ВЗАИМОСВЯЗЬ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

АННОТАЦИЯ

В данной статье предлагается анализировать и оценить роль гепатотропных вирусов в формировании метаболического синдрома и отдельных его компонентов на основании представления проведенных исследований и их выводов.

Вирусные гепатиты В и С - опасные для жизни инфекции печени. Вирусный гепатит B является глобальной проблемой здравоохранения. Гепатит В наиболее распространен в Западной части Тихого океана и в Африканском регионе, в которых инфицировано 6.2 % и 6.1 % взрослого населения соответственно. В Регионе Восточного Средиземноморья, Регионе Юго-Восточной Азии и Европейском регионе инфицировано соответственно 3,3%, 2,0% и 1,6% населения [1]. По информации ВОЗ по состоянию на 2017 г. с хроническим гепатитом жили около 325 млн человек, в том числе 257 млн человек жили с вирусом гепатита B, а 71 миллион — с вирусом гепатита С В 2017 году количество новых инфицирований составило 1,1 млн. человек [2].

Еще одной значимой и стремительно прогрессирующей проблемой является увеличение числа людей, страдающих сахарным диабетом и ожирением. Совокупность факторов абдоминального ожирения (АО), гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и высокая распространенность артериальной гипертонии (АГ) приводят к формированию метаболического синдрома (МС), распространенность которого среди населения старше 30 лет составляет 10-30%[3].

Хронический гепатит С и неалкогольная жировая болезнь печени, являющаяся печеночным проявлением метаболического синдрома – наиболее встречаемые болезни печени. Они представляют большое социальное, экономическое и медицинское значения. Больные с хроническим гепатитом С с частотой от 30% до 80% имеют ожирение гепатоцитов, или печеночный стеатоз.

Результаты некоторых исследований говорят о том, что вероятна роль HCV (в основном генотипы 1 и 2) в развитии такого состояния как инсулинорезистентность и таких заболеваний, как сахарный диабет II типа, стеатоз печени. Исходя из этого мы можем рассматривать хронический гепатит C в качестве «метаболического заболевания».

В клинике им. Е.М. Тареева (г. Москва) в 2006-2009 гг. было проведено исследование. В исследовании участвовало 123 пациента с хроническим гепатитом С. В исследование включались проспективно больные ХГС, поступавшие в клинику с 2006 по 2009 гг.

Диагноз ХГС устанавливался на основании анамнеза, клинического обследования, результатов дополнительных методов диагностики (вирусологическое исследование) (положительные результаты на антитела к HCV и HCVRNA) с определением генотипа HCV и вирусной нагрузки.

У всех пациентов определялись антропометрические данные, рассчитывался индекс массы тела. Диагноз «Метаболический синдром» устанавливался в соответствии с рекомендациями Treatment Panel III (ATP III), при наличии не менее 3 из 5 критериев: гипергликемия натощак; абдоминальное ожирение; гипертриглицеридемия , низкий уровень ЛПВП, АД ≥ 130/85 мм рт ст.

Результаты этого исследования показали, что преобладали мужчины (м/ж - 73/50), возраст пациентов составил от 18 до 76 лет (ср. возраст 44+13,57 лет). У 26 (21,1 %) пациентов  был диагностирован цирроз печени. У 58 из 123 (47,2%) больных наряду с ХГС установлен диагноз метаболический синдром. Группу сравнения составили больные хроническим гепатитом С без метаболического синдрома, однако некоторые их них имели отдельные компоненты метаболического синдрома.

Абдоминальное ожирение – самый часто встречаемый компонент метаболического синдрома, который был выявлен у 52% пациентов. 43,9% пациентов имели избыточную массу тела, при этом частота ожирения 1, 2 и 3 степени составила 25,2% , 9,8% и 1,6% соответственно. Также обращает на себя внимание высокая частота артериальной гипертензии (43,9%), атерогенной дислипидемии – (гипертриглицеридемия у 47,2%, понижение ЛПВП у 48% пациентов и нарушений углеводного обмена – гипергликемия натощак выявлялась у 17,1%, в том числе у 9,8% пациентов диагностирован сахарный диабет II типа. Среди пациентов, имеющих сахарный диабет II типа, преобладали женщины (58,3%), лица старшего возраста (средний возраст  55,2+13,9 лет), пациенты с метаболическим синдромом (91,7%).

