ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Одной из наиболее часто встречающихся патологий в клинической практике ветеринарных врачей считается хроническая болезнь почек (ХБП). Данный диагноз характерен для взрослых и пожилых кошек и собак вне зависимости от их пола и породы. Выявление заболевания на ранних этапах позволяет минимизировать его дальнейшее прогрессирование и увеличивает шансы на эффективность лечения. При подозрении на данную патологию у пациента нужно помнить, что при подтверждении диагноза, лечение направлено не только на основные симптомы ХБП, но и на её осложнения. Одним из осложнений является такое патологическое состояние организма, как гиперфосфатемия.

Гиперфосфатемия – это повышение концентрации фосфора в крови животных, нарушающее гомеостаз внутренней среды организма. Данное заболевание встречается у всех видов животных в разном возрасте. В зоне риска чаще оказываются животные, страдающие болезнями почек. Кроме того, заболеванию подвержены животные с избытком фосфатов в рационе [6, c. 13].

Так как гиперфосфатемия является серьезным осложнением, часто возникающим на фоне ХБП, мы можем определить возможность возникновения заболевания и уровень его прогрессирования, основываясь на степени ХБП. По данным IRIS (International Renal Interest Society) о диагностике и оценке заболеваний почек у мелких животных (собак и кошек) была разработана система классификации и стратификации ХБП. Целью такой поэтапной систематики является облегчение оценки и дальнейшего лечения заболевания в клинической практике. Выделяется 4 стадии ХБП, каждая из которых присваивается относительно интенсивности клубочковой фильтрации в почках. Однако до определения стадий ХБП, необходимо верно диагностировать саму патологию [11].

Диагноз ХБП ставится на основе анамнеза, построенном на описании состояния питомца владельцами и физического осмотра в клинике, а также лабораторных анализов. Владельцы могут сообщить о повышенной жажде, увеличении мочеиспускание, потере веса, избирательном аппетите или его отсутствии, ухудшении состояния шерсти. Также кошки могут страдать запором, что указывает на дегидратацию организма (из-за увеличенной уремии). Узи-диагностика позволяет выявить структурные нарушения в самих почках, рентгеновские снимки – оценить их размеры и симметричность. Также проводится общий анализ крови (клинический) и анализы на содержание креатинина в сыворотке крови (биохимический) и анализ мочи. Следует отметить, что из-за подверженности форменных элементов гемолизу при взятии крови, есть вероятность высвобождения разрушенными тельцами электролитов в сыворотку крови и получение ложных показателей высокого содержания фосфора. Для получения фактического результата необходимо проводить исследования нескольких образцов крови [10].

Подтверждается диагноз ХБП и определяется его степень на основе проведенных исследований: увеличенное количество креатинина в крови одновременно с недостаточной концентрацией мочи. Также учитывает удельный вес мочи (нормы у взрослых кошек >1.035, у собак >1.030), наличие почечной протеинурии и альбуминурии, показательных для собак, мочекаменной болезни у кошек и систолической гипертензии [11].

Определяют стадии ХБП соответственно содержанию сывороточного креатинина. Нормой считается: у кошек – 50-130 мкмоль/л, у собак – 40-115 мкмоль/л. В зоне риска развития заболевания оказываются пациенты со следующим содержанием в крови креатинина:

- У собак: <125 мкмоль/л или <1.4 мг/дл;

- У кошек: <140 мкмоль/л или <1.6 мг/дл;

Животные подвержены к развитию ХБП в будущем по причине воздействия ряда факторов: возраст, воздействие нефротоксичных препаратов, инфекционных заболеваний и т.д. [11].

Выделяют 4 стадий ХБП у мелких домашних животных (IRIS):

1. I стадия ХБП. «Неазотемическая» («Nonazotemic»).

Креатинин у собак: <125 мкмоль / л или <1.4 мг/дл;

Креатинин у кошек: <140 мкмоль / л или <1.6 мг/дл;

Наблюдаются некоторые слабые нарушения функций почек: невысокий уровень протеинурии (повышение в пределах референса), прегипертензия, ненормальная почечная пальпация и визуализация, уменьшенная концентрация мочи, изменение концентрации креатинина в крови, остающиеся в диапазоне нормы. У кошек часто обнаруживается мочекаменная болезнь. Характерна данной стадии компенсированная гиперфосфатемия (концентрация фосфора в пределах нормы за счет ПТГ): у собак 0,8-1,35 ммоль/л, у кошек 0,9-1,4 ммоль/л [10, 11].

