маркеры резорбции кости:

плазма: тартрат-резистентная кислая фосфатаза, пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации коллагена I типа (N- и С-телопептиды);

моча: пиридинолин и дезоксипиридинолин, продукты деградации коллагена I типа (N- и С-телопептиды), кальций и гидроксипролин натощак и гликозиды гидроксилизина.

В основе резорбции альвеолярной кости лежит патогенез развития резорбции костной ткани человека в целом.

2. Реверсия кости. После завершения остеокластической резорбции мононуклеарные клетки (МК) на поверхности кости готовят условия для остеогенеза — откладывают гликопротеиды на резорбированной  кости, сигнал остеобластам к дифференцировке. Остеопонтин — ключевой белок в этом процессе.

3. Образование кости. Фаза формирования новой кости продолжается до полного замещения резорбированной кости.

Важной составляющей процесса регенерации кости является  формирование кровяного сгустка, в который  врастают коллагеновые  волокна, кровеносные сосуды, вдоль которых остеогенные клетки дифференцируются в остеобласты.

Так, ССК дифференцируются в преостеобласты, при этом выделяются коллаген II, III и IX, далее дифференцирующийся в коллаген Х типа.

Преостеобласты находятся на поверхности остеоида на границе с надкостницей, в костномозговых полостях губчатой кости, в фолькмановских и гаверсовых каналах и выделяют белки костного матрикса остеокальцин (ОК), ОП, КСП, ОН, костные морфогенетические белки (КМБ), трансформирующие факторы роста β (ТФРβ) для создания резерва остеогенных клеток при проведении костного ремоделирования и регенерации кости.

Остеобласты являются клетками-строителями костной ткани.

Они и фибробласты образуют и выделяют коллаген I типа, щелочную фосфатазу (ЩФ), ОК, остеопонтин (ОП), костный сиалопротеин (КСП), остеонектин (ОН), костные морфогенетические белки (КМБ), трансформирующие факторы роста β (ТФРβ).

Но специфичным только для остеобластов является комбинация таких факторов: ОК и КСП, ЩФ, рецепторов паратиреоидного гормона (ПТГ). Маркерами остеобластов являются коллагены I типа, протеогликан люмикан.

Маркеры образования кости:

сыворотка: остеокальцин, общая и специфическая костная щелочная фосфатаза, проколлагеновые С- и N-пептиды.

В кровяном сгустке остеобласты строят молодую кость в срок около 3 месяцев, через 45-60 суток параллельно нарастает минерализация кости.

 Протеогликаны фиксируют кальций. Коллаген в межклеточной жидкости связывается с фосфопротеинами. Остеобласты содержат матричные пузырьки с ферментами, щелочной фосфатазой, пирофосфатами. Они разрушают фосфопротеины, фосфатные ионы скапливаются в матричных пузырьках вместе с ионизированным кальцием. Кальций участвует в процессах при температуре 37^оС. Щелочная фосфатаза увеличивает концентрацию ионов фосфора до точки насыщения, за которой следуют процессы фиксации кальций-фосфорных солей на органической матрице кости. При повышении рН фосфат кальция откладывается в костной ткани быстрее. В кости относительно много цитрата (около 1%), который влияет на поддержание рН. Фосфат и кальций образуют кристаллы гидроксиапатита вокруг матричных пузырьков — зон кристаллизации, растет кристалл гидроксиапатита, происходит погружение остеобластов в аморфную минерализованную массу и переход в неактивную форму — остеоциты с созданием единой сети, объединяющей клетки остеобласты и остеоциты. Поэтому кость имеет системный ответ на воздействие.

Остеобласты частично переходят в неактивное состояние, но сохраняют рецепторы к факторам роста, гормонам и способны реагировать на них.

Часть остеобластов в замурованном состоянии гибнет — апоптоз. А часть создает основной клеточный фенотип — остеоцит.