Анализируя группы пациентов с хроническим гепатитом С с метаболическим синдромом и без него установлено, что метаболический синдром чаще встречался у женщин, лиц старшего возраста, ассоциировался со всеми компонентами метаболического синдрома, а также с более высокими уровнями HOMA-IR, лептина и наличием стеатоза печени. Наличие метаболического синдрома не было связано с параметрами вирусной инфекции - вирусной нагрузкой и генотипом HCV (метаболический синдром был диагностирован у 4 из 9 больных с хроническим гепатитом С, обусловленным 3 генотипом HCV), с активностью печеночного процесса (уровнями АСТ и АЛТ, ИГА) и стадией фиброза.

При исследовании инсулинорезистентности у пациентов с хроническим гепатитом С выявили, что уровень инсулина составил в среднем 11,83+13,11 мкМЕ/мл. Уровни инсулина не отличались значимо в группах пациентов с хроническим гепатитом С с метаболическим синдромом и с хроническим гепатитом С без метаболического синдрома, что вероятно обусловлено снижением уровней инсулина при развитии сахарного диабета II типа у некоторых пациентов с метаболическим синдромом.

В данном исследовании выявлена высокая частота метаболического синдрома (47,2%), превышающая частоту метаболического синдрома (25-35%) в популяционных исследованиях взрослого населения экономически развитых стран. Несмотря на разноречивость данных, предполагается, что HCV-инфекция влияет на увеличение частоты МС в популяции, что связано с доказанной самостоятельной ролью HCV в развитии инсулинорезистентности и СД2, способствующих развитию абдоминального ожирения и, вероятно, других компонентов МС. [4]

Еще в одном исследовании, цель которого оценить частоту инсулинорезистентности по индексу HOMA-IR  у больных ХГС и ее связь с нарушением жирового обмена, были включены 75 больных  ХГС (35 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 20 до 55 лет. Диагноз ХГС устанавливали при обнаружения в крови маркеров вируса: суммарных антител (HCV-Ab), РНК-HCV и по совокупности клинико-анамнестических, биохимических, инструментальных, эпидемиологических данных согласно классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994). В исследовании инсулинорезистентность (HOMA-IR ≥ 2,27) была диагностирована у 27 (36,0%) больных ХГС.

Увеличение индекса массы тела было у 52% обследованных. Средние значения HOMA-IR выше у пациентов с хроническим гепатитом С в возрасте старше 40 лет. Значительное увеличение средних значений HOMA-IR наблюдалось у пациентов с индексом массы тела ≥ 25 кг/м² и абдоминальным ожирением. У таких пациентов инсулинорезистентность выявлялась чаще (51,5–56,4%), чем у пациентов без аналогичных признаков (соответственно 23,4–13,9%).  Результаты анализа подтвердили высокую связь инсулинорезистентности у пациентов хроническим гепатитом С с признаками нарушения жирового обмена.

Результаты исследования показали, что у пациентов с признаками биохимической активности ХГС отмечается тенденция к более высокому показателю HOMA-IR. При выраженном фиброзе печени имела место тенденция к более высокому значению HOMA-IR.

Учитывая связь инсулинорезистентности и нарушений жирового обмена, особый интерес представлял анализ величины HOMA-IR у 36 больных ХГС с нормальной массой тела и отсутствием абдоминального ожирения. Так, у 13,9% пациентов из этой группы HOMA-индекс был ≥ 2,27, указывающее на наличие инсулинорезистентности. У этих же больных отмечался более высокий средний уровень активности АлАТ 138,2 ± 47,7 (р < 0,05). При этом у 4 из 5 обследованных пациентов активность основного фермента цитолиза в 3–4 раза превышала нормальный уровень.

Таким образом, по результатам исследования выявили инсулинорезистентность (по уровню HOMA-индекса ≥ 2,27) у 36% больных ХГС с минимальными клиническими проявлениями заболевания, компенсированными или субкомпенсированными функциями печени.

Также была выявлена тенденция к более активному (по биохимическим показателям) течению ХГС у больных с наличием инсулинорезистентности, что нуждается в дальнейшем изучении.  