Протеинурия и гипертензия являются общепризнанными осложнениями ХБП у мелких домашних животных, влияющими на её прогрессирование. Протеинурию диагностируют по анализам мочи на соотношение белка и креатинин. Норма у кошек и собак <0.2; пограничные значения у собак – 0.2-0.5, у кошек – 0.2-0.4; протенурия диагностируется при соотношение у собак >0.5, у кошек >0.4 [10].

Также IRIS была создана классификация систолического давления у мелких домашних животных. Нормальное давление у собак варьируется в зависимости от особенности породы, от 118±17 мм. рт. ст. (лабрадор) до 149±20 мм. рт. ст. (грейхаунд), у всех кошек – 124±16 мм. рт. ст. Согласно классификации, выделили 4 типа давления: 1) нормальное с минимальным риском повреждения органов (>140 мм. рт. ст.); 2) прегипертензионное с низким риском (140-159 мм. рт. ст.); 3) собственно гипертензия со средним риском (160-179 мм. рт. ст.); 4) острая гипертензии с высоким риском (≥180 мм. рт. ст). Исследования доказали, что фактор риска влияет на продолжительность жизни пациента. Неконтролируемая гипертензия на более поздних стадиях ХБП может привести к повреждению мозга, глаз и сердца, так у кошек распространенным симптомом выделяют острую слепоту из-за отслоения сетчатки [10, 11].

2. II стадия. «Легкая почечная азотемия».

Креатинин у собак: 125-180 мкмоль/л или 1.4-2.0 мг/дл;

Креатинин у кошек: 140-250 мкмоль/л или 1.6-2.8 мг/дл;

Значение креатинина близкое к верхнему контрольному пределу. Чаще всего это означает, что у животного уже имеется экскретная недостаточность. Клинические признаки такие же, как и на I стадии, обычно выражены слабо. Повышается гипертензия, протеинурия и т.д. Именно на этой стадии увеличиваются шанс прогрессирования ХБП, возникновения уремического кризиса и ухудшение СКФ. Характерно повышение уровня сывороточного фосфора у собак – до 1.45 ммоль/л. У кошек часто уровень фосфор остается в пределах нормы из-за повышенного ПТГ, что ведет к развитию первичного гиперпаратиреоза, а также гипокалиемии, более характерной для кошек на II-IV стадиях и сопровождаемой мышечными болями [10, 11].

В результате неспособности выводить кислоты с мочой и тенденции к потере бикарбонатов у животных развивается метаболический ацидоз. Наблюдаются такие симптомы, как усиленный катаболизм белков, тошнота, рвота, вялость, истощение, анорексия [11].

Следует обратить внимание на то, что поскольку креатинин вырабатывается в мышцах, у животных низкой мышечной массой будет более низкий сывороточный креатинин. Во время прогрессирования ХБП потеря мышечной массы может происходить параллельно ухудшению почечной функции. Это явление осложняет обнаружение сывороточного креатинина на ранних стадиях (I и II) ХПБ.

3. III стадия. «Умеренная почечная азотемия».

Креатинин у собак: 181-440 мкмоль /л или 2.1-5.0 мг/дл;

Креатинин у кошек: 251-440 мкмоль /л или 2.9-5.0 мг/дл;

Наблюдаются та же симптоматика, что и на предыдущей стадии, но их степень и тяжесть усиливаются. Признаки ухудшения могут отсутствовать на раннем этапе III стадии. Развивается вторичный гипертериоз в результате увеличения концентрации фосфора (до 1.61 ммоль/л) в крови и ответной выработке большего количества ПТГ [10, 11].

У пациентов с ХПБ на данной стадии часто наблюдается анемия. По мере снижения функциональной массы почек они перестают производить достаточно гормона эритропоэтина, стимулирующий синтез эритроцитов в красном костном мозге. Усиленный синтез ПТГ, негативно влияющий на выживаемость эритроцитов, также влияет на развитие анемии [13].

Часто на III стадии проявляются признаки расстройства ЖКТ. Уремические токсины, накапливающиеся в крови из-за нарушения функций почек, прямо и косвенно могут вызывать рвоту. Возникает тошнота из-за воздействия веществ на раздражительные хеморецепторы в мозге и ЖКТ [11].

Отметим, что протеинурия может снижаться из-за ухудшения почечной функции и, следовательно, реже характерна для животных на III и IV стадиях.