 На этом основано применение в остеотропной терапии богатой тромбоцитами плазмы (ПРП) в составе остеопластических материалов.

4. Период отдыха до нового цикла ремоделирования.

Факторы, влияющие на метаболизм костей: витамины и гормоны.

Витамин К. Для формирования остеокальцина (ОК) необходим витамин К, который способствует присоединению дополнительной карбокси-группы к глутаминовой кислоте (в радикальной части аминокислоты получается -СН2-СН(СОО-)2). Приобретая дополнительный «-» заряд, остаток глутаминовой аминокислоты становится способным прочно связывать Са2+ (5).

 Витамины группы К. Витамин К стимулирует выработку ОК.

Аскорбиновая кислота участвует в выработке коллагена мезенхимальными клетками, при дефиците витамина С нарушается процесс обызвествления кости.

Витамин D повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфора, стимулирует всасывание Са2+, повышает реабсорбцию кальция, фосфора, натрия, цитратов, аминокислот в проксимальных канальцах почек.

Недостаток витамина D снижает уровень ионизированного кальция Са2 в крови (рахит), снижает синтез паратгормона, усиливает синтез щелочной фосфатазы (минерализация в эпифизах), коллагена, регулирует образование белковой стромы, рассасывание костной ткани в диафизах — нормализация минерализации.

При избытке витамина D усиливается резорбция кости и увеличивается Са2+ в сыворотке крови, моче, формируются камни в почках, что сопровождается подавлением процесса дифференцировки костных клеток в активные формы.

Кальцидиол, кальцитриол снижают пролиферацию, усиливают дифференцировку клеток.

Витамин А способен регулировать рост и дифференцировку клеток различных тканей организма, снижает продуцирование остеобластами коллагена и увеличивает секрецию коллагеназы. Одновременно он стимулирует образование остеокластов и активирует остеокластическую резорбцию. Действие ретиноевых кислот направлено и на остеобласты, и на остеокласты.

Гормоны

При повышении выработки ПТГ снижается Са-связывающая способность кости,  выход Са, обеднение матрикса кости коллагеном и протеогликаном, резорбируется даже хорошо минерализованная кость.

Паратгормон — гормон паращитовидных желёз, повышает концентрацию Са2+ в крови благодаря действию на кишечник, кости и почки; ингибирует реабсорбцию Р в почечных канальцах, что приводит к понижению его концентрации в плазме и к дополнительной стимуляции резорбции костей для пополнения недостаточных количеств иона в циркулирующей крови. Паратгормон действует на остеоциты, которые, в свою очередь, оказывают регуляторное влияние на структуру матрикса кости, активируют связанную с мембраной костных клеток аденилатциклазу и увеличивают поступление Са2+ в эти клетки. Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ в остеоцитах приводит к:

активации клеточных систем, участвующих в рассасывании кости;

ускорению превращения клеток-предшественников в остеобласты и остеокласты;

ингибированию синтеза коллагена остеобластами.

Кальцитонин — гормон паращитовидной железы и частично щитовидной железы.

 Он стимулирует перенос Са и Р из крови в кости, ускоряет отложение кальция и ингибирует его выход из костей.

Первоначальный эффект кальцитонина заключается в активации кальциевого насоса и стимуляции выхода Са из кости, но одновременно гормон стимулирует и поглощение кальция митохондриями. В результате конечный эффект будет в снижении концентрации кальция в крови.

Половые гормоны (эстрогены и андрогены) снижают скорость резорбции кости — результат прямого влияния гормона на предшественников остеокластов и подавления остеокластогенеза. Остеобласты в ответ на половые гормоны снижают секрецию протеолитических факторов.

