ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА И ИНДУКТОРОВ ИЗОФОРМ CYP1A2 И CYP2E1 В РАЗВИТИИ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ

Парацетамол относится к лекарственным средствам анальгетического и антипиретического действий группы аналидов.

Фармакодинамика

Механизм анальгетического и антипиретического действия парацетамола отличается от такового других нестероидных противовоспалительных средств. Вероятно, механизм действия парацетамола заключается в угнетении синтеза простагландинов посредством избирательной блокады циклооксигеназы-3, являющейся специфической для центральной нервной системы, в том числе для гипоталамических центров регуляции температуры и ощущения боли. Также существуют данные о блокировке парацетамолом болевых импульсах в центральной нервной системе.

Селективность по отношению к циклооксигеназе-3, расположенной только в центральной нервной системе, обуславливает тот факт, что парацетамол практически не приводит к нежелательным лекарственным реакциям, характерным для других нестероидных противовоспалительных веществ, рецептор-мишень которых (циклооксигеназы-1 и -2) располагаются на «периферии»: при приеме парацетамола крайне редки эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие), антиагрегантное, бронхоспазм, токолитическое действия так же редки.

Избирательность по отношению к циклооксигеназе-3 также обуславливает то, что парацетамол практически не имеет противовоспалительного действия.

Фармакокинетика

Парацетамол обладает высокой степенью абсорбции, связывается с белками плазмы примерно на 15%. В неизмененном виде почками выводится малая часть препарата (менее 3%), в то время как основной обмен веществ препарата приходится на печеночный метаболизму. Подавляющая часть препарата (до 90%) подвергается немикросомальному метаболизму: парацетамол подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами, после чего образуются нетоксичные конъюгируемые метаболиты, легко выводящиеся почками. Оставшаяся часть препарата (10-17%) подвергается микросомальному окислению ферментами цитохрома P450, а именно изоформами CYP2E1 и CYP1A2, в результате которого образуется N-ацетилбензохинонимин, связывающегося далее с глутатионом с образованием нетоксичного вещества, легко выводимого почками.

Применение в клинической практике

Парацетамол используется для симптоматического лечения невыраженного болевого синдрома различного происхождения, а также лихорадочного состояния.

Разовая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 500 мг, максимальная разовая – 1000 мг, не более 4 раз в сутки (максимальная суточная доза – 4000 мг).

Гепатотоксичность парацетамола

Гепатотоксичность парацетамола является самой серьезной нежелательной лекарственной реакцией при применении данного препарата, которая возникает при одномоментном приеме более 10000 мг лекарственного средства.

Механизм развития гепатотоксичности парацетамола связан с его метаболизмом: N-ацетилбензохинонимин, который образуется в результате микросомального окисления изоформами CYP1A2 и CYP2E1 и который далее полностью связывается с глутатионом при приеме препарата в терапевтической дозировке, обладает гепатотоксическим действием, которое проявляется при абсолютном дефиците глутатиона вследствие увеличении дозировки парацетамола и, следовательно, концентрации N-ацетилбензохинонимин. N-ацетилбензохинонимин, в условиях дефицита глутатиона, соединяется с нуклеофильными белками гепатоцитов, вследствие чего развивается некроз ткани печени.

Интоксикация парацетамолом происходит в четыре стадии:

1. I стадия, первые сутки, при которой наблюдаются легкая симптоматика раздражения желудочно-кишечного тракта;
2. II стадия, вторые-третьи сутки, при которой происходит усиление симптоматики со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение активности печеночных ферментов сыворотки крови, повышение концентрации билирубина;
3. III стадия, третьи-пятые сутки, при которой наблюдаются неукротимая рвота, дальнейшие усиление активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина, а также признаки печеночной недостаточности;
4. IV стадия, спустя пять суток, при которой наблюдается либо постепенное восстановление функций печени либо смерть от печеночной недостаточности.

Взаимодействие парацетамола с другими лекарственными средствами

Как было отмечено, парацетамол подвергается микросомальному окислению ферментами цитохрома P450 (CYP1A2 и CYP2E1), в результате которого образуется токсичный метаболит N- ацетилбензохинонимин, который и обуславливает гепатотоксическое действие парацетамола в высоких дозировках. Вследствие этого факта следует иметь в виду препараты и вещества, которые не следует употреблять параллельно с парацетамолом, а именно индукторов изоформ CYP1A2 и CYP2E1, способных повысить синтез и, как следствие, активность данных изоформ.

В случае паралелльного применения парацетамола и индукторов изоформ CYP1A2 и CYP2E1 возможно, как было сказано выше, повышение синтеза данных форм и их активности, и в при развитии такой ситуации возможно проявление гепатотоксичности парацетамола при более низких дозировках препарата.

К индукторам изоформ CYP1A2 и CYP2E1 относятся следующие вещества:

Таблица 1.

Индукторы изоформ CYP1A2 и CYP2E1

Острая печеночная недостаточность является самой серьезной нежелательной лекарственной реакцией при использовании парацетамолом. Так, по некоторым данным, в США до 48% случаев острой печеночной недостаточности ассоциировано с приемом парацетамолом.

Парацетамол используется встречается в практике врачей практически всех специальностей, и для максимально эффективной и безопасной терапии данным препаратом необходимо помнить об индукторах изоформ CYP1A2 и CYP2E1, т.к. при параллельном назначении их с парацетамолом значительно увеличивается риск развития гепатотоксических эффектов, вплоть до острой печеночной недостаточности.

Список литературы:

1. Волошина, Н.Б., Фульминантный парацетамоловый гепатит / Н.Б. Волошина, М.Ф. Осипенко, Н.В. Литвинова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2016. – № 9. – С. 103-106.
2. Кукес, В.Г., Сычев, Д.А., Клиническая фармакология / учебник для вузов – 2017.