4. IV стадия. «Повышенная почечная азотемия».

Креатинин у собак: <440 мкмоль /л или <5.0 мг/дл;

Креатинин у кошек: <440 мкмоль /л или <5.0 мг/дл;

Увеличение риска системных клинических признаков и уремического кризиса. Концентрация фосфора поднимается до 1.93 ммоль/л [10].

Гиперфосфатемия является одними из самых значимых осложнений хронической болезни почек, возникающим в результате повреждений последних и «вытекающих» последующих нарушений их функций. Уменьшение скорости фильтрации крови, т.е. скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и накопление в организме уремических токсинов, выводимых из организмов в составе мочи, при прогрессирующей ХБП неминуемо ведут к развитию гиперфосфатемии [6, с. 13,8].

Нарушение нормального функционирования структурно-функциональных единиц почек – нефронов приводит к задержке фосфора в организме животного, что проявляется в нарушении минерального обмена в тканях. Увеличение количества сывороточного фосфора ведет к повышению уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) паращитовидных желез (гиперпаратиреоз), который обладает фосфатурическим действием, и способствует уменьшению выработки кальцитриола, стимулирующего всасывание в кишечнике кальция и фосфора. Это происходит за счет активации кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) в паращитовидных железах [1, 3].

В последних исследованиях были открыты еще два фактора, объясняющих механизм нарушения фосфатного баланса и увеличение концентрации ПТГ – фактор роста фибробластов 23 (FGF23) и белок аК1оШо. FGF23 преимущественно синтезируется клетками костей, получил название «фосфотонином и его действие направлено на поддержание минерального метаболизма, приводя к усилению катаболизма и снижению анаболизма кальцитриола, ослаблению геномного контроля ПТГ. Белок аК1оШо связывается с FGF23, участвуя в регуляции минерального обмена, самостоятельно способен увеличивать синтез ПТГ, а также оказывать независимое подавляющее действие на основной транспортер фосфатов в проксимальных канальцах, выступая механизмом контррегуляции [1].

Таким образом, уровень фосфора формально остаётся в пределах нормы, но для поддержания требуется всё большее и большее количество фосфатурических гормонов, такое состояние называется компенсированной гиперфосфатурией. Это состояние может продолжаться довольно длительное время, однако, затем следует прогрессирование гиперфосфатемии. Избыток гормона ведет к усиленному выделению фосфатов почками, но из-за ХБП данный механизм является нестабильным, и вскоре чувствительность к действию ПТГ теряется и даже сверхвысокие уровни его выработки больше не способны сдерживать этот процесс, в результате чего идет уменьшение экскреции фосфора и лавинообразное развитие гиперфосфатемии. Также этому способствует усиленный синтез гормона-антагониста ПТГ – кальцитонина, тормозящий остеолиз, вызываемый ПТГ, и обладающий кальцийурическим действием (причина гипокальцемии) [3, 8].

В регуляции реабсорбции фосфора почками также задействованы: СТГ, АКТГ, инсулин, тироксин и глюкокортикоиды [4].

Другими причинами развития гиперфосфатемии, помимо ХПБ, могут служить [9]:

• Гипертериоз (стимулирует повышенную реабсорбцию фосфатов в почках);
• Акромегаклия (избыточная секреция СТГ к избыточной задержке фосфора в организме);
• Гипопаратериоз (сниженный ПТГ способствует реабсорбции фосфора в почечных канальцах);
• Диабетический кетоацидоз (предполагается, что из-за осмотического давления сывороточной глюкозы происходит массивный выход ионов РО в экстрацеллюлярное пространство);
• Усиленное высвобождение фосфора из цитоплазмы разрушающихся клеток (лизис опухолей, рабдомиолизм, гемолиз, лейкоз и т.д.);
• Увеличенное поступление в организм фосфатов с рационом или передозировка витамина D;

Данное заболевание не имеет явных клинических признаков, поэтому симптомы, наблюдаемые у пациентов, будут зависеть от основной причины гиперфосфатемии. Однако в более тяжелых случаях у животных могут фиксироваться такие симптомы: чрезмерная жажда, снижение плотности костей, частые болезненные мышечные спазмы, судороги и тремор, вызываемые сопровождающейся гипокальцимией. Они возникают в результате осаждения избыточного фосфора кальцием Са×PO₄ [4].

