ПОНЯТИЕ О НЕФРОГЕННОЙ АНЕМИИ И ПРИНЦИПАХ ЕЕ ТЕРАПИИ

Хроническая болезнь почек (ХБП)–это наднозологическое понятие, которое включает в себя поражения почек любой этиологии.

В соответствии с рекомендациями Национального почечного фонда США (NKF) и инициативной группы K/DOQI (2002), критериями для постановки диагноза ХБП являются:

• продолжительностьпоражения почек 3 и более месяцев, проявляющееся в виде структурных и/или функциональных нарушений деятельности органа со снижением или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ); или
• снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² от 3 и более месяцев, независимо от наличия или отсутствия других признаков поражения почек [1].

Нефрогенная анемия (НА) – серьезное осложнение ХБП, которое вносит значительный вклад в тяжесть симптомов ХБП. Она оказывает существенное влияние на жизнь пациентов с ХБП, но при соответствующем лечении может стать потенциально обратимой [2].

НА возникает при снижении клиренса креатинина до 40-60 мл/мин, но также может встретиться ранних стадиях ХБП (особенно при диабетической нефропатии), т.к. компенсаторное повышение эритропоэтина, именно с этого момента в ответ на гипоксию, становится неадекватным [3, 4].

Согласно Российским национальным рекомендациям по диагностике и лечению анемии, у пациентов с ХБП анемией принято считать снижение концентрации гемоглобина (Hb) менее 115 г/л у взрослых женщин, менее 135 г/л– у взрослых мужчин и менее 120 г/л – у мужчин старше 70 лет [5]. В соответствии с Рекомендациями KDOQI 2006/2007 [6] и ERBP [7], анемия характерна при показателях Hb менее 12 г/дл у женщин и менее 13,5 г/дл у мужчин. НА, проявляясь на ранних стадиях ХБП, усиливается в зависимости от снижения массы действующих нефронов. По данным эпидемиологических исследований, она регистрируется у пациентов с ХБП 1–2-й стадий в 5 %случаев, на 3-й стадии – в 15–20 %, на 4-й стадии– в 50–55 % и в 80 % случаев на 5-й стадии [8, 9].

НА носит характер гипорегенераторной, нормохромной и нормоцитарной, со сниженным числом ретикулоцитов, и имеет множественный генез [3]. Чаще всего она обусловлена нутритивной недостаточностью, которая отягощена инфекционными заболеваниями. Некоторые факторытакие, как, высота над уровнем моря, раса и курение будут в значительной мере влиять на концентрацию Hb. В источниках сказано, что концентрация Hb будет увеличиваться на 0,6 г/дл (6 г/л) у женщин и на 0,9 г/дл (9 г/л) у мужчин на каждые 1000 м высоты над уровнем моря. Концентрация Hb также будет различна у представителей разных рас. Например, у афроамериканцев уровень Hb значительно ниже, чем у представителей европеоидной или азиатской популяций – на 0,5–0,9 г/дл (5–9 г/л). Курение способствует повышению уровня карбоксигемоглобина, вследствие чего концентрация общего Hb компенсаторно возрастает. Поэтомуцентры по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуют применять у курильщиков понижающую поправку на 0,3 г/дл (3 г/л).В связи с этим, определенные уровни Hb, ожидаемые при различных уровнях скорости клубочковой фильтрации(СКФ), должны оцениваться в контексте нормального распределения в популяции [2, 10].

В Россиине более 12% больных, поступивших на регулярный гемодиализ в 2009 г., имели уровень гемоглобина выше 110 г/л, а более половины (53%) – 60–90 г/л, что свидетельствует о неадекватном или полностью отсутствующем лечении анемии препаратами железа и эритропоэзстимулирующими препаратами на додиализном этапе[11].Через год от начала заместительной почечной терапии количество больных с уровнем Hb выше 110 г/л возросло до 38,3 % [1].

Основными причинами развития анемии при ХБП являются такие, как недостаток выработки эндогенного эритропоэтина (ЭПО), уменьшение срока жизни эритроцитов в условиях уремического окружения (супрафизиологический гемолиз) и дефицит железа. Особое значение в усилении анемизации имеют кровопотери, связанные не только с гемодиализом, но и скрытые кровопотери через желудочно–кишечный тракт. В физиологических условиях поддерживается обратная зависимость между уровнем Hb(гематокрита) и синтезом эндогенного ЭПО. Например, потеря даже 500 мл крови вполне достаточна для повышения уровня сигнальной РНК и последующей активной экспрессии ЭПО перитубулярными фибробластами интерстиция коркового и мозгового слоя почки. При выраженной постгеморрагической анемии уровень эндогенного ЭПО может кратно увеличиватьсяпо сравнению с первоначальным. У большей части пациентов с ХПН этого не происходит, несмотря на то, что на ранних стадиях ХБП почки сохраняют способность к синтезу и высвобождению ЭПО в ответ на гипоксию [5]. Для восприятия и интеграции ответа почки на гипоксию критически важен индуцируемый гипоксией фактор (HIF). Он регулирует транскрипцию кислородчувствительных генов, таких как ген ЭПО, так и активность других важных медиаторов. HIF–гетеродимер, представленный α- и β-субъединицами, экспрессируют почки. В отсутствии гипоксии HIF–1α и HIF–2α быстро деградируют. При снижении уровня гемоглобина происходит ингибирование деградации α-субъединиц, что создает условия димеризации с HIF–1α. В результате активный комплекс HIF связывается комплементарным сайтом «усиливающего» участка гена ЭПО, повышая его продукцию. Активные кислородные радикалы, содержание которых всегда повышено при ХБП, ускоряют деградацию HIF–1α и подавляют экспрессию гена ЭПО, тем самым ослабляя адаптацию канальцевых клеток к гипоксии на молекулярном уровне [5].