Глюкокортикоиды — жирорастворимые гормоны, проникают через клеточную мембрану, связываются с рецепторными белками, в костной ткани гормон-рецепторный комплекс блокирует образование м-РНК для синтеза белков, и освобождающиеся аминокислоты поступают в печень для глюконеогенеза. Одновременно в этих тканях глюкокортикоиды активируют липолиз, продукты которого тоже используются для глюконеогенеза. Нарушения метаболизма костной ткани возникают вследствие ингибирования процессов синтеза коллагена и неколлагеновых белков кости, а также нарушения регуляторной роли фосфолипидов при минерализации кости.

Тиреоидные гормоны — регуляторы развития и перестройки кости. Остеобласты имеют к ним рецепторы. При снижении и повышении формируется резорбция кости.

Гормон паращитовидной железы при повышении приводит к резорбции кости.

Регуляция остеогенеза кости и плотных тканей зуба зависит от белков кости — морфогены, митогены, факторы хемотаксиса и хемоаттракции объединяют деструкцию и образование кости.

Морфогены  — это гликопротеины разрушающейся кости, дифференцирующие полипотентные клетки, стимулирующие остеогенез. Известны морфогенетические белки  в остеопластических материалах для роста кости при пародонтите. Морфогены стимулируют остеогенез, они зависимы от: витамина Д, тирокальцитонина половых гормонов, глюкокортикоидов, анаболических стероидов.

Стимулируют синтез — витамин Д, тирокальцитонин.

Снижает  синтез морфогенов уменьшение количества половых гормонов в период климакса, после лечения анаболическими стероидами и глюкокортикоидами.

Снижение морфогенов — одна из причин снижения остеогенеза.

Митогены — гликофосфопротеины — усиливают репликацию ДНК и стимулируют клетки к остеогенезу.

Факторы хемотаксиса и хемоаттракции. Наиболее известны из них белки:

• фибронектин (прикрепление ткани десны к челюсти),
• остеонектин,
• остеокальцин (способствует хемотаксису остеокластов в место резорбции кости), содержит γ-карбоксиглутаминовую кислоту и является витамин-К-зависимым, относится к группе glа-белков, являющихся инициаторами минерализации и создающих ядра кристаллизации.

Кейлоны — их действие противоположно влиянию морфо- и митогенов. Они прочно связываются с морфо-, митогенами и препятствуют регенерации кости.

Для оценки стабилизации остеопороза используют биохимические маркеры костной резорбции –оксипиридинолин, пиридинолин в сыворотке крови. Увеличение маркеров говорит об активной резорбции кости.

Кроме того это кальций, фосфор и щелочная фосфатаза.

Соотношение работы дифферонов в течение жизни меняется. В возрасте до 30 лет процессы формирования кости превалируют над резорбцией, затем выравниваются, и после тридцати лет преобладает отрицательный баланс.

В результате отрицательного баланса ремоделирования наблюдаются признаки убыли кости — остеопенические состояния (ОП)-остепения, остеомаляция, остеопороз, в том числе и альвеолярной, различной степени.

Анализ биохимии процесса патогенеза позволяет проводить комплексное патогенетическое лечение с учетом всех зависимостей.

Широко распространенное заболевание — генерализованный пародонтит — в настоящее время лечится комплексно. Основой комплексного лечения является хирургия пародонта с использованием остеоиндуктивных материалов и препаратов, влияющих на регенераторные возможности организма.

Известны способы лечения остеопенических состояний скелета.

Лечение тканей пародонта направлено не только на снятие воспаления, восстановление прикрепления слизистой к зубу, но и на максимально возможное восстановление кости. Для этого обоснованно используют  методы и препараты, участвующие в естественных процессах ремоделирования, с целью создания  общих и местных условий регенерации костных дефектов пародонта и нормализации ремоделирования вновь образованной кости.

Препараты и остеопластические материалы направлены на фазы ремоделирования и имеют различное действие:

1. Стимулирующие остеогенез путем влияния на дифферон созидающих клеток.

2. Препараты, угнетающие дифферон разрушающих клеток.

3. Препараты, блокирующие работы обоих дифферонов.