Длительное отложение солей фосфата кальция ведет к кальцинозу мягкой ткани организма, например, роговицу и ткани средней оболочки (медии) кровеносных сосудов, что является причиной сердечно-сосудистых патологий при гиперфосфатемии. Фосфат кальция откладывается в форме гидроксиапатитов в артериях, миокарде и клапанах сердца. В гуманной медицине известно, что медиальная кальцификаця приводит к повышению жесткости артериальной стенки и повышению систолического давления (гипертензии), являющегося фактором развития кардиомиопатии, аритмии. Кальцификация мелких сосудов ведет к развитию ишемического некроза кожи. В ветеринарной медицине информация о последствиях кальцификации органов сердечно-сосудистой системы недостаточно [5].

Не смотря на отложение апатитов в тканях, в общем, в организме развивается гипокальцемия – пониженная концентрация кальция в крови. Она же стимулирует повышенную секрецию ПТГ, компенсирующий нехватку кальция путем «вымывания» его из костей, приводящей к их деминерализации, остеодистрофии, остеомаляции, патологическим переломам и остеолизу.

Также гиперфосфатемия опасна тем, что усугубляет ХБП и является причиной развития вторичного и третичного гиперпаратиреоза, в результате чего выработка ПТГ становится неконтролируемой. Патологические изменения происходят практически во всем организме: ухудшение качества шерсти и кожи, развитие сердечной недостаточности, гипертензии, анемии (повышенный ПТГ подавляет эретропоэз, снижает выживаемость эритроцитов и способствует дисфункции тромбоцитов, ведущей к кровопотерям [13]), неврологических нарушений (повышенная агрессивности), гастроэнтерита, рвоты, снижения веса, кальцификация тканей, изменения в опорно-двигательном аппарате и т.д.

По результатам KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в области человеческой медицины было установлено, что задержка фосфатов в организме происходит рано в течение ХБП, в I и II стадии. Однако это не означает, что концентрация сывороточного фосфора будет повышенной, фактически она остается нормальной, а иногда даже становится низкой. Такие же данные наблюдаются и животных. Удержание фосфатов играет важную роль в патогенезе ХБП, уменьшая качество жизни пациента и увеличивая риск смертности. При развитии вторичного гиперпаратериоза одни из основных клинических проблем связанны с нарушением метаболизма костей (указанного ранее). Однако специалисты указывают на то, что остеодистрофия в ветеринарной практике не имеет достаточных клинических проявлений и обнаруживается чаще всего рентгенографически, что свидетельствует о длительность протекающего процесса [12].

Из-за существующих сложностей в диагностировании гиперфосфатемии и её осложнений иностранные специалисты активно обсуждают вопрос об измерении не только сывороточного фосфора, но также ПТГ и кальцитоцина. Противники данного метода считают, что достоверность признаков гиперфосфатемии при ХБП по стандартным анализам крови (сывороточный фосфор) по шкале от 1 до 10 приближается к 10. А использование в диагностике гиперфосфатемии ПТГ не дает такого высокого уровня достоверности результатов, и, следует отметить, что исследований в данной области проведено недостаточно для определения корреляции уровня ПТГ и гиперфосфатемии [12].

Сторонники же отмечают, что в практике часто встречаются осложнения на ранних этапах (I, II стадии) болезни почек при нормальной концентрации фосфора сыворотки в крови, а креатинин – в верхней границе нормы. Единственным признаком того, что фосфатный метаболизм нарушен на данных стадиях, вероятно, является ПТГ, который позволил бы диагностировать развитие гиперфосфатемии на более ранних этапах развития, чем при использовании концентрации сывороточного фосфора. Повышенный уровень фосфатов не виден до возвышения уровня креатинина 310-360 мкмоль/л (3.5-4 мг/дл). В практике, основываясь на результатах исключительно сывороточного фосфора, можно упустить ранние стадии гиперфрсфатемии, поэтому мониторинг ПТГ на II и ранней III стадиях, вероятно, будет наиболее пригодным для диагностики [12].

Специалисты обеспокоены тем, что при повышении (в динамике) фосфата в пределах нормы, немногие практикующие врачи соотносят его с нижним референсным значением. Необходимо признать, что референсный диапазон фосфора может являться ненормальным у животных, страдающих ХБП, и отличается от установленных норм для здоровых животных. Так, ПТГ может выступать «суррогатным» маркером в нарушении регуляции минерального баланса при нормальных значениях сывороточного фосфора, а также маркером гиперпаратериоза при ранних стадиях ХБП с креатинином в пределах референса [12].

