ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ СОВМЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ КЛАРИТРОМИЦИНА И ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ H. PYLORI С ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЙ ТОЧКИ ЗРЕНИЯ

Макролиды – класс антибактериальных препаратов, в химической основе которых лежит макроциклическое лактонное кольцо.

На современном этапе существует следующая классификация макролидов, основанная на количестве атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце:

1. 14-членные: эритромицин, рокситромицин, кларитромицин;
2. 15-членные: азитромицин;
3. 16-членные: мидекамицин, спирамицин, джозамицин.

Противомикробное действие макролидов основано на нарушении синтеза белка на рибосомах патогенных микроорганизмов, таким образом обладая преимущественно бактериостатическим эффектом. В высоких концентрациях отмечается бактерицидное действие препаратов на β-гемолитический стрептококк группы A, пневмококки, возбудителей коклюша и дифтерии.

Спектр противомикробной активности макролидов

Макролиды обладают высокой активность по отношению к грамположительным коккам: перечисленным ранее β-гемолитическому стрептококку группы A, пневмококкам, возбудителям коклюша и дифтерии, а также золотистому стафилококку, моракселлам, лигионеллам, кампилобактериям, листериям, зламидиям, микоплазмам и уреаплазмам.

Естественную защиту по отношению к макролидам имеют синегнойная палочка, кишечные палочки, ацинетобактерии.

Касательно индивидуальных противомикробных свойств представителей данного класса антибиотиков, то большей активностью по отношению к синегнойной палочке имеет азитромицин, по отношению к хеликобактеру (H. pylori) и атипичным микобактериям – кларитромицин, по отношению к некоторым простейшим (токсоплазмы, криптоспоридам) – спирамицин.

Формирование резистентности

Приобретенная резистентность к макролидам реализуется за счет структурного изменения мишени на рибосомах, а также путем активного эффлюкса (выталкивания) молекул препаратов из микроорганизма, бактериальной инактивацией.

Наблюдается явление перекрестной резистентности к 14- и 15-членным представителям группы макролидов, но данный эффект не затрагивает 16-членные препараты.

Всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте зависит от представителя, его лекарственной формы и приемом пищи, который существенно влияет на биодоступность пероральной формы эритромицины, в меньшей степени – других представителей группы, практически отсутствует влияние на всасывание кларитро- и смирамицина.

Как было отмечено, наиболее высокой активностью, значительно преобладающей таковую других представителей класса, по отношению к H. pylori обладает кларитромицин, что делает его единственным представителем макролидов, рекомендуемых (и активно применяющимся в клинической практике) для эррадикационной терапии H. pylori.

Кларитромицин, как и других представители макролидов, обладает бактериостатическим эффектом, основанным на связывании с 23S-субъединицей рибосом, в минимально подавляющей концентрации по отношению, в случае с данным препаратом, к H. pylori и бактерицидным в концентрациях, превышающих минимально подавляющую в 2-4 раза.

Метаболизм кларитромицина в организме человека происходит путем микросомального окисления в печени, основной метаболизатор кларитромицина – CYP3A4.

Стоит отметить тот факт, что изоформа цитохрома P450 CYP3A4 является также одним из метаболизаторов (наряду с CYP2C9) ингибиторов протонной помпы, которые вместе с кларитромицином используются в первой линии эрадикационной терапии H. pylori (в случае, если в регионе, где проводится терапия, резистентность H. pylori к кларитромицину не превышает 15%, и пациент до эрадикационной терапии не принимал по какому-либо показания кларитромицин).

Ингибиторы протонной помпы (другие названия: ингибиторы протоновой помпы, ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н⁺/К⁺-АТФазы, блокаторы водородной помпы) являются антисекреторными препаратами, которые назначаются в случае наличия у пациента кислотозависимых заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода.

Механизм действия ингибиторов протонной помпы связан с блокировкой Н⁺/К⁺-АТФаз обкладочных желез желудка, что обеспечивает уменьшенную секрецию ими в просвет желудка протонов водорода, вследствие чего последние не связываются с ионами хлора, т.е. количество соляной кислоты в желудке уменьшается.

Известно, что производные бенимидазола (ингибиторы протонового помпы) метаболизируются изоформами CYP3A4 и CYP2C19 системы цитохрома. Наиболее выраженным ингибирующим действием по отношению к изоформе CYP3A4 обладает пантопразол, вслед за ним – омепразол, эзомепразол, рабепразол и лансопразол (в порядке убывания степени ингибирования). Несмотря на разную степень ингибирования изоформы CYP3A4, все препараты данной группы проявляют к ней определенную активность, которую следует учитывать в клинической практике.

Таким образом, существует некий синергизм между кларитромицином и ингибиторами протонной помпы: последние ингибируют изоформу CYP3A4, в результате чего снижается метаболизм кларитромицина. Более длительная циркуляция кларитромицина, являющегося, как и все макролиды, «тканевым» антибиотиком, обеспечивает большее время для проникновения его в ткани и достижения им более высоких концентраций (вплоть до бактерицидных).

Как следует из степеней ингибирования блокаторами протонной помпы CYP3A4, наиболее выраженным синергизмом по отношению к кларитромицину обладает представитель «новых» блокаторов Н⁺/К⁺-АТФазы пантопразол, как самый сильный ингибитор общего метаболизатора, после которого следуют омепразол, эзомепразол, рабепразол и лансопразол.

Гипотетически, эрадикационная терапия H. pylori может быть наиболее эффективной при совместном применении в ней пантопразола и кларитромицина, т.к. в данном случае пантопразол, ингибирую CYP3A4, обеспечивает более длительное эффективное пребывание в организме кларитромицина и, следовательно, большую его концентрацию. Но также стоит учитывать и другие факторы, которые могут влиять на эффективность эрадикации: более мощный антисекреторный эффект некоторых других ингибиторов протонной помпы, который также является одним из механизмов патогенетического лечения, антибактериальная активность второго антибиотика эрадикационной схемы, резистентность конкретного штамма, тип метаболизма конкретного человека (быстрый/медленный метаболизатор) и т.д. Перечисленные факторы говорят о необходимости проведения тщательной и грамотной проверки гипотезы.

Список литературы:

1. Кукес, В.Г., Сычев, Д.А., Клиническая фармакология / учебник для вузов – 2017.
2. Маев, И.В., Современные схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: стратегия дифференцированного применения, эффективность и безопасность / И.В. Маев, Д.Н. Андреев [и другие] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2017. – № 4. – С. 103-110.
3. Сафина, Д.Д., Эрадикационная терапия Helicobacter pylori: настоящее и будущее / Д.Д. Сафина, С.Р. Абдулхаков, Р.А. Абдулхакова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2016. – № 11. – С. 84-93.