Пациентам, начинающим гемодиализ с низким уровнем Hb, следует с особой тщательностью подбирать дозу гепарина для обеспечения необходимой антикоагуляции [5].

Для лечения НА рекомендуется применение, как одного из средств – препаратов железа [5].Почечная анемия часто сопровождается дефицитом как в общей популяции, так и в популяции больных с ХБП. Показатели обмена железа необходимо определять до начала терапии средствами стимулирующими эритропоэз (ССЭ) и не реже 1 раз в 3 мес.

Под абсолютным дефицитом железа понимают общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л. Тактикой лечения является введение ввену 1000 мг железа за 6–10 недель. Принято вводить по 100 мг железа 1–2 раза в неделю до достижения целевого гемоглобина. Далее поддерживающие дозы железа вводятся 1 раз в 2–4 недели под обязательным лабораторным контролем.

Функциональный дефицит железа (ферритин > 100мг/л, при этом насыщение трансферрина < 20%) проявляется неспособностью обеспечить необходимым количеством железа пролиферирующие эритробласты, но в организме железа достаточно.Он нередко развивается во время коррекции анемии препаратами ЭПО, при воспалительных заболеваниях или при недооценке степени хронической кровопотери.

У больных на ранних стадиях ХБП допустимо применение препаратов железа внутрь, но наиболее оптимальным способом введения препаратов железа является внутривенный, так как у больных с уремией значительно снижена степень абсорбции железа в ЖКТ. Проводя терапию железом, не следует намеренно превышать лимиты. Противопоказанием введения препаратов железа является генерализованная инфекция.

У подавляющего большинства пациентов, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение препаратов железа является обязательной мерой профилактики дефицита железа.

К основным препаратам для лечения НА относят ССЭ [2, 3, 5]. Наиболее часто для этой цели используют препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО). ССЭ эффективно купируют симптомы анемии, снижают частоту ее осложнений и улучшают показатели качества жизни больных. Профилактика и коррекция анемии при помощи данных средств предотвращает и/или способствует обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка, а также снижает резко увеличенный вследствие анемии сердечный выброс. Пациентам с высоким риском инсульта или со злокачественными образованиями следует назначать препараты данной группы с осторожностью. Решение о необходимости и сроках начале терапии ССЭ у больных на диализе с ХБП 5 стадии должно приниматься индивидуально [5].

Терапию анемии обычно проводят в 2 этапа: фаза коррекции– достижение нижней границы целевого уровня Hb не более чем за 4 месяца, и фаза поддерживающей терапии. В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30 % (20 – 50%) выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз при подкожном введении обычно составляет 50 – 100 ед/кг веса в неделю или в среднем 6000 единиц в неделю на 1 пациента. Частота введения Эпоэтина альфа или бета может быть снижена до одного или двух раз в неделю. Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, так как он позволяет использовать меньшие дозы препарата рчЭПО и снизить стоимость лечения. Внутривенно препараты ЭПО вводят 3 раза в неделю [3, 5].Доза ЭПО должна корректироваться в соответствие с уровнем Hb. Мониторирование содержания гемоглобина в начальной фазе лечения следует проводить каждые 2 недели, в поддерживающей – 1 раз в месяц. На начальном этапе терапии следует поддерживать скорость повышения концентрации гемоглобина 1–2 г/дл в месяц. Дозы ЭПО при изменении уровня Hb менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л должно поэтапно еженедельно корректироваться на 25% в большую или меньшую сторону [3, 5].

В фазе поддерживающей терапии при стабилизации уровня Hb его концентрацию следует определять каждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое измерение уровня гемоглобина. Колебания концентрации Hb>1 г/дл указывают на необходимость поэтапной коррекции дозы на 25 % в большую или меньшую сторону и (или) изменения кратности введения соответственно типу ССЭ [5].