Препараты по механизму действия делятся на 3 группы:

препараты, снижающие костную резорбцию (бифосфонаты),  

препараты, повышающие костеобразование (препараты кальция, флюориды, анаболические стероиды),

препараты многопланового действия (витамины группы С, А, К, В, Д3, препараты кальция, препараты ГЗТ (гормонозаместительной терапии).

Назначение этих препаратов у пациентов с пародонтитом и в сочетании с ОП зависит о способа лечения: лечение в стадии ремиссии, в острой стадии, в зависимости от ОП-состояния и вида хирургии  (резективная или индуктивная), сроках после индуктивной хирургии.

На основании оценки этапов формирования и ремоделирования кости обоснован прием препаратов для лечения остеопороза в соответствии с диагнозом и этапами хирургического лечения:

1. Препараты кальция и витамина D — обязательная составляющая комплекса лечения для восстановления кости у пациентов с пародонтитом без остеопороза, у пациентов с пародонтитом и остеопорозом, у пациентов с ОП.

2. У пациентов с ОП и пародонтитом в стадии ремиссии, при отсутствии хирургии пародонта, обосновано применение препаратов всех групп.

3. Пациентам с остеопорозом и пародонтитом, при отсутствии гиперкальциемии, препараты кальция и витамина D могут назначаться на неопределенно длительный срок.

4. У пациентов с пародонтитом без остеопороза при резективной хирургии пародонта обосновано применение препаратов кальция и витамина D3 на  срок формирования кости — 3-6 месяцев.

5. При сочетании с ОП на срок лечения ОП.

6. У пациентов с пародонтитом и остеопорозом обоснован прием бисфосфонатов (БФ) в сочетании с препаратами кальция и витамином Д3, но в отсроченные сроки после резективной хирургии пародонта (более 1 года), так как после любой хирургии кости имеется опасность остеонекроза в областях хирургии и наблюдается торможение процессов ремоделирования, например,  у акласты 1 год, последействие — 2 года.

7. Пациентам с пародонтитом без остеопороза бифосфонаты не рекомендованы.

8. Пациентам с пародонтитом и остеопорозом назначаются препараты-стимуляторы костеобразования, обосновано применение кальцитонинов.

9. Необосновано применение фтора, так как препарат в малых дозах вызывает остеосклероз, в больших — остеомаляцию. 10. У пациентов, планирующих индуктивную хирургию пародонта (аугментацию кости) или имплантацию.

• Пациентам с остеопорозом и пародонтитом до индуктивной хирургии рекомендован прием препаратов-бифосфонатов на период действия + период последействия (торможение нормального ремоделирования), затем после индуктивной хирургии пародонта обосновано применение  препаратов кальция + витамина Д3 на период формирования и минерализации молодой кости — от 6 месяцев до 1 года, с 1 года — прием бифосфонатов.
• Пациентам с остеопенией после индуктивной хирургии предусмотрен прием препаратов кальция и витамина Д3 на период формирования кости — 6 месяцев — 1 год, далее бифосфонаты по схеме приема.
• Недостаток роста кости и замещения дефектов после индуктивной хирургии, имплантации обоснован снижением морфогенов в менопаузе, у пожилых, у пациентов, принимающих анаболические стероиды и глюкокортикоиды.

Вывод:

1. Регенерация тканей создаст условия полноценной физической и психологической  реабилитации пародонтологического пациента.

2. Проблемой лечения пародонтологических пациентов является низкая скорость регенерации альвеолярной кости при продолжающейся нагрузке на ткани пародонта в послеоперационном периоде.

3. Чем больше степень и объем  поражения, тем больше дисбаланс скорости роста кости, действия нагрузки и скорости  регенерации дефектов.

4. Анализ биохимической регуляции  остеогенеза  раскрывает механизм регенераторной способности организма и открывает перспективы управления процессом лечения, показывает возможность увеличения скорости регенерации и улучшения качества кости в определенные  сроки.