Из-за существующих несоответствий в приведенных выше особенностях диагностирования как гиперфосфатемии, так и ХБП, за границей активно внедряется в практику анализ ПТГ, для постановки более точного и полноценного диагноза, а также начинает обсуждаться вопрос о корректировке референсных значений в системе IRIS.

В заключении можно отметить, что степень и тяжесть протекания гиперфосфатемии напрямую коррелируется со стадиями ХБП, и одновременно является одним из факторов, влияющих на прогрессирование патологии. Принятая во внимание зависимость, при постановке диагноза и последующих назначений, позволяет остановить дальнейшее прогрессирование патологии и увеличить шансы положительного ответа на оказываемое лечения.

Список литературы:

1. Добронравов В.А., Богданова Е.О. Патогенез нарушений обмена фосфатов при хронической болезни почек: все ли так ясно, как кажется? // Нефрология. – 2014. – Т. 18. – №2. – С. 42–46. https://cyberleninka.ru/article/n/patogenez-narusheniy-obmena-fosfatov-pri-hronicheskoy-bolezni-pochek-vse-li-tak-yasno-kak-kazhetsya
2. Кишкун А. А. Клиническая лабораторная диагностика : учеб. пос. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 976 с.
3. Леонард Р. А. Гиперфосфатемия и гиперпаратиреоз при ХБП: диагностика, профилактика и возможности терапевтического контроля / [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: https://zooinform.ru/vete/articles/giperfosfatemiya_i_giperparatireoz_pri_khbp_diagnostika_profilaktika_ i_vozmojnosti_terapevticheskogo_kontrolya/ (Дата обращения: 12.01.19).
4. Мартынова С.А. Гиперфосфатемия при хронической болезни почек / М. С. Бирагова, М. Ш. Шамхалова, М. В. Шестакова // [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: http://www.remedium.ru/doctor/urology/detail.php?ID=62693 (Дата обращения 14.01.19).
5. Милованов Ю. С. Выбор фосфат-связывающего препарата для лечения гиперфосфатемии при хронической болезни почек: эффекты на кальцификацию артерий и смертность / Ю.С.Милованов, Л.Ю.Милованова, С.В.Моисеев // [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: https://medi.ru/info/7080/ (Дата обращения 20.01.19).
6. Askar A. M. Hyperphosphatemia: The hidden killer in chronic kidney disease / A. M. Askar // Saudi Med Jour. – 2015. – Vol. 36 (1). – P. 13–19.
7. Chew D. Chronic kidney deases in dogs and cats: staging and management / [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: http://vetfolio.s3.amazonaws.com/a5/54/3030d16f4c0486b4947ae8065143/92-chewckd-staging-intital-treat.CKD%20Staging%20Intital%20Treat.pdf
8. Gruenberg W. Hyperphosphatemia / [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: https://www.msdvetmanual.com/metabolic-disorders/disorders-of-phosphorus-metabolism/hyperphosphatemia (Дата обращения: 12.01.19).
9. Kidder A. C., Chew D. Clinical review: Treatment options for hyperphosphatemia in of CKD / A. C. Kidder, D. Clinical // Jour. of Feline Med. & Surg. – 2009. – Vol.11, №11. – P. 913–918.
10. Ross S. J. Diagnostic Staging and Management of Dogs and Cats with Chronic Kidney Disease / [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: https://www.ava.com.au/sites/default/files/AVA_website/pdfs/NSW_Division/VETS%20-%20Sheri%20Ross%20-%20Management%20of%20Chronic%20Kidney%20Disease.pdf (Дата обращения 14.01.19).
11. IRIS Staging of CKD (modified 2017) / [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: http://www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_2017_Staging_of_CKD_09May18.pdf (Дата обращения 14.01.19).
12. Vetoquinol. Phosphatemia Management in the Treatment of Chronic Kidney Disease, a Roundtable  Discussion / [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:zTuJXtjZb70J:veterinarymedicine.dvm360.com/phosphatemia-management-treatment-chronic-kidney-disease+&cd=1&hl=ru&ct=clnk&gl=ru (Дата обращения 20.01.19). – 2006.
13. Wellman M. L. Regenerative and non-regenerative anemia in dogs and cats / [Электронный ресурс] — Режим доступа. — URL: https://www.idexx.eu/globalassets/documents/congress/elp2015/regenerative-and-nonregenerative-anemia-finland-2015.pdf+&cd=1&hl=ru&ct=clnk&gl=ru (Дата обращения 20.01.19). – 2015.