Выявленные у пациентов с вирусным гепатитом С признаки инсулинорезистентности оказались связаны с нарушением жирового обмена. У 5 из 36 (14%) пациентов с ХГС без признаков абдоминального ожирения и с нормальной массой тела диагностировалась инсулинорезистентность, которая может иметь в том числе и «вирусную» природу.

Большинство пациентов с инсулинорезистентностью имели избыточную массу тела или признаки абдоминального ожирения. Этот факт позволяет судить о роли сопутствующих хронической вирусной инфекции метаболических нарушений, сопровождающихся снижением чувствительности тканей к инсулину.

Таким образом, изучение влияния инсулинорезистентности на течение ХГС является важным аспектом в понимании процессов развития заболевания, особенно при быстрой манифестации цирроза печени. При этом все имеющиеся способы лечения и формирующиеся новые терапевтические подходы следует оценивать в том числе и по влиянию на инсулинорезистентность, как одному из показателей прогрессирования этого заболевания. [5]

Потенциальными факторами риска прогрессирования в цирроз у больных хроническим вирусным гепатитом В являются возраст, мужской пол, употребление алкоголя, сочетанная инфекция с другими гепатотропными вирусами, ВИЧ, постоянно повышенный уровень печеночных ферментов, позитивный статус по HBeAg и высокий уровень HBV ДНК .

В еще одном исследовании, проводимом в ГБУЗ ККИБ Ставрополя, включили 53 больных ХВГВ (21 мужчина, 32 женщины), состоящих на учете. Группу сравнения составляли 49 медицинских работников. Пациенты обследованы по общепринятым критериям для больных хроническими вирусными гепатитами (Рекомендации EASL2012). Наличие фиброза печени и стеатоза печени оценивали по данным пункционной биопсии. Стадию ФП определяли по шкале METAVIR, СП - при наличии жировой дистрофии в >5% гепатоцитов, отсутствие СП, если жировое перерождение гепатоцитов составляло <5%

Метаболический синдром определяли по критериям Международной федерации диабета (2005), согласно которой для постановки диагноза необходимо наличие абдоминального ожирения и дополнительно 2 критериев: снижение уровня ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин; гипертриглицеридемия больше 1,7 ммоль/л; повышение уровня глюкозы в плазме крови натощак более 5,6 ммоль/л или наличие СД-2; нарушение толерантности к глюкозе; повышение систолического артериального давления (АД) более 130 мм рт.ст. или диастолического АД более 85 мм рт.ст.

Инсулинорезистентность оценивали по критериям Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (EGIR, 2002) с вычислением индекса НОМА -[(глюкоза в крови натощак, ммоль/л · инсулин натощак, мкЕД/мл)/22,5]. Для ИР характерен НОМА-ИР >2,77.

Результатам исследования выявили, что среди больных ХВГВ преобладали пациенты 20-49 лет (88,7%). Медиана возраста составляла 35,4 (27; 45,7) года. У 4 (7,5%) обследованных выявлен ЦП, у 8 (15,5%) - СД-2. МС и ИР (НОМА-ИР >2,77) наблюдались соответственно у 22,6 и 26,4% обследованных. В контрольной группе МС выявляли у 24,5% и ИР у 29% лиц (5=0,519 и р=0,79). Вирусная нагрузка ДНК HВV составляла 4,6 (4,4-5,7) log10 МЕ/мл Избыточная масса тела (ИМТ >25 кг/м²) наблюдалась у 49% пациентов с ХВГВ и 36% человек контрольной группы (р=0,265).

Абдоминальное ожирение выявлено у 50,1% больных. На фоне АО как обязательного компонента МС выявлена тенденция к более высокому показателю НОМА-ИР. Вместе с тем у больных этой группы в 5 раз чаще наблюдались ИР и СП. 

В этой группе НОМА-ИР в 1,8 раза превышал показатели пациентов с нормальным АД; в 6,7 раза чаще встречалась ИР, в 3,8 раза – СП.

По результатам многих исследований метаболический синдром является наиболее частым последствием резистентности к инсулину. В настоящем исследовании наличие МС, ИР и ожирения у больных ХВГВ наблюдалось не чаще, чем в контрольной группе.

При анализе сопряженности признаков выявлена четкая зависимость между высокой вирусной нагрузкой, МС, СД-2 и тяжелым ФП.