5. Зависимость состояния костной ткани пародонта от процессов  ремоделирования скелета обосновывает применение в комплексном лечении пародонтита препаратов, используемых для лечения остеопенических состояний.

6. Для ускорения и сокращения сроков регенерации кости используются факторы остеотропного лечения: остеопластические материалы, гормоны, витамины А, Д2, В, С, препараты кальция, комбинации препаратов: статины и дезагреганты.

7. Обосновано применение препаратов антирезорбтивного действия.

8. Биохимические маркеры остеопороза могут быть использованы для контроля лечения генерализованного пародонтита.

9. Препараты и материалы, применяемые в комплексном лечении генерализованного пародонтита  и при лечении остеопороза, лечебные мероприятия, проводимые совместно с эндокринологами, специалистом по остеопорозу, гинекологом-эндокринологом, изменяют местные и общие условия восстановления тканей, что количественно и качественно изменяет результат лечения.

Список литературы:

1. Ахметов А. С., Доскина Е. В. Бисфосфонаты — «золотой стандарт» в лечении остеопороза // РМЖ, 2011, № 27. — С. 1700 // Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ (Русский медицинский журнал): http://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Bisfosfonaty__zolotoy _standart_v_lechenii_osteoporoza/#ixzz4ZMHAIG4t
2. Аспирин может предотвращать и лечить остеопороз? // Новости медицины, 2008. — http://www.artritu.net.ru/news/2008/08/11/aspirin-mozhet-predotvraschat-i-lechit-osteoporoz
3. Ахкубекова Н. K., Марова Е. И., Рожинская Л. Я., Мищенко Б. П., Бакунин А. В., Бухман А. И., Сазонова Н. И. Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных диффузным токсическим зобом // Проблемы эндокринологии. — 1997. — Т. 43, № 5. — С. 12-16.
4. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия // Глава 20 Препараты, применяемые при остеопорозе и других заболеваниях костей, 20.2 Бифосфонаты. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — http://www.nedug.ru
5. Биохимия костной ткани — http://works.doklad.ru/view/0BcSWrNaYSo.html
6. Бова А. А., Королёва А. А. Влияние статинов на костный метаболизм. // Журнал «Медицинские новости», архив. — 2009, № 11. — С. 7-9. — http://www.mednovost
7. Бова А. А., Королёва А. А. Влияние статинов на костный метаболизм. // Журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье». — Выпуск № 5 (5) / 2013.
8. Бондаренко И. Г. Биохимические показатели метаболизма костной ткани // Актуальные вопросы диагностики и лечения остеопороза. — СПб.: Фолиант, 1998. — С. 27-39.
9. Быков В. Л. Цитология и общая гистология // Функциональная морфология клеток и тканей человека. — СПб.: СОТИС, 2000. — 520 с.
10. Власова И. С. Компьютерная томография в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии. — 1998, № 2. — С. 13-15.
11. Гависова А. А., Твердикова М. А., Якушевская О. В. Остеопороз: современный взгляд на проблему // РМЖ, 2012, № 21. — С. 1110. —http://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Osteoporoz_sovremennyy_vzglyad_na_problemu/#ixzz4ZL2rGbjy
12. Галкина О. П. Патофизиологические аспекты метаболизма альвеолярной кости у подростков со сколиозом // Таврический медико-биологический вестник, 2013, том 16, № 1, ч. 3 (61).
13. Грудянов А. И., Фролова О. А. Заболевания пародонта и меры их профилактики // Лечащий врач, 2001, № 4.
14. Данилов Р. К., Гололобов В. Г., Григорян Б. А. и др. Гистогенетические основы раневого процесса // Материалы докладов VI Всеросс. съезда АГЭ. — Саратов, 23-26 сентября, 2009 г. // Морфология, 2009, т. 136, вып. 4. — С. 47-48.
15. Данилов Р. К. Раневой процесс: гистогенетические основы. — СПб.: ВМедА, 2008.