В настоящее время существуют ССЭ длительного действия. Одним из таких препаратов второго поколения является Дарбопоэтин альфа. Указанный препаратобладает метаболической стабильностью, что позволяет вводить его 1 раз в 2 недели больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период, что является более удобным для пациентов с ХБП.

Ещё одним ССЭ пролонгированного действия является CERA или мирцера (метокси–полиэтиленгликоль–эпоэтин бета). К его преимуществам относится не только больший период полувыведения многократно превышающий эту характеристику всех имеющиеся на сегодняшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не чаще 1 раза в месяц, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что в свою очередь дает возможность значительно реже корректировать его дозу [5]. При использовании более 20000 МЕв неделю (300 МЕ/кг в неделю под кожу или 450 МЕ/кг в неделю в вену) эпоэтина альфа или бета или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг в неделю) дарбэпоэтина альфа развивается резистентность к ССЭ. Это более чем в 2,5 раза превышает среднюю эффективную дозу ССЭ, так как считается, что у подавляющего большинства (более 90%) пациентов без дефицита железа будут эффективны значительно меньшие дозы ССЭ. Однако истинная частота развития резистентности к терапии ССЭ неизвестна, так как в исследованиях, посвященных использованию эффективности различных доз ССЭ, значительная часть больных имела уровень Hb ниже пороговых 11г/дл. Наиболее частыми причинами резистентности к ССЭ являются дефицит железа (абсолютный, либофункциональный) и воспалительные заболевания.Поэтому контроль С– реактивного белка (СРБ) должен проводиться регулярно, не реже чем каждые 3 месяца. При повышении СРБ более 5 мг/л у пациентов, должна быть проверена биосовместимость диализных мембран и качество воды для гемодиализа [5].

В целом, увеличение недельной дозы рчЭПО более 12000 МЕ в неделю редко приводит к повышению уровня гемоглобина[5], однако увеличивает риски, связанные с терапией ЭПО (гипертензии, тромбозов, инсультов, злокачественного роста).

Терапия НА рчЭПО имеет побочные эффекты. Несмотря на результаты ранних исследований, посвященных изучению ССЭ, в настоящее время принято считать, что частота развития возможных нежелательных побочных эффектов (судороги, головная боль, нарушение клиренса диализатора, гиперкалиемия) не увеличивается при использовании ССЭ.У всех пациентов с ХБП обязательно должно контролироваться АД, особенно в начале лечения, а также на всем протяжении терапии до достижения оптимального уровня Hb. Может потребоваться прием антигипертензивных препаратов, либо увеличение дозировки в уже назначенной антигипертензивной терапии [5].

Трансфузии эритроцитарной массы как метод лечения почечной анемии стабильным пациентам даже при низком уровне гемоглобина не показаны. Допустимо переливать кровь только больным с клиническими симптомами гипоксии, как правило, обусловленной кровопотерей при резком снижении уровня гемоглобина (ниже 80 г/л).Гемотрансфузии у больных с ХБП могут рассматриваться в качестве метода лечения хронической анемии при неэффективности ССЭ при гемоглобинопатиях, парциальной красноклеточной аплазии костного мозга, гемобластозах [5].

Таким образом, своевременное выявление и правильная постановка диагноза НА способствуют разработке правильной тактики лечения, что в свою очередь существенно повлияет на качество жизни пациентов.

Список литературы:

1. Анемия при хронической болезни почек [Электронный ресурс] / Давыдкин И.Л., Шутов А.М., Ромашева Е.П. и др. –М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. –http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970423639.html
2. KidneyDisease: ImprovingGlobalOutcomes (KDIGO) CKDWorkGroup. KDIGO 2012 ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationand Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. – 2013. – №3.– Р. 140–143.
3. Нефрология [Электронныйресурс] / Подред. Н.А. Мухина–М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. –http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970411742.html
4. Нефрогенная анемия – индивидуальный подход к лечению [Текст] / В. Ряснянский, Г. Шостка // Врач: научно–практический и публицистический журнал. –  2012. – № 6. –  С. 23– 26.
5. Шило В. Ю., Добронравов В. А., Ермоленко В. М. и др. Обновленные Российские Национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек в редакции 2014 года.
6. National Kidney Foundation: NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure. – New York, National Kidney Foundation.– 2006.
7. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al. European Best Practice Guidelines Working Group. Revised European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure // Nephrol Dial Transplant. – 2004.– 19 (Suppl 2).– Р. 1–7.
8. Anemia Management in People with Chronic Kidney Disease // NICE Clinical Guideline. 2011 Febr.
9. Coresh J., Astor B. C., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult // Am J Kidney Dis.– 2003.– 41 (1).– Р.1– 12.
10. World Health Organization. Worldwide prevalence of anaemia 1993–2005: WHO global database on anaemia. deBenoist B., McLean E., Egli I., and Cogswell M (eds), 2008.
11. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2009 гг. // Нефрология и диализ. –2011. –Т. 3.–С. 152–250.