Анализ полученных результатов показывает, что распространенность МС и ИР у больных ХВГВ не превышала таковой в контрольной группе. МС выявлен у 22,6% больных ХВГВ, ИР у - 26,4%, АО - у 50,1%. Число больных ХВГВ с МС увеличивалось с возрастом и длительностью заболевания. ИР и СП чаще наблюдались у пациентов с АО. ИР не ассоциировалась с выраженным ФП при ХВГВ. При АО без МС наблюдались более низкая активность печеночных ферментов и ИГА Knodell. С более выраженным ФП (>3 баллов METAVIR) ассоциированы большая продолжительность заболевания, высокая вирусная нагрузка, МС, ожирение и СД-2. Это обусловливает необходимость своевременного начала противовирусной терапии, а также коррекции метаболических нарушений у пациентов данной категории. [3].

Выводы. Метаболический синдром это сложная комбинация наиболее важных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: ожирение, нарушение углеводного обмена, артериальную гипертензию и дислипидемию[6].

На большинство из этих факторов несомненно оказывает прямое или косвенное влияние сопутствующая патология в виде вирусного гепатита В и С.

По данным ВОЗ Вирусный гепатиты В и С продолжают оставаться одной из глобальных проблем современного здравоохранения. Вирусный гепатит С характеризуется высокой частотой хронизации, длительным субклиническим или малосимптомным течением и прогрессированием патоморфологических изменений в печени с исходом в цирроз печени. В связи с этим нередко гепатит С впервые диагностируют на далеко зашедших стадиях, иногда в дебюте декомпенсации на цирротической стадии заболевания.

Эти обстоятельства объясняют пристальное внимание исследователей к механизмам развития инфекционного процесса и инициации и прогрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С, что имеет большое значение для клинической практики.

В этой связи в последнее время широко обсуждается наличие инсулинорезистентности при хронической HCV-инфекции, представляющей собой метаболическое нарушение, характеризующееся снижением реакции на инсулин инсулинчувствительных тканей при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность определяется как состояние, которое характеризуется потребностью в более высокой концентрации инсулина, чем в норме, для реализации своих биологических эффектов, или как состояние, при котором нормальное содержание инсулина не обеспечивает его метаболические функции (при снижении чувствительности тканей к инсулину). Инсулинорезистентность рассматривается как основа такого широко распространенного в популяции патологического состояния, как метаболический синдром, который характеризуется сочетанием ожирения, пограничной гипергликемии натощак, артериальной гипертензии и дислипопротеидемии. Показано, что именно инсулинорезистентность при метаболическом синдроме имеет существенно более тесную связь с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем другие отдельные его компоненты [3].

Многочисленные данные подтверждают сложное взаимоотношение метболического синдрома и хронических гепатитов. Их изучение имеет большое практическое значение, так как вирус гепатита может увеличивать частоту метаболического синдрома и его осложнений. В свою очередь метаболический синдром и инсулинорезистентность будут способствовать ускоренному прогрессированию хронического гепатита.

Список литературы:

1. ВОЗ [Электронный ресурс] Информационные бюллетени. Гепатит B — Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b, свободный  – Загл. с экрана (дата обращения 24.09.19)
2. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс] 28 июля - Всемирный день борьбы с гепатитом. – 2018.  — Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru/about/info/news/news_details.php?ELEMENT_ID=10453&sphrase_id=1631245, свободный — Загл. с экрана (дата обращения 15.10.19)
3. Л.И. Ткаченко. Особенности течения хронического вирусного гепатита В на фоне метаболического синдрома и инсулинорезистентности / Л.И. Ткаченко, В.В. Малеев // Терапевтический архив (архив до 2018 г.). – 2014г. - 86(8). – с.18-22.
4. Ж.Ж. Байжанова. Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С / Ж.Ж. Байжанова, Т.М. Игнатова, Т.П. Некрасова // Клиническая гепатология – 2010г. - 6 (1). – с. 17-21.
5. Т.В. Антонова. Хроническая HCV-инфекция и инсулинорезистентность / Т.В. Антонова, М.А. Романова // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. – 2011г. – 2. – с. 66-70.
6. Распространенность метаболического синдрома в разных городах РФ / Ротарь О.П. [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2012г. - (2). – с. 55 - 61.